Tozorakimab

TSLP管线从年初火到了年末，千亿呼吸免疫市场变动在即。 11月底，Aclaris依靠从博奥信拿到的TSLP管线，股价两天翻倍。9月，Upstream凭借“回收”的TSLP管线，成功上市融资2.55亿美元。更别提1月份，Aiolos Bio以14亿美元的价格将从恒瑞花2500万美元买来不到半年的TSLP管线转手卖出。 交易的背后隐藏着巨大未被满足的临床需求。 以哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）为主要发病类型呼吸系统疾病领域，在过去几年里，包括诺华的lgE单抗、GSK的lL-5单抗、赛诺菲的IL-4R单抗再到阿斯利康的TSLP单抗为代表的生物靶向药在哮喘领域大展拳脚，却在COPD领域接连吃瘪。 在这样的情况下，COPD生物药研究开始转向2型炎症（约占COPD患者20%~40%）和非2型炎症。研发思路也经历了对症到对因，从下游靶点到上游靶点的转变。以TSLP和IL-33为代表的上游靶点在这过程中愈发被药企重视，这才有了TSLP交易的火热。 据Precedence research报告显示，2021年全球哮喘和COPD市场规模就达到353亿美元，并且预测从2022年~2030年的复合年增长率为5.4%。随着呼吸免疫市场迈入生物靶向时代，市场还将进一步扩容。 千亿呼吸市场，变革一触即发。 01 “跛脚”的生物靶向药时代 呼吸免疫领域正处于一个重要的发展转折点。 生物靶向药的出现，让呼吸系统疾病的治疗模式开始逐渐改变。 过去，哮喘和COPD的治疗方案是基于扩张过度收缩的支气管，如长、短效β2受体激动剂、抗胆碱能药等。之后，临床上开始尝试长、短效β2受体激动剂联合糖皮质激素用药。包括阿斯利康的布地奈德、GSK的沙美特罗替卡松等都是这一阶段的代表药物。只是激素在控制病症的同时也容易引发不良反应，因此呼吸药物的迭代并未停止。 随着研究的深入，人们发现呼吸系统炎症是由Th2细胞主导，而Th2细胞生成包括IL-4、IL-5以及IL-13在内的多种细胞因子参与炎症发病过程，因此靶向药开始陆续出现。如GSK的美泊利珠单抗（IL-5）、阿斯利康的贝那利珠单抗（IL-5Rα单抗）和赛诺菲的度普利尤单抗（IL-4Rα单抗）。 其中，诺华的奥马珠单抗是在全球范围内首个获批的治疗中至重度哮喘的生物靶向药，而美泊利珠单抗作为全球获批的首个靶向IL-5的生物疗法，用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘，于2015年和2021年分别在美国和中国获批上市，也是国内首个获批上市的IL-5单抗，其2023年销售超20亿美元。 经过数年发展，哮喘领域生物靶向治疗的格局已经初步形式，而在COPD领域，10多年来一直未有新的生物靶向疗法面世，直到2024年，赛诺菲的度普利尤单抗才相继在欧洲美国和中国获批用于COPD。与此同时，GSK的美泊利珠单抗三期获得成功并NDA，阿斯利康和安进的anti-TSLP特泽利尤单抗也在临床2期中明显获益，生物靶向药大闹哮喘治疗的场景似乎要在COPD领域重现。 据《中国成人肺部健康研究》的调查数据推算，我国COPD患者人数约有1亿人，已成为与高血压、糖尿病相提并论的慢性疾病。随着生物靶向疗法的获批，COPD市场洗牌在即。 02 徘徊10年，终于找对方向 COPD生物靶向疗法的研发过程可谓是一波三折。 之前，COPD生物药的开发主要集中于已上市或是处于临床晚期的产品，如哮喘生物药的COPD适应症拓展研究。典型案例就是靶向IL-5的阿斯利康本瑞利珠单抗和GSK的美泊利珠单抗，虽然它们在拓展COPD适应症的临床研究中未达主要终点，但在对试验数据分析后发现可以从不同组群中筛选出显著获益群体。 之后GSK重新设计了临床方案并在2024年下半年宣布美泊利珠单抗治疗COPD的临床3期MATINEE研究取得积极结果。 其他几家MNC从中得到启发，在COPD临床研究设计中开始重视关键群体的选择。于是我们看到赛诺菲的itepekimab选中了吸烟者亚组、阿斯利康的Tozorakimab针对有中/重度COPD急性加重史亚组，而罗氏Astegolimab的获益人群也集中在嗜酸性粒细胞低（<300个细胞/μL）的患者亚组中。 虽然IL-5（R）起了个大早，但率先跑出来的却是IL-4Ra。 赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗（度普利尤单抗），自2023年11月获批用于12岁及以上青少年和成人哮喘后，又于2024年7月在欧洲获批用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的成人COPD，之后又在9月同时在美国和中国获批。 部分进度靠前的呼吸免疫生物靶向药，据公开信息收集整理 作为目前仅有的同时斩获哮喘和COPD的生物制剂，度普利尤单抗占据着先发优势，并且在2型炎症驱动的免疫介导炎症疾病领域处于龙头位置。同时，赛诺菲后续潜在重磅anti-IL33管线itepekimab在COPD的临床2期中也展现出优异的数据，如能再接再厉在明年读出的临床3期中继续保持，那么呼吸免疫领域有望成为赛诺菲未来新的业绩增长点。 当然，对手们并没落后太远。GSK的美泊利珠单抗在2024年1月获批用于12岁及以上青少年及成人重度嗜酸粒细胞性哮喘后，在12月9日向FDA提交了用于嗜酸性粒细胞型COPD患者的辅助维持治疗，有望成为首个获批用于COPD患者每月给药的生物制剂。 此外，从表格中可以看到，当前处于临床后期的管线非常多，在未来几年，呼吸领域可能会迎来新药“下饺子”的盛况。只是从管线靶点的布局来看，赛诺菲相对全面。 COPD生物药早期研究靶点主要是在细胞信号通路下游，如今正向上游延伸。 根据近些年COPD临床研究的数据可以看到，与其阻断单个细胞因子（例如IL-5）或其主要靶点（即IL-5Rα）不如阻断COPD中更广泛的细胞因子（即IL-4和IL-13）。同时，IL-33和TSLP作为气道炎症中2型炎症高表达型和2型炎症低免疫反应的上游调节剂，有望成为精准治疗COPD的发展方向。 赛诺菲的IL-33单抗itepekimab设计思路便是如此，通过和度普利尤单抗的组合，可以分别覆盖2型炎症及非2型炎症市场，形成互补优势。为此，赛诺菲乐观的表示，未来该组合仅在COPD领域就能带来超55亿美元的收入。 随着以TSLP、IL-33为代表的上游靶点的开发，呼吸免疫市场将在未来几年迎来新药上市热潮。 03 TSLP，中国药企大乱斗 从对症到对因，从下游到上游，是呼吸领域生物药未来的发展趋势。 因博奥信的BD交易和年初恒瑞被Aiolos Bio赚差价而站上风口的TSLP靶点，正顺应了这个发展趋势。 TSLP是一种气道上皮衍生的细胞因子，在过敏原、病毒、细菌、污染物等环境刺激因子的作用下释放，与其他上皮来源的警报素细胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，促进下游的炎症反应，包括2型和非2型炎症反应。 以哮喘为例，TSLP作用于炎症级联反应的早期上游，且无需生物标志物筛选，对约30%~40%的非嗜酸性表型重度哮喘患者均有较好疗效。同时，靶向TSLP还能对自身免疫产生广泛影响，并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及COPD在内的多种免疫疾病。 阿斯利康和安进联合开发的Tezepelumab是目前全球仅有获批的TSLP单抗，因其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限，是没有表型或生物标志物限制的生物制剂。此外，Tezepelumab还开展了哮喘，慢性鼻窦炎伴鼻息肉，嗜酸性粒细胞性食管炎，慢性自发性荨麻疹，COPD、特应性皮炎和过敏等多个适应症的临床试验。 目前，全球活跃的TSLP管线有20多条，其中国产管线超过半数，未来的发展值得关注。 部分TSLP产品管线，据公开信息收集整理 从竞争格局来说，包括赛诺菲、阿斯利康、GSK、辉瑞以及强生等MNC皆有参与。从管线来看，他们的布局重点在于TSLP+双抗甚至三抗，如TSLP+IL-13、TSLP+IL-13+IL-14。而国内药企除了信达生物的TSLP+IL-14R和智翔金泰的TSLP双表位抗体外，主要还是集中在TSLP单抗中。在未来的竞争或是BD交易中，国产TSLP管线依然有其独特性。 从研发进度来看，赛诺菲和博奥信已经进入临床3期，进度领先。这些年赛诺菲通过自身努力在呼吸赛道上逐渐领先，尽管布局较为完善，但从管线布局来看，似乎还缺一款用于COPD的TSLP管线，不知赛诺菲是否会出手某条国产TSLP管线。除了赛诺菲，阿斯利康着重布局了上游靶点TSLP和IL-33，未来潜力也值得期待。 尽管恒瑞将SHR1905的全球权益“错卖”给了Aiolos Bio，但在国内市场，凭借SHR1905半年一次注射的患者依从性优势，依然有望跑出。洛启生物的LQ043同样做出了差异化用药模式，相比常规注射式抗体药物，LQ043采用的吸入式无疑更加友好。目前全球在研管线中也仅有LQ043和阿斯利康的AZD8630采用了吸入制剂的方式。 随着TSLP靶点的爆发，在该领域进行了差异化创新布局的药企，有望在未来成为市场的焦点。而GSK甘于被Aiolos Bio赚取高昂的差价，除了TSLP本身的潜力，SHR1905半年一次的给药频率也是吸引GSK出手的重要因素。 以TSLP和IL-33为代表的新一代靶点，将把呼吸免疫领域的治疗模式带向一个新的阶段。这个过程，同样也是国内药企逆袭的机会。 04 谁是黑马？ 摸着MNC过河，才能吃到肉。 不管是赛诺菲的度普利尤单抗+itepekimab组合，抑或是2024年中辉瑞在国内获批临床的两款三抗，他们布局的核心思想在于覆盖2型炎症和非2型炎症问题。以辉瑞的IL-4+IL-13+IL-33三抗PF-07264660和IL-4+IL-13+TSLP三抗为例，IL-4和IL-13靶点用于解决2型炎症问题，而IL-33和TSLP则用于覆盖非2型炎症问题。 那么国内药企中谁在跟进呢？ 据CDE官网显示，12月7日，信达生物1类新药IBI-3002的临床试验申请获得受理。IBI-3002是一种靶向IL-4Rα和TSLP的双特异性抗体，具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻断功能，体外功能学实验显示其比同靶点的已上市单克隆抗体更优。通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有抑制2型和非2型炎症的潜力，在抑制2型炎症方面具有潜在的协同作用，有望在治疗2型炎症性疾病中展现优效性。 之前，在Clinicaltrials网站可查询到信达生物登记IBI-3002一项关于哮喘的临床研究，2024年初，IBI-3002的首次人体临床1期研究也已在澳大利亚完成首例给药。此次国内临床的申请，显示信达将加速IBI-3002在国内的研发进度。 现在回过头看博奥信与Aclaris之间BD交易所涉及的BSI-045B和BSI-502。其中BSI-045B是TSLP单抗，而BSI-502虽然只处于临床前阶段，但却是新型TSLP+IL-4R双抗。有了这样的潜力品种，Aclaris价值获得市场认可，股价在两天内翻倍的情况也就说得通了。 此外，2024年7月，康诺亚已NewCo形式License-out给Belenos的两条管线中，CM512也是靶向TSLP和IL-13的双抗。此后Belenos将如何包装这条管线也值得观察。华奥泰自主研发的全球首个靶向TSLP/IL-11双抗HB0056，也于12月初在新西兰完成首例受试者给药。 总的来说，随着新疗法的陆续上市，呼吸免疫领域有望迎来新的增长周期，而国内药企的前瞻布局，再加上患者群体基数极大，使得这个市场有足够空间容得下多款重磅药物，谁能在在这场变革中占据利位置，我们拭目以待。 * 参考资料： 《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》 《生物治疗在重症哮喘中的应用现状和前景》 《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》 《慢阻肺生物药四强争霸》 《Towards precision medicine in COPD: Targeting type 2 cytokines and alarmins》 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

关注并星标CPHI制药在线 近日，赛诺菲公布了本年度Q3的全球营收业绩，总营收已经达到了134.38亿欧元，同比增长15.7%，而作为赛诺菲旗下毋庸置疑的当家产品，Dupixent（度普利尤单抗）Q3的销售额增长了23.8%，达到34.76亿欧元，加上前两个季度，其2024目前的总销售额已经达到96.14亿欧元，几乎突破了百亿欧元大关。其适应症已经涵盖了特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎和结节性痒疹等，而在今年九月底，Dupixent正式被FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），成为首个获批治疗该适应症的生物制剂，这一革命性适应症也必将继续助推Dupixent的”重磅炸弹”之路。 赛诺菲2024Q3营收（赛诺菲官网） 众所周知，COPD是一种常见的、可以预防和治疗的异质性疾病，一般是由长期接触有毒颗粒或气体引起的气道和肺泡异常所致，并受到宿主因素影响，以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。根据世界卫生组织统计，COPD已经成为人类的第三大死因，约有11%的人死于COPD。预计未来40年COPD的患病率将不断增加，到2060年每年可能会有超过540万人死于COPD及其相关疾病。 在今年之前，COPD领域已经有数十年未有新疗法获批，虽然最高标准的三联疗法（LABA/LAMA/ICS，长效β2受体激动剂/长效抗胆碱药/糖皮质激素）能够显著改善肺功能并减少急性加重的频率，但仍有大约一半患者在接受三联治疗后出现COPD急性加重。换句话说，COPD治疗药物目前仍然存在巨大未被满足的临床需求，这也就代表着，COPD药物背后的市场，仍是一座尚待发掘的巨大金矿。随着今年6月小分子药物Ensifentrine以及大分子生物制剂Dupixent的相继获批，沉寂数十年的COPD领域也终于迎来了两款重磅药物，为全球患者带来了全新希望。 01 Dupixent领衔生物制剂 COPD发病机制探索复杂且至今仍未阐明，慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，目前研究较多的是由Th1通路介导的中性粒细胞增多和Th2通路介导的啫酸性粒细胞增多。中性粒细胞炎症是COPD的主要特征，早期针对COPD的生物制剂探索集中在这一方向，但均以失败告终。故同为呼吸系统疾病，当单抗在哮喘领域屡屡取得成功之时，却在COPD领域迟迟难以打开僵局。 有20%至40%的COPD患者表现出嗜酸性粒细胞表型，且嗜酸性粒细胞与其COPD急性加重密切相关。目前已有研究结果显示，靶向Th2通路相关细胞因子的生物制剂在COPD领域逐步展现出积极疗效。 以靶向于白细胞介素-4受体a亚基(IL-4Ra)、IL-5、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)为代表的单抗生物制剂渐成四强争霸之势。但在2018年，同为两款生物制剂的葛兰素史克的Nucala和阿斯利康的Fasenra双双失利，更是给COPD生物药蒙上了巨大阴影。终于，作为一款IL-4Ra药物的Dupixent迈过了终点线，IL-4也成为了第一款成药的COPD生物制剂靶点。 一项评估度Dupixent在伴发气道疾病 2 型炎症的中重度 COPD 患者中的疗效和安全性的 3 期临床试验 BOREAS 的结果显示：52 周内中重度 COPD 的急性发作减少了 30% (p=0.0005)。此外，BOREAS 研究治疗达到了所有次要终点。此外，评估Dupixent辅助治疗症状无法控制的 COPD 成人患者的疗效的 3 期临床试验 NOTUS 也取得积极结果：普利尤单抗在 52 周内将疾病恶化降低 34%。第 12 周时，度普利尤单抗治疗组患者肺功能较基线提高 139 mL，安慰剂组为 57 mL（p=0.0001），益处持续到第 52 周，度普利尤单抗组为 115 mL，安慰剂组为 54 mL（p=0.0182）。 长久以来，由于COPD的异质性，针对COPD的多数生物制剂都已沉戟，Dupixent的获批极大的提振了领域内的研发信心。?基于此，GlobalData预测药物将主导 COPD 生物制剂市场，即到 2033 年 Dupixent COPD的适应症将为其带来 65.7 亿美元的收入，与此同时， Dupixent 在全球范围内的获批以及商业化也将直接助推COPD药物治疗市场的快速扩张，GlobalData也预测在全球主要COPD市场的七个国家中（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本），COPD市场销售额将从 2023 年的 115 亿美元增长到 2033 年的 308 亿美元。 IL-4 靶点COPD适应症研发概况（参考自西南证券） 快速增长的市场份额自然也给了其他生物制剂进场的机会，除了IL-4之外，IL-5、IL-33等介导2型炎症的单抗是COPD治疗的热门机制，约占全球临床后期在研项目的一半以上，mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5款新药也均处于Ⅲ期临床阶段。 和IL-4一样的是，IL-33也被广泛认为是一种重要的免疫调节因子，主要通过促进 Th2 型免疫反应来发挥其生物学功能且与嗜酸粒细胞计数密切相关IL-33 通过与 ST2 受体结合，激活 Th2 细胞并诱导 IL-4、IL-5 和 IL-13 等Th2 型细胞因子的产生，从而促进Th2免疫和系统性炎症。IL-33与与多种炎症性疾病相关，如类风湿关节炎、特应性过敏、哮喘、心血管疾病等。但也有研究指出，IL-33 通过 ST2 受体与某些免疫细胞相互作用可以增强 IFN-y的产生，从而增强Th1型免疫反应。目前 赛诺菲/再生元开发的的 itepekimab、罗氏开发的astegolimab以及阿斯利康开发的tozorakimab也都进入了Ⅲ期临床，并有望成为继IL-4之后第二个成药的COPD治疗靶点。 TSLP靶点目前也有重大突破，安进/阿斯利康合作开发的靶向于TSLP单抗Tezspire（tezepelumab）最早于2021年获得FDA批准用于严重哮喘治疗。Tezspire也是唯一一个没有表型或生物标志物限制的哮喘生物药。今年4月，Tezspire治疗COPD的IIa期COURSE概念验证试验结果公布。与安慰剂相比，Tezspire可将中度至重度AECOPD平均年恶化率降低17%。 02 小分子治疗迎来巨大突破 在生物制剂迎来重大突破之时，小分子药物也在今年6月份迎来了柳暗花明，作为今年初曾被行业媒体Evaluate列为2024有望获批的10款重磅疗法之一，20多年来具有新作用机制、用于COPD维持治疗的首 个吸入式疗法的Ensifentrine获得了FDA的正式批准用于治疗COPD。 Ensifentrine是Verona公司开发的一种小分子选择性磷酸二酯酶（PDE3/4）双抑制剂。PDE3/4在支气管平滑肌上广泛表达，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支气管内cAMP，进而发挥支气管舒张和抗炎的双重作用。在Ensifentrine获批之前，COPD领域尚无PDE3抑制剂获批，而PDE4抑制剂也仅罗氟司特一款。临床数据显示，罗氟司特+噻托溴铵/沙美特罗对COPD患者肺功能的改善效果优于单药噻托溴铵/沙美特罗。尽管罗氟司特可以作为ICS+LAMA/LABA之外的补充，但其易导致恶心、呕吐等胃肠道不良反应，严重程度足以降低患者的依从性。多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强。 FDA此次批准基于ENHANCE-1和ENHANCE-2两项Ⅲ期临床研究数据。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，分别入组760和790名COPD成年患者。相较于安慰剂，Ensifentrine可以显著改善0-12小时内1秒钟平均用力呼吸曲线下面积。 由于目前Ensifentrine的临床试验以及上市申请品种均采用雾化给药方式，需搭配雾化装置，便捷性受限，因此公司正在开发便携型DPI/MDI。且可通过该类制剂延长专利保护期由于Ensifentrine属于COPD领域全新机制，且是小分子，因此理论上可以与其他小分子吸入制剂联用，可产生协同效应，此前Ensifentrine +Tiotro pium 4W临床2期成功。目前公司正在尝试Ensifentrine+ glycopyrrolate 的组合疗法，该研究有望于2024H2启动2期。 凭借着优异的临床数据以及相较于大分子药物的更佳的依从性，对于Ensifentrine SeekingAlpha给出了年销售额21-36亿美元的销售峰值。值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予优锐医药在大中华区临床开发和商业化ensifentrine的独家权利。2023年2月，优锐医药启动了Ensifentrine治疗COPD的中国Ⅲ期临床试验，该药或将很快惠及国内COPD患者。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~