Eravacycline Dihydrochloride

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 永远不要低估中国创新药企的“韧性”。 从2022年低谷至今不到3年时间，云顶新耀股价上涨接近7倍，领涨港股市场。随着依嘉、耐赋康进入放量加速期，基本面持续向上，让市场不断重估云顶新耀的价值。 股价上涨的同时，云顶新耀仍在加速创造阿尔法。日前，公司又一座“金矿”浮出水面。 12月4日，云顶新耀公布的数据显示，其BTK抑制剂EVER001胶囊，在治疗原发性膜性肾病的1b/2a期临床试验中显示出积极效果，有潜力成为肾病市场的颠覆者。 这也给云顶新耀埋下了价值、估值共同提升的“戴维斯双击”伏笔。 价值不难理解。云顶新耀拥有EVER001肾病适应症的全球权益，对应出海预期，价值不容小觑。尤其自去年以来，肾病新药受到追捧，诺华35亿美元收购Chinook、Vertex49亿美元收购Alpine、渤健18亿美元收购HI-Bio，为EVER001的BD价值提供了很好的参考。 而估值提升的逻辑，在于云顶新耀战略的推进，从过去的license in到如今的license out，再到接下来的自研管线价值兑现也已经清晰可见。公司不再是市场认为的单纯引进的药企，自然过去的估值逻辑也不再适用。 也正因此，在EVER001数据公布后，云顶新耀受到了更多市场机构的认可。日前，中信证券对云顶新耀进行了首次覆盖，认为云顶新耀引进+自研共筑差异化管线的逻辑越来越清晰，后续进展值得期待，对应“买入”评级，2025年目标价为55港元，合理市值为177.68亿港元。 不过，当前市场对于云顶新耀的上述预期并未一致形成。但这也意味着，其后续获得更大价值弹性空间的概率，随之放大。 / 01 / 蓝海硬逻辑 EVER001的高价值，与其所处的市场有关。 潜在治疗群体规模庞大、临床负担重、有效疗效稀缺，决定了肾病领域是一个超级蓝海市场。 以原发性膜性肾病市场为例。作为成人肾病最常见的病理类型，中国原发性膜性肾病患者数近200万例，美国、欧洲、日本等国家总患者病例超20万。 原发性膜性肾病会引发肾衰竭。2023年8月份在临床肾病杂志上发表的《Future landscape for the management of membranous nephropathy》显示，如果不治疗，14%的持续性肾病综合征患者在5年时可能发生肾衰竭，35%在10年时发生，41%在15年时发生肾衰竭。 遗憾的是，全球没有特效药物获批，临床上主要是以利妥昔超适应症使用为主的治疗手段，局限性明显： 大约30%患者没有效果，而有效果的群体中，一半的病人仍患有肾病综合征，1/3的患者仍会进展为终末期肾病。 也正因此，目前原发性膜性肾病已是导致透析的第一大原因，占比高达37%，甚至超过糖尿病肾病和高血压肾病透析的总和（约30%）。 所以，一款得到临床验证的原发性膜性肾病治疗药物，销售额预期不会太低。而EVER001，不仅能治疗原发性膜性肾病，总共可以治疗4种原发性肾小球肾病，以及继发性狼疮性肾炎。 上述适应症潜在群体规模约1000万人，且除了IgA肾病有云顶新耀的耐赋康上市，其他适应症均未有治疗手段获批。 因此，EVER001备受市场瞩目。而机制、分子的多重优势，更是赋予其更高的价值期待。 作为BTK抑制剂，EVER001作用于疾病发病机制的上游，减少B细胞的活化、增殖和分化，从而减少B细胞产生的自身抗体。除了B细胞，BTK抑制剂还能对多种细胞类型产生免疫调节作用。 而目前在肾病领域探索较多的B细胞靶向抗体，包括利妥昔单抗、CD38抗体或BAFF/APRIL抗体等，均只能影响B细胞的特定亚群。 同时，EVER001是为数不多的口服小分子药物，进一步提高了“上限”。 一方面，为其提供了额外安全性优势，允许在必要时停止治疗，并能使B细胞功能在停药后快速恢复； 另一方面，为联合疗法探索提供更多可能。肾病在研疗法较多，不同机制药物或能互补，EVER001安全性良好，且口服带来依从性优势明显，因此未来联用潜力不小。 而相比于同类BTK抑制剂，EVER001在分子设计方面具有独特优势。 BTK抑制剂分为三类：共价不可逆、非共价可逆、共价可逆。目前，全球原发性膜性肾病进展较快的BTK抑制剂中，只有EVER001属于共价可逆的设计思路，具备更出色的选择性、更强效靶点结合能力、更少的多脱靶毒性等综合优势。 也正因此，EVER001或能带来更大的临床价值，最终体现更高的商业价值。 / 02 / BD预期升温 在1b/2a期临床研究中，EVER001秀出了肌肉。 根据剂量不同，该研究分为队列1（100mg QD、100mg BID）、队列2（200mg BID）。 结果显示，在队列1中，抗-PLA2R抗体水平在第24周时已观察到超过90%的下降；在队列2中，第12周时已观察到90%的下降。 抗PLA2R抗体水平和临床疗效紧密相关，其降低预示临床缓解，尤其是免疫学完全缓解。这在患者蛋白尿的下降层面得到了体现。第12周时，两组的蛋白尿基本都下降了30%左右。 在快速起效的同时，EVER001展现了极佳的效果。 队列2在第24周时，免疫学完全缓解率达到100%，队列1在第36周也达到90%。 蛋白尿下降方面，队列1在第36周时下降78.3%，队列2在第24周时下降73.8%。队列1在36周时蛋白尿缓解率达81.8%；队列2在24周时蛋白尿缓解率则达85.7%。 作为对比，现在指南推荐的利妥昔单抗联合疗法，在国内开展的一些研究显示，12个月的缓解率在60%左右，部分甚至低至40%。 同时，EVER001的疗效还能维持较长的时间。数据显示，不管是队列1和队列2在停药随访期（最长至52周）内，免疫效应均保持稳定。在数据截止日期，两组抗-PLA2R抗体水平下降比例都在100%。 效果突出，EVER001的安全性也非常良好。其大多数不良反应为1级或2级，且未观察到传统BTK抑制剂典型的不良反应，也没有严重的肝毒性。 不同于肿瘤药物，肾病作为一种需要长期用药的疾病，对安全性的要求更严苛。很显然，良好的安全性，是EVER001的一个加分项。 从最新临床数据看，EVER001不仅能显著优于利妥昔等现有药物，还优于潜在的BTK抑制剂竞对，有望更大程度满足原发性膜性肾病市场的临床需求，从而获得巨大的成功。 这也预示，EVER001的BD预期要开始升温了。 在肾病市场探索的前沿疗法并不少，上文提及的HI-Bio、Chinook、Alpine更是凭借核心管线，收获大药企青睐，创造了多个巨额收购案。 这不仅体现了市场对肾病创新疗法价值的高度认可，也将成为EVER001估值的一个重要参考。 / 03 / 估值逻辑重塑 EVER001更是让市场看到，云顶新耀估值重塑的可能。 基于稳扎稳打的思路，云顶新耀定下了license in、license out再到自主研发走向全球的循序渐进的战略目标。但license in模式的过于成功，让市场认为云顶新耀只有“引进”逻辑，而忽视了其他的价值。 EVER001最新数据的公布，则展示出公司正加速走向战略的第三阶段，并且有能力兑现所有预期。 不只是引进，云顶新耀拥有EVER001在全球范围内开发用于治疗肾病领域的权益。潜台词是，其做到了EVER001在原发性膜性肾病领域从0到1的开发。 这并不容易。因为该病患者对治疗的反应存在很大的异质性，加上长期管理和预后难度较大，研发难度极高。 也正因此，肾病是BTK抑制剂较少涉足的领域。Insight数据库显示，2021年9月份云顶新耀踏入该领域之时，国内22款BTK抑制剂中仅恒瑞医药的SHR-1459申报了膜性肾病。 可以说，EVER001在原发性膜性肾病领域的研发，是云顶新耀完全基于自己的理解和探索、实践，最终实现“破冰”，这验证了其全面的R&D能力，不存在研发短板。 因此，云顶新耀有能力继续拓展新分子和开发新适应症，保证其在肾病，以及更多领域的布局持续深入，带来更多高价值的“全球权益”产品。 而公司过往突出的前瞻布局能力，更是保证了这一点。 过去很长一段时间，由于机制复杂、临床周期较长，肾病一直都是冷门领域。传统的肾脏病临床研究将死亡、终末期肾病等“硬”终点作为主要评估指标，面临长时间随访等综合痛点，一定程度上造成了肾病高质量的临床试验相对较少。 但2021年以来，先是KDIGO指南建议将蛋白尿下降指标作为药物缓解IgA肾病进展的合理替代终点，又是耐赋康成为FDA首个基于蛋白尿下降的替代临床终点批准首款IgA肾病药物，预示了肾病的研发门槛大幅降低。 也正因此，近年来肾病市场才会呈现火热的趋势。而云顶新耀则做到了提早布局、完成卡位，证明了管理层的过人之处。 这背后，得益于公司打造了成功的作战体系。 在特定疾病领域，云顶新耀通常会通过自有的顶尖科研团队组合全球资源，构筑从研发、临床甚至后续全球商业化运作的能力。 正因此，在肾病领域，云顶新耀的理解绝对是行业领先的，这保证了公司能够不断挖掘肾病领域的潜力分子，并制定合适的临床策略，确保研发成果的转化，实现全球价值最大化。在电话会议上，公司表示，未来将会基于获益维度考虑，推进EVER001相应的国际化工作。 可以说，EVER001的突围，看似偶然，实则必然。未来，云顶新耀在研发、出海层面会给市场带来更多惊喜。这个过程，也将伴随着公司估值逻辑的切换。 / 04 / 总结 春天的希望总是在寒冬中埋下，伟大的变革通常源于至暗时刻。 过去几年，中国创新药行业的发展超出所有人预料。环境的突然变化，打了很多药企一个措手不及，云顶新耀也一度未达市场预期，股价跌至冰点。 但也恰恰是在过去几年应对极端挑战时的思考和播种，推动了公司的脱胎换骨。 2022年9月，随着罗永庆加入，云顶新耀开启一系列战略改革。一方面，捋顺了“聚焦蓝海+双轮驱动”的高效战略打法，完成肾病、抗感染和自免等领域的布局，同时强化自研和mRNA技术平台布局。 另一方面，推动公司文化重塑，凝聚人心、提升战斗力。得益于此，云顶新耀快速迎来了新生，2023年至今3款商业化产品上市，如今“双轮驱动”的模式也即将进入收获期。 可以说，虽然在2022年之前交了一笔学费，但公司却获得了穿越周期的能力，也成功重新赢回了市场的认可。今年以来，其股价涨幅超120% 能够在动荡中不断重塑自我，预示着云顶新耀未来的路会越走越宽。这不仅是云顶新耀的故事，也是中国创新药产业的根本逻辑。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。