A Phase I Dose Escalation of MK0457 in Combination With Dasatinib in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia

This study will evaluate MK0457 in combination with Dasatinib in patients with Chronic Myelogenous Leukemia and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Efficacy and Safety will be evaluated.

开始日期2007-10-01

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

EUCTR2007-003674-26-IT / Not yet recruitingN/A

A Phase I Dose Escalation of MK-0457 in Combination With Dasatinib in Patients With Refractory Chronic Myelogenous Leukemia and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. - ND

开始日期2007-09-03

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme SA

EUCTR2006-004535-30-GB / Not yet recruiting临床2期

A Phase II Study of MK-0457 in Patients With BCR-ABL T315I Mutant Chronic Myelogenous Leukemia and Philadelphia Chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukemia

开始日期2007-04-16

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Research Ltd.

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2024-02-01·Neoplasia (New York, N.Y.)

Tozasertib activates anti-tumor immunity through decreasing regulatory T cells in melanoma

Article

作者: Hu, Changpeng ; Zhou, Huyue ; Li, Guobing ; Zhang, Rong ; Zhao, Yu ; Wang, Qiaoling ; Lai, Wenjing ; Dai, Yue ; Liu, Wuyi

Although immune checkpoint therapy has significantly improved the prognosis of patients with melanoma, urgent attention still needs to be paid to the low patient response rates and the challenges of precisely identifying patients before treatment. Therefore, it is crucial to investigate novel immunosuppressive mechanisms and targets in the tumor microenvironment in order to reverse tumor immune escape. In this study, we found that the cell cycle checkpoint Aurora kinase B (AURKB) suppressed the anti-tumor immune response, and its inhibitor, Tozasertib, effectively activated T lymphocyte cytokine release in vitro and anti-tumor immunity in vivo. Tozasertib significantly inhibited melanoma xenograft tumor growth by decreasing the number of inhibitory CD4⁺ T_reg cells in the tumors, which, in turn, activated CD8⁺ T cells. Single-cell analysis revealed that AURKB suppressed anti-tumor immunity by increasing MIF-CD74/CXCR4 signaling between tumor cells and lymphocytes. Our study suggests that AURKB is a newly identified anti-tumor immunity suppressor, whose inhibitors may be developed as novel anti-tumor immunity drugs and may have synergistic anti-melanoma effects with immune checkpoint therapies.

2023-08-27·World journal of gastrointestinal surgery

High spindle and kinetochore-associated complex subunit-3 expression predicts poor prognosis and correlates with adverse immune infiltration in hepatocellular carcinoma.

Article

作者: Zheng, Lin-Lin ; Wang, Zhi-Hao ; Liu, Zhen-Rong ; Wang, Ya-Ru ; Wu, An-Ke ; Wu, Jian-Xiong ; Li, Hai-Yang ; Xiao, Yong-Gang ; Xiao, Ting ; Rong, Wei-Qi ; Tao, Chang-Cheng ; Zhang, Kai

BACKGROUND:

Spindle and kinetochore-associated complex subunit 3 (SKA3) is a malignancy-associated gene that plays a critical role in the regulation of chromosome separation and cell division. However, the molecular mechanism through which SKA3 regulates tumor cell proliferation in hepatocellular carcinoma (HCC) has not been fully elucidated.

AIM:

To investigate the molecular mechanisms underlying the role of SKA3 in HCC.

METHODS:

SKA3 expression, clinicopathological, and survival analyses were performed using multiple public database platforms, and the results were verified by Western blot and immunohistochemistry staining using collected clinical samples. Functional enrichment analyses were performed to evaluate the biological functions and molecular mechanisms of SKA3 in HCC. Furthermore, the Tumor Immune Estimation Resource and single-sample Gene Set Enrichment Analysis (ssGSEA) algorithms were utilized to investigate the abundance of tumor-infiltrating immune cells in HCC. The response to chemotherapeutic drugs was evaluated by the R package "pRRophetic".

RESULTS:

We found that upregulated SKA3 expression was significantly correlated with poor prognosis in patients with HCC. Multivariable Cox regression analysis indicated that SKA3 was an independent risk factor for survival. GSEA revealed that SKA3 expression may facilitate proliferation and migratory processes by regulating the cell cycle and DNA repair. Moreover, patients with high SKA3 expression had significantly decreased ratios of CD8+ T cells, natural killer cells, and dendritic cells. Drug sensitivity analysis showed that the high SKA3 group was more sensitive to sorafenib, sunitinib, paclitaxel, doxorubicin, gemcitabine, and vx-680.

CONCLUSION:

High SKA3 expression led to poor prognosis in patients with HCC by enhancing HCC proliferation and repressing immune cell infiltration surrounding HCC. SKA3 may be used as a biomarker for poor prognosis and as a therapeutic target in HCC.

2023-07-01·Cancer letters

The feedback loop of AURKA/DDX5/TMEM147-AS1/let-7 drives lipophagy to induce cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer

Article

作者: Wu, Yong ; Wang, XianYi ; Li, YanLi ; Li, Hui ; Xia, LingFang ; Tian, WenJuan ; Yang, Gong ; Feng, Xu ; Zhang, XiaoFan ; Shao, Yang ; Meng, Jiao ; Cao, SiYu ; Hu, ZhiXiang ; Zhang, YunKui

Platinum-taxane chemotherapy is the first-line standard-of-care treatment administered to patients with epithelial ovarian cancer (EOC), and faces the major challenge of cisplatin resistance. Aurora Kinase A (AURKA) is a serine/threonine kinase, acting as an oncogene by participating in microtubule formation and stabilization. In this study, we demonstrate that AURKA binds with DDX5 directly to form a transcriptional coactivator complex to induce the transcription and upregulation of an oncogenic long non-coding RNA, TMEM147-AS1, which sponges hsa-let-7b/7c-5p leading to the increasing expression of AURKA as a feedback loop. The feedback loop maintains EOC cisplatin resistance via activation of lipophagy. These findings underscore the feedback loop of AURKA/DDX5/TMEM147-AS1/let-7 provides mechanistic insights into the combined use of TMEM147-AS1 siRNA and VX-680, which can help improve EOC cisplatin treatment. Our mathematical model shows that the feedback loop has the potential to act as a biological switch to maintain on- (activated) or off- (deactivated) status, implying the possible resistance of single use of VX-680 or TMEM147-AS1 siRNA. The combined use reduces both the protein level of AURKA using TMEM147-AS1 siRNA and its kinase activity using VX-680, showing more significant effect than the use of TMEM147-AS1 siRNA or VX-680 alone, which provides a potential strategy for EOC treatment.

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2024-01-31

·精准药物

【Angew. Chem. Int. Ed.】姚少钦/张志民等解析人类激酶组中催化赖氨酸用于共价抑制剂开发

大家好，今天分享一篇发表在Angew上的文章Global Reactivity Profiling of the Catalytic Lysine in Human Kinome for Covalent Inhibitor Development。文章的通讯作者是来自新加坡国立大学的姚少钦教授、Guanghui Tang博士和暨南大学的张志民教授。激酶是重要的治疗靶标，目前已经发展出了很多针对非保守、非催化性半胱氨酸的共价激酶抑制剂。但是这些半胱氨酸在人激酶组上面的可及性较差，且一些目标位点存在耐药性突变，所以还需要新的共价激酶抑制剂设计策略。目前也有一些针对保守催化赖氨酸的抑制剂开发策略，但是由于目前针对赖氨酸的配体较少，且大多不具有细胞活性，所以还需要开发更多新的针对赖氨酸的工具。此前虽然有一些利用硫-氟交换(SuFEx)反应的芳基磺酰氟(ArSO2F)探针开发的抑制剂，但是它们在细胞上的表现较差；而近期使用弱氨基探针如芳基氟磺酸盐ArOSO2F在水相中有很好的稳定性，利用它发现的EGFR共价抑制剂有很好的细胞活性。因此，本文中作者利用芳基氟磺盐ArOSO2F开发了更多赖氨酸探针，并实现了对激酶组催化赖氨酸的全局性分析，并利用这一结构设计了相关共价抑制剂。首先，作者从已知的非共价激酶结合支架出发，解析其ArSO2F衍生探针与激酶复合物的结构，发现在芳基上进行亲氨试剂的衍生可能使其与催化赖氨酸更加靠近，并合成了带有ArOSO2F以及不同吸电子基团的2-14号探针，以及带有可逆共价反应基团水杨醛SA的15/16号探针。他们先在纯的SRC激酶上证明了这些探针能够产生标记信号；之后在Jurkat细胞上用5uM探针处理2h，发现其中一部分探针也有比较好的标记内源SRC蛋白的效果。使用质谱和X射线衍射来解释其中标记较好的9和SRC的相互作用，发现两者之间的结合模式和ArSO2F衍生探针的类似，产生了稳定的亚胺连接；但是从KinomescanTM评价两种探针发现ArOSO2F能够比ArSO2F能够覆盖更广的激酶，说明它能够用于更高选择性的共价激酶抑制剂开发中。所以，作者使用了在上述实验中表现最好的9/10/15号探针，对人Jurkat细胞中激酶赖氨酸进行整体分析，之后按照报道过的支架设计方法进行赖氨酸共价抑制剂的开发。ArOSO2F衍生的9/10号探针比SA衍生的15号探针多鉴定到了一些激酶种类，而三种探针总体上鉴定到的激酶涵盖了激酶组中的所有类别。针对被显著靶向的位点之一AURKA，作者进行了后续抑制剂的开发。AURKA是治疗晚期癌症的靶标之一，其中抑制剂VX-680的非共价支架能够用于和ArOSO2F结合进行改造。几种设计的ArOSO2F或SA衍生结构都在体外具有良好的IC50值，质谱验证表明18及22能够修饰且只修饰在催化位点K162上，衍生的基团也没有影响抑制剂支架原有的激酶选择性。在抗肿瘤增殖方面，ArOSO2F衍生抑制剂的细胞毒性有所减弱，而SA衍生抑制剂的细胞毒性与ArOSO2F相似；在活细胞上，18/20/21/22都成功表现出对AURKA活性的抑制。作者还对抑制剂18的体内代谢情况进行了评价，认为它有较好的成药前景。最后，作者利用带有ArOSO2F衍生基团抑制剂的和AURKA蛋白的共晶结构进行了分析，证明抑制剂和催化赖氨酸之间形成了预期的共价键。总之，本文开发了一系列针对激酶赖氨酸的探针，可以以此设计新的共价激酶抑制剂。本文作者：MYZ责任编辑：LYC文章链接：https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/anie.202316394原文引用：10.1002/anie.202316394声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2022-11-28

·生物谷

《细胞发现》：北大汤富酬/付卫团队发现小肠癌的四种恶性亚型！

小肠癌是一种源于十二指肠、空肠和回肠的罕见恶性肿瘤，占所有胃肠道肿瘤发病率的2%[1]。小肠癌是一种源于十二指肠、空肠和回肠的罕见恶性肿瘤，占所有胃肠道肿瘤发病率的2%[1]。相比于胃癌、结直肠癌等常见的胃肠道恶性肿瘤，小肠癌发生率较低，但恶性程度极高，且由于针对小肠癌的研究较少，目前尚无针对小肠癌的特异性治疗药物，其治疗策略仍参考于结直肠癌的化疗方案[2]。有研究表明，与胃癌或结直肠癌相比，小肠癌基因组特征相差较大[3]。然而，目前针对小肠癌的转录组相关的研究较少，导致其缺乏特异性的诊断及预后标志物。而已有的基因组研究也大都基于传统的测序技术，仅揭示了肿瘤细胞和微环境中其他细胞的普遍特征，对于小肠肿瘤及肿瘤微环境的异质性研究较少[4]。近日，由北京大学汤富酬及北京大学第三医院付卫领衔的研究团队，在Cell Discovery发表了一项重要研究成果。他们通过对12位小肠癌患者样本进行单细胞测序，系统地揭示了4种小肠癌的恶性亚型（细胞周期、线粒体、代谢和上皮间质转化），明确了不同来源小肠癌肿瘤微环境的分子特征，并通过转录组特征预测出了治疗小肠癌的候选药物[5]。总之，这项研究阐明了小肠癌的转录组特征，并为小肠癌的治疗提供了新的策略。图1. 文章封面截图为系统揭示小肠癌的特征，研究人员通过两种不同的单细胞测序方法，分析了来源于12名患者的34个样本（21个原发肿瘤样本、10个正常及3个淋巴结转移样本），并鉴定出了肿瘤组织和正常组织中不同细胞的比例，发现肿瘤组织中成纤维细胞的比例远高于正常组织（图2），证明成纤维细胞在小肠肿瘤的进展中起到重要作用。图2. 成纤维细胞（紫色）在肿瘤组织中显著富集肿瘤细胞与微环境中基质成分和免疫成分的相互串扰（以成纤维细胞和免疫细胞为主）决定了肿瘤的恶性行为，为明确这些不同成分在小肠癌恶性进展中的作用，研究人员通过单细胞测序分析了不同细胞的分子特征。肿瘤细胞研究人员发现，小肠肿瘤异质性较高，但是一些常见的恶性肿瘤标志物（MUC1、CEACAM5、S100A11、CD24和TM4SF1）在小肠肿瘤中还是显著增高的。此外，相比于原发肿瘤，淋巴结转移的肿瘤组织具有更明显的间充质特征，揭示了转移过程中上皮-间质转化（EMT）途径的重要性。此外，基于对淋巴结转移性小肠癌患者样本的深度分析，研究人员发现了小肠癌的四种基因表达所驱动的恶性亚型：细胞周期型、线粒体型、代谢型及EMT型（图3）。图3. 小肠癌中肿瘤细胞的恶性基因亚型对这四种亚型的相关性进行进一步分析后发现：细胞周期型与肿瘤发生的恶性表型相关，线粒体型与肿瘤发生的中间阶段相关，代谢型和EMT型与肿瘤发生的最终阶段有关，而EMT亚型又与小肠癌的淋巴结转移现象密切相关。成纤维细胞成纤维细胞在肿瘤组织中比例显著上调，但成纤维细胞也具有很高的异质性，那成纤维细胞在肿瘤组织中分布的具体情况和分子特征如何呢？研究人员发现，在所有成纤维细胞亚群中，只有增殖成纤维细胞和肌成纤维细胞在肿瘤组织中显著增加（图4），并发现在肿瘤进展和转移的组织中，成纤维细胞相关的基因显著上调。图4. 小肠癌中成纤维细胞的特征此外，肌成纤维细胞与EMT亚型的恶性细胞具有很强的胶原蛋白-整合素相互作用，而这种细胞间通讯很有可能会促进肿瘤的转移。免疫细胞肿瘤微环境中免疫细胞占比很大，那小肠癌微环境中免疫细胞的特征如何呢？研究人员在微环境中鉴定出1个NK细胞群、4个CD4+T细胞群及4个CD8+T细胞群，并发现肿瘤组织中T细胞出现功能衰竭特征，同时免疫检查点（如CTLA4和TIGIT）上调，而且来自肿瘤组织的T细胞比来自正常组织的T细胞具有更强的细胞毒性和更高的功能耗竭相关基因表达。此外，研究人员还发现肿瘤细胞与CD8+T细胞存在细胞间通讯现象，EMT特征较高的肿瘤细胞会通过细胞间通讯的方式促进CD8+T细胞的衰竭。那么作为胃肠道肿瘤之一，小肠肿瘤与其他肿瘤在转录组特征上有什么区别和联系呢？研究人员发现，来源于十二指肠的小肠肿瘤在转录组特征上更接近于胃癌，对应的分泌相关通路显著富集；而来源于空肠的小肠肿瘤的转录组特征更接近于结直肠癌，对应的增殖相关通路显著富集。此外，研究人员还发现小肠肿瘤和结直肠癌都具有明显的EMT特征（图5），或许具备这种特征的患者会对结直肠癌的治疗方案更加敏感。图5. 小肠癌和结直肠癌中都具有较高的EMT特征转录组学及基因组测序等手段已成功应用于个体化治疗和药物开发，那根据小肠癌的转录组特征，能否帮助小肠癌打破这种“无药可用”的窘境呢？研究人员通过差异基因分析和免疫组化验证发现，MUC1在不同类型的小肠癌患者中都显著高表达，且与EMT通路、增殖相关基因都具有密切相关性。此外，研究人员利用岭回归的方式对小肠癌特异性药物进行了预测，鉴定出14种可能有效的药物（图6），并进行了体外细胞实验验证，发现tozasertib对小肠癌细胞具有很强的抑制作用。图6. 通过岭回归方式预测治疗小肠癌的特异性药物总的来说，这项研究揭示了小肠癌中不同细胞的分子亚型，明确了小肠癌和其他胃肠道癌分子特征的区别和联系，并预测了可用于小肠癌治疗的候选药物，为小肠癌的治疗提供了新的策略。参考文献 [1] Pedersen KS, Raghav K, Overman MJ. Small Bowel Adenocarcinoma: Etiology, Presentation, and Molecular Alterations. J Natl Compr Canc Netw. 2019 Sep 1;17(9):1135-1141. doi: 10.6004/jnccn.2019.7344. [2] Locher C, Batumona B, Afchain P, et al. Small bowel adenocarcinoma: French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO). Dig Liver Dis. 2018 Jan;50(1):15-19. doi: 10.1016/j.dld.2017.09.123. [3] Haan JC, Buffart TE, Eijk PP, et al. Small bowel adenocarcinoma copy number profiles are more closely related to colorectal than to gastric cancers. Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):367-74. doi: 10.1093/annonc/mdr122. [4] Hänninen UA, Katainen R, Tanskanen T, et al. Exome-wide somatic mutation characterization of small bowel adenocarcinoma. PLoS Genet. 2018 Mar 9;14(3):e1007200. doi: 10.1371/journal.pgen.1007200. [5] Yang J, Zhou X, Dong J, et al. Single-cell profiling reveals molecular basis of malignant phenotypes and tumor microenvironments in small bowel adenocarcinomas. Cell Discov. 2022 Sep 14;8(1):92. doi: 10.1038/s41421-022-00434-x.

细胞疗法放射疗法

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08279	-	-	-

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Merck & Co., Inc.	2006-12-21
急性淋巴细胞白血病	临床2期	欧洲	Merck & Co., Inc.	2006-12-21
急性淋巴细胞白血病	临床2期	以色列	Merck & Co., Inc.	2006-12-21
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床2期	美国	Merck & Co., Inc.	2006-12-21
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床2期	欧洲	Merck & Co., Inc.	2006-12-21
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床2期	以色列	Merck & Co., Inc.	2006-12-21
Ph样急性淋巴细胞白血病	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-12-01
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-12-01
肺癌	临床2期	美国	Merck & Co., Inc.	2006-10-12
非小细胞肺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-06-01

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临床结果

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EHA2021	N/A	急性髓性白血病	-	Tozasertib	憲艱壓觸淵醖顧願鏇淵(顧遞觸鏇憲淵網蓋鬱鏇) = 壓蓋淵壓衊衊構選選鹹窪範遞製醖淵遞構獵願 (艱糧範構鏇鑰遞膚膚鑰 )	-	2021-06-09
NCT00405054 (Pubmed)	临床2期	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 \| 费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	52	MK-0457 at 40 mg/m(2)/h	襯膚顧築壓顧壓積夢獵(鏇窪構襯夢糧淵顧獵鹽) = The most common grade 3/4 AEs were neutropenia (46%) and febrile neutropenia (35%) 餘窪衊夢鹽艱壓廠鑰淵 (繭淵醖築淵鏇淵餘淵積 ) 更多	-	2014-08-15
NCT00111683 (Pubmed \| Leukemia)	临床1/2期	白血病	77	MK-0457	鑰壓繭淵夢築願廠網餘(艱餘鑰築積壓鹹齋衊願) = 鑰製襯築構壓廠範遞膚衊齋繭製構膚憲鏇網夢 (獵構遞糧夢齋壓願願壓 ) 更多	-	2013-01-01
Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	MK-0457	膚衊夢鑰鹹觸積壓鬱廠(願積選醖鏇鬱鑰廠憲衊) = 構觸鏇鹽蓋窪網繭顧醖餘鹽膚範鑰鹽餘遞鬱憲 (鬱顧鬱選憲繭顧製構鹽 ) 更多	-	2011-02-01
ASCO2006	临床1期	肿瘤	16	MK-0457	醖繭廠築艱壓餘觸蓋鏇(餘繭選範鹽鹹壓艱夢遞) = 鹹醖壓餘鬱夢選顧淵選齋願網鹹齋範鑰醖齋製 (夢顧糧構鏇選積鑰網鬱, ± 141) 更多	-	2006-06-20