Oxytocin

引言每一个生命的降临，都是一次奇迹，是家庭的喜悦，更是对生命本身的礼赞。然而，对于世界上约五百分之一的育龄女性来说，这份生命的馈赠却被一道隐形的屏障所阻碍——她们渴望孕育，却被诊断为“子宫性不孕症”（Uterine Factor Infertility, UFI）。这片本该承载生命的摇篮，或先天缺失，或因疾病不幸移除，让为人母的梦想变得遥不可及。长久以来，面对这份心碎的诊断，她们的选择仅限于“收养”。然而，无论是血缘的渴望，还是复杂的伦理与法律困境，都让这些选项显得那么不尽完美，甚至充满无奈。想象一下，当生命的本能与现实的残酷正面碰撞，那份无力感该是何等沉重？但对生命与希望的追求，从未停止，一道新的曙光正缓缓升起——那就是革命性的“子宫移植”（Uterus Transplantation, UTx）技术！这项曾经被视为科幻的医学突破，正在一步步变为现实。它不仅让拥有自己亲生骨肉的梦想重燃，更赋予女性亲身经历怀孕、感受生命奇迹的机会。5月23日澳大利亚医学界传来一个振奋全球的重磅消息：澳大利亚皇家妇女医院（Royal Hospital for Women）的医疗团队，成功实现了澳大利亚首例活体子宫移植后的足月活产（live term birth）！这个新生命的诞生，不仅是医学史上的一个里程碑，更意味着对数百万子宫性不孕症患者的无声承诺：你们的梦想，正在被点亮！这不仅是一场精湛的外科手术，更是一次伦理、社会和科技的深度探索。它挑战了我们对生育、血缘和生命意义的传统认知。它带来了无尽的希望，也提出了新的问题。揭秘“子宫性不孕症”：生命的摇篮何以空缺？“子宫性不孕症”（Uterine Factor Infertility, UFI）是一个让许多女性心碎的诊断。它指的是由于子宫的缺失或功能障碍而导致的不孕。据统计，大约每500名育龄女性中就有一人面临UFI的困扰。想象一下，当一个女性渴望成为母亲，却被告知她无法提供一个健康的子宫来孕育生命时，这该是多么沉重的打击。造成UFI的原因多种多样，既有先天性因素，也有后天性因素。先天性子宫缺失，例如“米勒氏管发育不全”（Müllerian duct anomalies），意味着女性天生就没有子宫或子宫发育不完全。而更为常见的情况是，女性可能因为某些疾病或事故，不得不切除子宫。在这项研究的案例中，患者就是因为产后大出血（massive haemorrhage）而不得不进行子宫切除术（hysterectomy），从而失去了生育能力。对于这些女性来说，子宫移植不仅仅是一项手术，更是她们实现为人母梦想的唯一希望。传统上，面对UFI，收养和合法途径的代孕是仅有的选择。然而，这两种方式都各有其局限性。收养固然能带来家庭的完整，但无法满足一些女性对拥有亲生骨肉、体验妊娠过程的渴望。而代孕则牵涉到复杂的法律、伦理和社会问题。例如，在澳大利亚，商业代孕同样是被禁止的，这使得代孕母亲的招募变得非常困难，并且往往只能在“利他”的基础上进行。这种限制导致澳大利亚的“辅助生殖技术治疗周期”（assisted reproductive technology treatment cycles）中，代孕妊娠周期仅占极低的0.3%（2018年数据）。同时，跨国代孕的兴起，也引发了对潜在剥削和医疗风险的担忧。在这样的背景下，子宫移植作为一项创新性的生殖替代方案，正以其独特的优势，为这些女性提供了全新的可能性。澳洲首例，全球瞩目：UTx的里程碑子宫移植的概念自2000年代初期开始研究，但真正取得突破性进展是在2014年。那一年，瑞典团队在全球范围内首次成功实现了子宫移植后的活产，由一位活体捐赠者（living donor）提供的子宫孕育了一个健康的宝宝。自此以后，子宫移植技术在全球范围内得到了飞速发展。截至目前，全球已进行了超过80例子宫移植手术，其中有活体捐赠者提供的子宫，也有已故捐赠者（deceased donor）提供的子宫。这些手术已经成功带来了大约40例活产。澳大利亚在辅助生殖技术领域一直走在世界前沿，拥有坚实的基础和创新传统。早在1980年，世界上第三个通过体外受精（in vitro fertilisation, IVF）技术诞生的婴儿就在澳大利亚降生。1983年，澳大利亚又成功实现了世界上首例捐赠卵子（donor egg）和首例冷冻胚胎妊娠（frozen embryo pregnancy），这些都充分展示了澳大利亚对创新生殖解决方案的承诺。此次在澳大利亚皇家妇女医院、威尔士亲王医院和西米德医院启动的子宫移植研究项目，共招募了六名子宫性不孕症患者，并已成功进行了三例子宫移植手术，所有移植的子宫均来自于活体捐赠者。其中两名受者已经成功分娩了健康的活婴，而第三名受者也正在计划进行胚胎移植（embryo transfer）。该研究重点讨论的，正是这第一例在澳大利亚实现的子宫移植活产案例。这项研究于2023年1月10日在澳大利亚皇家妇女医院启动，并获得了西悉尼地方卫生区人类研究伦理委员会（Western Sydney Local Health District human research ethics committee）的批准，也已在澳大利亚和新西兰临床试验注册中心（Australian and New Zealand Clinical Trials registry）进行了前瞻性注册（注册号ACTRN12622000917730）。患者本人也提供了书面知情同意，允许其病例被公开。这项突破性的研究，不仅是对澳大利亚医学界的巨大肯定，也为全球子宫移植领域贡献了宝贵的经验。移植之路：一位母亲的勇气与坚持这例澳大利亚首例子宫移植活产的成功，凝结了患者、捐赠者、医疗团队的勇气、奉献与智慧。患者与捐赠者：血脉相连的爱这位勇敢的接受者（recipient）是一位31岁的女性，血型为A+，不吸烟，身体质量指数（BMI）为25.7kg/m²。她不孕的原因正是前文所述的产后大出血，导致子宫切除。在接受移植前，她唯一的日常用药是抗抑郁药氟西汀（fluoxetine），每天20毫克。她符合所有预设的移植资格标准。而令人感动的是，子宫的捐赠者（donor）是她的53岁母亲。同样是A+血型，母亲之前曾两次足月经阴道分娩（vaginal delivery），没有吸烟史，身体质量指数（BMI）为26.8kg/m²，且尚未绝经（menopause）。母女之间的“人白细胞抗原”（Human Leukocyte Antigen, HLA）错配程度为3/6，属于可接受范围。移植前，未检测到针对捐赠者的“HLA特异性抗体”（anti-HLA donor-specific antibodies），流式细胞术（flow cytometry）也未发现T细胞或B细胞交叉配型不匹配。此外，母女双方的巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）检测结果均为阴性（IgG-negative），而EBV检测结果均为阳性（IgG-positive）。这些详细的配型和病毒筛查，是确保移植成功和降低术后风险的关键步骤。母亲的无私奉献，无疑是这场生命接力中最动人的一笔。免疫抑制方案：精密的平衡子宫移植与任何器官移植一样，都面临着“免疫排斥”（organ rejection）的巨大挑战。为了防止受者自身的免疫系统攻击并摧毁移植的子宫，必须实施精密的“免疫抑制方案”（immunosuppression regimen）。这项研究中采用的方案，与用于低免疫学风险肾脏移植（low immunologic risk kidney transplantation）的方案相似，旨在达到最佳的免疫抑制效果，同时最大限度地降低药物副作用。移植手术当天（第0天）和术后第4天，受者接受了两次20毫克的“巴利昔单抗”（basiliximab）静脉注射。同时，在手术当天和术后第1天，还静脉注射了“甲泼尼龙”（methylprednisolone）。这构成了“诱导治疗”（induction therapy）的一部分，旨在迅速降低免疫反应。在诱导治疗之后，受者开始接受“维持治疗”（maintenance therapy），这包括每日口服“他克莫司”（tacrolimus）、“泼尼松龙”（prednisolone）和“吗替麦考酚酯”（mycophenolate mofetil, MMF）。他克莫司的口服剂量为每日两次，其谷浓度（trough target levels）在移植初期（术后9至11毫微克/毫升）和怀孕期间（术后5至8毫微克/毫升）都有严格的监测和调整。泼尼松龙最初每天25毫克，在接下来的12周内逐渐减量，最终调整到每日5毫克的低维持剂量。吗替麦考酚酯（MMF）最初每天两次各1克，在术后第3周减量至每日两次各750毫克。值得注意的是，在术后第9周，MMF被“硫唑嘌呤”（azathioprine）取代（每日2毫克/公斤，或绝对剂量每日150毫克），这一调整是在确认受者“硫嘌呤甲基转移酶”（thiopurine methyltransferase）活性正常后进行的。选择硫唑嘌呤是因为其在孕妇中具有更好的安全性。整个怀孕期间，他克莫司持续使用，并根据胎儿安全性考虑，将目标水平降低至怀孕前剂量的60%（目标水平为5-7毫微克/毫升）。为了确保免疫抑制的有效性并及时发现潜在问题，医疗团队对受者进行了严密的监测。术后第一个月，受者每周三次接受威尔士亲王医院移植团队的审查；第三个月末，审查频率降至每两周一次。每次访视都进行详细的病理学（pathology）检查，包括血液学（haematology）、血清生化（serum biochemistry）（包括肾功能和他克莫司谷浓度）、尿液显微镜检查和培养（urine microscopy and culture），以及蛋白尿（proteinuria）检测。同时，还会评估临床参数，如体重和血压。为了预防感染，受者还接受了抗病毒药（伐昔洛韦, valaciclovir）、抗真菌药（氟康唑, fluconazole，随后是制霉菌素, nystatin drops）和抗肺孢子虫肺炎药（复方新诺明, trimethoprim/sulfamethoxazole）的预防性治疗，这些药物在胚胎移植前停用。最令人鼓舞的是，在整个孕期中，受者没有出现任何器官排斥（rejection）的迹象。这表明医疗团队的免疫抑制方案是成功的，为胎儿的健康发育提供了稳定的内部环境。然而，值得一提的是，免疫抑制的副作用也随之而来，包括病毒性胃肠道感染（viral gastrointestinal infection）和上呼吸道感染（upper respiratory tract infections），这些都是免疫力下降后的常见情况，需要医疗团队的及时处理和干预。孕期之路：期待新生命子宫移植手术后，医疗团队对移植子宫的功能进行了严密监测。在术后，子宫内膜厚度（endometrial thickness）和子宫血供（uterine vascularity）通过超声（ultrasound）和多普勒成像（Doppler imaging）进行监测。在术后第一天以及每次宫颈活检（cervix biopsy）时，都进行了评估。腹部探头放置在腹股沟韧带（inguinal ligament）上方，以评估两侧子宫动脉（uterine arteries）和四个静脉出口的动脉血流速度波形（arterial flow velocity waveforms）。在术后第一个月，每周进行宫颈活检以监测排斥迹象；第二个月，每两周一次；直到怀孕开始，之后在每个孕期进行一次评估。在移植和分娩之间，共采集了九份宫颈活检样本，并根据瑞典团队开发的评分系统进行了组织学评估，以判断是否存在器官排斥。在经历了子宫移植手术的恢复期后，医疗团队选择了最佳时机进行胚胎移植。在子宫移植手术101天（即15周）后，也是吗替麦考酚酯（MMF）治疗停止6周后，一枚“冷冻1级胚胎”（frozen grade 1 blastocyst）在受者的自然排卵周期（natural ovulatory cycle）中被移植入子宫。这一选择背后的考量是为了尽量缩短免疫抑制药物的使用时间，特别是考虑到MMF可能对胎儿的毒性作用。移植后112天，临床妊娠（clinical pregnancy）成功确立，生命之光开始在这片新的土壤中萌芽。怀孕早期，在第7周时，受者出现了早期妊娠出血（early pregnancy bleeding）。尽管超声检查显示胎儿心率（fetal heart rate）良好，且未发现出血原因，这仍让医疗团队和患者保持高度警惕。从孕12周到34周，受者每两周进行一次血压和尿液分析（包括镜检和蛋白尿）检查，34周后改为每周一次，直至分娩。孕期筛查项目也全面展开。在孕11或12周时，进行了“早期妊娠血浆蛋白A”（pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A）、“人绒毛膜促性腺激素”（human chorionic gonadotropin, β-hCG）、“胎盘生长因子”（placental growth factor, PGF）和炎症标志物（inflammatory markers）的筛查。同时，还评估了铁储备（iron store）、肝肾功能（liver and renal function），并进行了“口服葡萄糖耐量试验”（oral glucose tolerance testing, OGTT）。在孕12周或13+6周时，进行了“颈项透明层扫描”（nuchal translucency scanning）以筛查染色体异常（chromosomal abnormalities）和“子痫前期”（pre-eclampsia）风险，并进行了巨细胞病毒（CMV）IgM和IgG检测。从孕16周到34周，定期测量宫颈长度（cervical length）。在孕20周时，通过OGTT检测，受者被诊断出患有“妊娠期糖尿病”（gestational diabetes mellitus）。考虑到她长期使用类固醇（steroid），这被推测为是药物引起的。因此，医疗团队开始对她进行长效胰岛素治疗（long acting insulin treatment），并根据血糖情况调整剂量，最高达到每日26单位。在孕20周时，还进行了详细的胎儿解剖扫描（fetal anatomical scan），以确保胎儿的正常发育。在孕28周和34周时，再次进行了铁、血常规（full blood count）、尿素（urea）、电解质（electrolytes）和肌酐（creatinine）评估，以及肝肾功能检查和抗体筛查。整个孕期中，医疗团队密切结合子宫移植功能评估与胎儿生长发育监测。通过超声评估子宫动脉和脐动脉的“搏动指数”（pulsatility index），并与澳大利亚正常参考值进行比较，确认了胎儿的正常生长和胎盘功能。免疫抑制治疗中的他克莫司、硫唑嘌呤和泼尼松龙持续使用。在孕35周时，受者因头痛和恶心入院，但检查显示血压正常，并在24小时内出院。这个过程中，医疗团队的精细管理和患者的积极配合，是确保胎儿健康成长的关键。爱的降临：分娩与新生经过漫长而充满希望的等待，新生命终于在期待中降临。分娩细节：迎接生命在孕37周时，受者被安排进行了择期剖宫产（elective caesarean delivery）。手术前，她接受了“腰椎-硬膜外联合麻醉”（combined spinal-epidural anaesthesia）以及1克静脉注射“止血环酸”（tranexamic acid）以预防大出血。胎儿呈头位（cephalic position）。手术过程严格按照标准流程进行。医生沿着受者腹部的原有疤痕（从肚脐下方到耻骨联合, below the navel to the pubic bone）进行了正中线开腹切口（midline laparotomy incision）。在切开皮肤后13分钟，又进行了子宫下段切口（lower segment uterine incision），胎儿顺利娩出。脐带正常，有三根血管，无炎症迹象。胎儿娩出后，子宫对10单位肌内注射（intramuscular）催产素（oxytocin）和40单位静脉输注（infused）催产素反应良好，收缩有力。子宫切口采用双层缝合（two layer closure）。手术中，估计的失血量为2.5升，主要来源于左侧子宫静脉复合体（left uterine venous complex），医护人员在此处进行了额外的止血缝合。尽管失血量较大，但受者在术中并未接受输血。分娩前的血红蛋白（haemoglobin）水平为109克/升，分娩后降至77克/升。为了补充铁，受者在产后立即开始接受铁剂输注。在分娩五天后，母婴平安出院。新生儿状况：生命的奇迹这个备受期待的小生命，在出生时各项指标均非常健康。他出生时体重为2990克，身长49厘米，头围34厘米。新生儿的“阿普加评分”（Apgar scores）在出生后1分钟为7分，5分钟时达到9分，这表明他出生时适应良好，生命体征稳定。脐动脉（umbilical artery）的pH值为7.22，脐静脉（umbilical venous）的pH值为7.31，这些数值也都在正常范围内，反映了胎儿在子宫内和分娩过程中的良好氧合状态。尽管出生后婴儿表现出轻微的呼吸窘迫（mildly increased respiratory effort），但通过气道吸引（airway suction）和持续气道正压氧疗（continuous positive airway pressure oxygen therapy）十分钟后，情况迅速好转，他不需要转入重症监护室（intensive care nursery）或接受特殊护理。婴儿出生后顺利开始母乳喂养（breastfed）。在出生后第三天，他出现了轻度黄疸（mild jaundice），并在医院接受了光疗（light therapy）处理。这些都显示了新生儿的健康状况良好，并且在新生儿护理方面得到了及时有效的干预。产后护理与挑战：漫漫康复路母亲在分娩后五天顺利出院。免疫抑制治疗仍在继续，同时为了预防血栓（thrombosis），她还接受了六周的依诺肝素钠（enoxaparin sodium）皮下注射（每日0.4毫升40毫克）。为了支持产后恢复，她还服用了止痛药（analgesics）和泻药（laxatives）。然而，产后并非一帆风顺。出院三天后，她出现了乳腺炎（mastitis），并联系了皇家妇女医院的子宫移植团队。她被转诊到当地医院，接受了口服和静脉注射抗生素治疗。此后，她又经历了两次乳腺炎发作。在产后8周，她开始逐渐断奶（weaning），并在产后12周完全停止母乳喂养。移植子宫的监测也持续进行。产后六周进行的第一次宫颈活检（cervix biopsy）未发现任何器官排斥的迹象。然而，在2024年5月22日和6月3日进行的后续宫颈活检中，检测到了炎症（inflammation）和非特异性排斥（non-specific rejection）的迹象。更进一步的血液检查（2024年5月8日和7月1日）也检测到了“捐赠者特异性抗体”（donor-specific antibodies），这证实了免疫排斥正在发生。为了治疗排斥，受者作为门诊病人接受了连续三天的静脉注射甲泼尼龙（500毫克/天）治疗（2024年7月2日至4日）。尽管接受了治疗，后续的活检仍显示炎症变化与持续性排斥（ongoing rejection）一致。在综合考虑进一步治疗的必要性及其潜在副作用后，受者最终选择在2024年9月12日接受了“子宫摘除术”（explant hysterectomy）。手术通过腹腔镜（laparoscopically）进行，历时2.25小时。手术后，免疫抑制药物（泼尼松龙）的剂量逐渐减少（每月2毫克），并最终于2025年1月10日完全停用。尽管母亲经历了这些挑战，但令人欣慰的是，孩子在出生后一直健康成长。截至目前，婴儿已经15个月大，各项发育指标均达到了预期的里程碑，这无疑是整个医疗团队和家庭最大的慰藉。UTx的深远影响与挑战澳大利亚首例活产的成功，不仅为子宫性不孕症患者带来了福音，也为全球子宫移植领域树立了新的标杆。这项研究的成功，使得从子宫移植到活产的时间，在单一年份内完成，成为迄今为止最短的记录。在瑞典首例UTx成功后，移植子宫在怀孕前通常需要稳定一年；而美国报告的胚胎移植时间最短也达到了移植后183天。此次澳大利亚的经验，将胚胎移植时间缩短至移植后101天（即15周），临床妊娠在移植后112天确立。这种策略不仅缩短了免疫抑制药物的使用时间，降低了潜在的副作用，也大大缩短了患者等待生育的时间，从而减轻了患者的心理和经济负担。然而，子宫移植作为一项复杂且高度专业的医疗程序，其未来发展仍需面对诸多挑战和深思熟虑。伦理与社会考量：生命的重量与责任子宫移植手术不仅仅是外科技术的挑战，更是一系列复杂伦理问题的交织。活体捐赠者的风险与权利： 在该案例中，子宫由患者的母亲捐赠，这属于活体捐赠。活体捐赠者需要经历一次大型手术，伴随着并发症的风险和长期的健康影响。例如，在国际子宫移植协会（International Society of Uterus Transplantation, ISUTx）的登记数据中，35名活体捐赠者中有7名报告了并发症，其中3名被归类为Clavien-Dindo III级或更高，需要手术或介入治疗。因此，确保捐赠者在充分知情、完全自愿且无任何胁迫的情况下作出决定至关重要，尤其是在家庭成员之间进行捐赠时。澳大利亚捐赠者康复良好，表明了安全操作的重要性。长期结果的不确定性： 无论是捐赠者、受者，还是通过移植子宫诞生的孩子，其长期的医疗和心理影响目前仍是未知的。因此，持续的研究和监测对于全面评估UTx的真实效益和风险至关重要。医疗资源的公平分配： 子宫移植是一项耗资巨大且对技术要求极高的医疗程序。将大量的医疗和财政资源投入到UTx，可能会加剧医疗保健领域的不平等，引发关于公平性和可及性的质疑。如何平衡资源分配，确保更多患者能够获得所需的医疗服务，是社会必须面对的挑战。心理影响： 子宫移植对捐赠者和受者的心理影响也不容忽视，包括手术失败可能带来的情感压力。因此，提供全面的心理支持和咨询服务，对于确保患者的身心健康至关重要。子宫的非永久性： 子宫移植并非一劳永逸。大多数移植方案规定，子宫会在完成一到两次成功妊娠后，或在移植后的五年内移除。这意味着受者无法终身保留移植的子宫，这也需要患者有充分的心理准备。成本与效益：一场复杂的算计评估子宫移植的成本效益，是决定其能否在澳大利亚推广的关键。尽管UTx的成本高昂，但与其他不孕不育治疗方案相比，其成本效益并非不可接受。UTx的成本： 根据瑞典首次子宫移植案例的成本分析，包括术前检查、体外受精（IVF）和活体捐赠者子宫移植手术以及术后两个月的费用，总计约12万美元。近年来，由于手术技术的进步、早期胚胎移植以及缩短妊娠等待时间，UTx的成本已有所下降。与其他方案的比较：利他代孕： 在澳大利亚，利他代孕的费用在3.5万至10万美元之间。商业代孕： 在美国，寻求妊娠代孕的费用估计在10万至20万美元之间。值得注意的是，每一次代孕尝试都会产生新的费用。反复IVF： 对于因其他原因导致不孕且预后较差的女性，反复进行卵子刺激（oocyte stimulation）和胚胎移植的费用也可能非常高。例如，一项近期分析显示，对于41-42岁的女性，通过无限制的医疗保险（Medicare）资助实现活产的成本约为76759美元；而对于45岁以上的女性，这一数字飙升至436694美元。综合来看，子宫移植在每例活产的成本上，与代孕等其他方案是相似的。然而，子宫移植的独特优势在于，它将怀孕的风险转移到了意向母亲（intending mother）身上，而非第三方代孕者，这在伦理和法律上具有重要意义。澳洲模式的优势澳大利亚在实体器官移植方面取得了世界领先的临床成果，这得益于其独特的医疗体系和强大的研究协作文化。将这些优势应用于子宫移植领域，有望确保UTx在澳大利亚的成功推广和可持续发展。政府资助的医疗体系： 澳大利亚的医疗体系为公民提供终身政府资助的医疗保健，包括医生费用、检查、药物和住院费用。这种模式确保了患者在治疗过程中能够获得持续的经济支持，减轻了因高昂医疗费用而放弃治疗的风险。全面的数据获取和报告： 澳大利亚拥有完善的成果数据获取和报告机制，数据定期向医疗服务提供者和公众公布。这种透明度有助于持续改进医疗服务质量，发现潜在问题，并促进最佳实践的形成。强大的监管和研究文化： 澳大利亚拥有健全的监管框架、强大的研究-临床协作文化和专业的临床教育体系，这些都为辅助生殖技术的高标准发展提供了保障。澳大利亚UTx研究团队也积极参与了澳大利亚和新西兰移植学会（Transplantation Society of Australia and New Zealand）相关指南的制定，旨在建立活体和已故捐赠者路径的监管框架。参与国际合作： 澳大利亚UTx团队积极向国际子宫移植协会（ISUTx）注册中心贡献数据。由于全球UTx手术数量有限，这种国际合作对于收集和传播信息、确保从研究到临床实践的安全转化至关重要。已故捐赠者的潜力： 尽管目前大多数UTx活产案例都来自活体捐赠者，但考虑到活体捐赠的并发症风险，越来越多地考虑使用已故捐赠者（deceased donor）的子宫将是未来的重要方向。已故捐赠者子宫的器官存活率和活产率虽然略低于活体捐赠者，但随着技术的进步，这一差距正在缩小。澳大利亚的已故器官捐赠者数量在2022年比2021年增加了7.8%，将子宫获取纳入多器官捐赠（multi-organ donation）流程，有望为安全有效的UTx临床服务铺平道路。中心化与公平可及： 像子宫移植这种高成本、低容量、高度专业化的医疗程序，集中化（centralising）管理将有助于优化专业知识、确保最佳实践。将UTx纳入受监管的公共医疗服务体系，能够促进公平可及性，减少患者寻求“医疗旅游”的需要，并与世界卫生大会（World Health Assembly）保护发展中国家人民免受器官和组织剥削的原则相符。澳大利亚子宫移植首例活产的成功，不仅仅是医学技术上的胜利，它更代表着对生命的尊重，对人性的关怀，以及人类对探索未知、突破极限的永恒追求。子宫移植为子宫性不孕症女性带来了新的希望，使她们能够体验怀孕，并与自己的孩子建立生物学上的血缘联系。对患者而言， 这意味着曾经遥不可及的生物学亲子梦想成为现实。她们不仅能拥有与自己血脉相连的骨肉，更能够亲身经历怀孕十月的奇妙旅程，感受胎动，体验分娩的艰辛与喜悦。这对于长期饱受不孕困扰的女性而言，不仅是生理上的修复，更是心理上和情感上的巨大慰藉，极大地提升了她们的生活质量和幸福感。即便最终子宫需要移除，这份亲身孕育的经历，也足以成为她们生命中最珍贵的财富。对医生和医学界而言， 这项成功意味着生殖医学边界的进一步拓展。它验证了复杂移植手术的可行性，深化了对免疫抑制管理、孕期风险评估和产后并发症处理的理解。每一次成功的UTx，都为医疗团队积累了宝贵的经验，有助于他们不断完善手术技术、优化治疗方案、提高患者预后。同时，这项研究也激励着更多医学专业人士投身到前沿医学研究中，培养出更多跨学科的专业人才，推动整个生殖医学和移植医学领域向前发展。同时澳大利亚建立受监管的、高标准的子宫移植中心，将可能吸引来自全球寻求高质量、伦理规范的子宫移植服务的患者。这不仅能促进澳大利亚医疗服务出口，也能带动相关医疗器械、药物研发、专业人才培训等产业的发展，为国家带来可观的经济效益。UTx的成功需要外科手术、免疫学、辅助生殖技术、围产医学（perinatology）等多个学科的紧密协作。这必然会刺激相关领域的科技创新，例如，更精准的成像技术、更安全的免疫抑制药物、更先进的器官保存和移植技术等。这些创新不仅服务于子宫移植，也可能为其他器官移植和生殖健康领域带来溢出效应。子宫移植仍是一项低容量、高度技术化的程序。它的成功和安全性，将继续依赖于持续的研究、国际合作、以及由经验丰富的多学科团队提供的严格审查和支持。参考文献Deans R, Gerstl B, Shand AW, et al. The first live term birth following uterus transplantation in Australia. Med J Aust. Published online May 23, 2025. doi:10.5694/mja2.52682责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Nature | 靶向线粒体VDAC2：破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"热文Nature Medicine | 多囊女性子宫内膜藏着什么秘密？——全球首份单细胞图谱揭示治疗新方向热文Nature | 颠覆认知！大脑学习的惊人秘密：你的“潜伏知识”是如何瞬间爆发的？热文Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书热文Science | 为什么我们回想不起三岁前的经历?

引言当你全神贯注地学习工作、或是迎接挑战时那种精神百倍的状态。这很大程度上要归功于大脑中的一位重要“信使”：去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE)。它主要来自大脑深处的蓝斑核 (locus ceruleus, LC)，然后像一股能量波一样扩散到整个大脑，调控着我们的注意力、情绪、警觉性，甚至是学习和记忆。长期以来，神经科学界普遍认为，NE发挥这些作用，是通过直接与它在神经元 (neurons) 细胞膜上的“专属”受体——肾上腺素能受体 (adrenergic receptors, ARs)——结合来实现的，就像总指挥官直接向士兵发号施令，让突触 (synapses)（神经元之间的连接点）按照指示调整活动。然而，大脑的复杂性远超我们想象。近年来，那些曾被视为神经元“配角”的胶质细胞 (glial cells)，尤其是星形胶质细胞 (astrocytes)，越来越受到关注。它们数量庞大，像守护星一样紧密包裹着神经元和突触，并非被动的“支撑”，而是活跃的参与者，能感受环境变化，甚至精妙地调控神经元的活动。更令人好奇的是，研究人员发现星形胶质细胞也表达各种NE受体，并且在NE出现时，它们细胞内的钙离子 (calcium, Ca²⁺) 会显著升高，这可是细胞内部传递信号的关键方式！这就带来一个颠覆性的问题：NE调控突触功能的“真相”到底是什么？它真的是跳过星形胶质细胞，直接和神经元“单线联系”吗？还是会利用星形胶质细胞这个隐藏的“幕后高手”来传递和放大信号，共同编排大脑的活动？5月15日《Science》的这项突破性的研究“Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses”，正是要揭示这个长期被传统观念掩盖的大脑秘密。它通过一系列实验，追踪了NE在大脑中的“通信路径”，发现了令人惊讶的结果——去甲肾上腺素调控突触，竟然有一条你意想不到的“星形”通道！准备好重新认识我们的大脑了吗？NE 的经典作用：降低突触效率的“指挥棒”首先，研究人员在成年小鼠的脑海马切片中，通过记录场兴奋性突触后电位 (field excitatory postsynaptic potentials, fEPSPs) 来衡量突触的连接强度。fEPSP的大小反映了突触后神经元群体的兴奋程度。实验中，研究人员先记录一段基线数据，然后持续施加NE（浓度20 µM）。结果显示，NE的应用导致海马CA1区域的fEPSP斜率（反映突触强度）显著下降，下降幅度高达40%左右。这种效应具有浓度依赖性，且在施加NE后迅速发生（在几分钟内）。这与之前许多研究的发现一致，确认了NE能够降低突触强度。为了进一步探究NE是影响突触前神经元释放神经递质的能力（突触前效应），还是影响突触后神经元接收信号的能力（突触后效应），研究人员测量了配对脉冲易化指数 (paired-pulse facilitation index, PPF)。PPF衡量的是两次间隔很近的刺激引起的突触后电位幅度之比，它与突触前神经递质释放概率呈负相关：释放概率越低，PPF越高。结果发现，当NE导致fEPSP斜率下降的同时，PPF显著升高，通常在NE应用后10分钟内达到基线值的140%。fEPSP下降的幅度和PPF升高的幅度之间存在很强的相关性（相关系数高达0.903），这强烈暗示NE的作用机制在于降低了突触前神经递质的释放概率。为了更直接地验证这一结论，研究人员进行了最小刺激实验，通过全细胞膜片钳技术记录单个突触的兴奋性突触后电流 (excitatory postsynaptic currents, EPSCs)。在这种极低的刺激强度下，突触前神经元有时会释放神经递质（成功），有时则不释放（失败），通过计算失败率可以反映突触前释放概率。实验结果显示，施加20 µM NE后，记录到的成功传递的EPSC幅度（反映突触后效能）没有显著变化，但突触前传递失败的比例显著增加（从基线的大约32%增加到NE作用后的64%），这直接证明了NE确实通过降低突触前神经元的神经递质释放概率来抑制突触强度。最后，研究人员使用光遗传学 (optogenetics) 技术，特异性地刺激产生NE的蓝斑核神经元纤维，模拟内源性NE释放。他们在表达Cre重组酶的小鼠蓝斑核中注射携带光敏感通道蛋白（ChR2）的病毒，使LC神经元表达ChR2。12周后，在海马切片中用光刺激LC神经元纤维（使用450 nm的光，1 Hz频率，持续10分钟）。结果观察到，即使是如此低频的光刺激，也导致了fEPSP斜率的适度但持续下降，同时伴随PPF的等量升高。这与施加外源性NE的效果一致，表明内源性释放的NE也能通过降低突触前效能来抑制突触传递。谁在接收 NE 的信号？不再是唯一的答案既然确定了NE通过影响突触前释放来降低突触强度，那么NE是与哪个受体结合来实现的呢？传统观点认为肾上腺素能受体是关键。肾上腺素能受体主要分为α1、α2和β三个亚型。研究人员通过药物阻断实验发现，使用α1-AR拮抗剂prazosin（1 µM）或特异性的α1A-AR拮抗剂silodosin（50 nM）可以完全阻断NE引起的fEPSP下降和PPF升高。而α2-AR拮抗剂yohimbine或β-AR拮抗剂propranolol，单独或联合使用，都不能阻断NE的作用。特异性的α1A-AR激动剂A61603（70 nM）则可以模仿NE的作用，导致fEPSP下降和PPF升高。这些药理学证据强有力地表明，在海马CA1区域，NE对突触功能的调控主要依赖于α1A-AR。然而，这里出现了一个“反直觉”的矛盾。α1A-AR属于Gq偶联受体，其激活通常被认为会促进细胞内钙释放，在神经元中激活Gq通常会增强突触前钙内流，从而促进神经递质释放，导致突触易化而非抑制。事实上，研究人员通过化学遗传学方法特异性激活突触前神经元表达的Gq偶联受体hM3d(Gq)后，观察到的是突触前释放概率的增加，与NE的作用完全相反。另外，NE对突触的抑制效应（IC50大约3.5 µM）所需的浓度比NE与α1A-AR的结合亲和力（大约0.28 µM）高出12倍，这也提示NE的作用可能不是简单地通过直接作用于突触前神经元上的α1A-AR来实现的。这些矛盾之处促使研究人员思考：NE是否通过一个比传统模型更复杂的机制来影响突触功能？星形胶质细胞的秘密武器：钙信号的“开关”作用考虑到星形胶质细胞也表达α1A-AR并对NE作出钙反应，并且它们能够调控突触功能，研究人员提出了一个大胆的假设：NE可能首先作用于星形胶质细胞的α1A-AR，诱发星形胶质细胞的钙信号，进而由星形胶质细胞释放某种信号分子来调节突触功能。为了验证这个假设，研究人员首先确认了星形胶质细胞对NE的反应。他们使用双光子显微镜 (two-photon laser scanning microscopy, 2-PLSM) 记录了海马切片中星形胶质细胞的钙活动。在施加20 µM NE后，观察到几乎所有视野内的星形胶质细胞都出现了细胞范围的钙升高，这种反应也是浓度依赖性的。重要的是，特异性α1A-AR拮抗剂silodosin能够显著抑制NE诱导的星形胶质细胞钙升高，证实了星形胶质细胞的钙反应确实由其上的α1A-AR介导。此外，silodosin本身也影响了星形胶质细胞的自发钙活动，并改变了突触的基线强度和PPF，这暗示星形胶质细胞的α1A-AR可能参与了对突触的持续性调控。更关键的是，如果星形胶质细胞是NE调节突触的必经之路，那么阻断星形胶质细胞的钙信号就应该能阻断NE的作用。研究人员使用了多种方法来抑制星形胶质细胞的钙信号。首先，他们通过病毒载体在海马CA1区域的星形胶质细胞中特异性表达了iβARK，这是一种Gq偶联受体抑制剂，能够阻止Gq偶联受体激活下游的钙信号通路。免疫荧光染色证实，iβARK在92%的海马星形胶质细胞中特异性表达。在这些表达iβARK的切片中，星形胶质细胞对NE的钙反应被显著抑制，只剩下大约25%的基线反应。随后进行fEPSP记录发现，NE在对照组切片中引起了预期的突触抑制和PPF升高，但在表达iβARK的星形胶质细胞切片中，NE对fEPSP斜率和PPF的作用被大大减弱，其抑制效应平均只剩下大约4.8%，相当于对照组效应的16%。尽管仍有残余效应，但考虑到iβARK未能完全阻断星形胶质细胞的钙反应，这个结果已经非常支持星形胶质细胞是NE作用所必需的。为了排除单个方法的局限性，研究人员又使用了另外两种独立的抑制星形胶质细胞钙信号的方法：CalEx（促进钙外流）和thapsigargin（耗竭内质网钙库）。这两种方法在机制上完全不同，但都显著抑制了星形胶质细胞对NE的钙反应。结果也惊人地一致：无论使用CalEx还是thapsigargin，NE对突触的抑制作用都几乎消失了。这三种独立的实验方法都指向同一个结论：阻断星形胶质细胞的钙信号，“锁死”了它们对NE的响应，NE对突触的调控作用也随之失效。这有力地证明了星形胶质细胞的钙动力学在NE调控突触功能中扮演着“门控”（gating）的关键角色。推翻传统：神经元自身的 NE 受体并非必需！既然星形胶质细胞如此重要，那么传统观点中神经元自身的NE受体（α1A-AR）是否仍然必需呢？这可能是整个研究中最“颠覆”的地方。研究人员决定通过基因敲除的方法，特异性地从神经元或星形胶质细胞中删除α1A-AR基因 (Adrala)。首先，他们在α1A-AR基因两侧插入loxP位点的fl/fl小鼠海马CA3和CA1区域注射病毒，在神经元中特异性表达Cre重组酶（病毒为AAV5-hSyn::Cre-GFP）。hSyn启动子保证Cre主要在神经元中表达。免疫荧光染色证实，在CA3和CA1区域，88%和89%的NeuN阳性细胞（神经元）表达Cre-GFP。基因组DNA分析也显示，在病毒注射的海马区域，神经元内的Adrala基因发生了有效的Cre介导重组。在这些神经元特异性Adrala敲除（N-AdralaKO）小鼠的脑切片中进行fEPSP记录发现，施加20 µM NE后，突触强度仍然显著下降，PPF显著升高。无论是与注射对照病毒（仅表达GFP的Cre）的对照组小鼠切片相比，还是与其他对照条件相比，NE的作用幅度在神经元特异性Adrala敲除小鼠切片中都没有显著差异。换句话说，即使神经元失去了主要的NE受体α1A-AR，NE依然能够有效地抑制突触！为了确认神经元自身的α1A-AR确实丧失了功能，研究人员进行了全细胞膜片钳记录，发现NE在对照组神经元中引起明显的内向电流（这是α1A-AR激活导致钾通道抑制的结果），而这种电流在神经元特异性Adrala敲除小鼠的神经元中完全消失。这证明基因敲除是有效的，且神经元确实缺乏了功能性的α1A-AR。但尽管如此，NE的突触调控功能却丝毫不受影响。接着，研究人员进行了互补的实验：在星形胶质细胞中特异性敲除Adrala基因（A-AdralaKO）。他们在Adralafl/fl小鼠海马CA1区域注射病毒，在星形胶质细胞中特异性表达Cre重组酶（病毒为AAV5-gfaABCID::Cre-GFP）。gfaABCID启动子确保Cre主要在星形胶质细胞中表达。免疫荧光染色证实，76%的星形胶质细胞表达Cre-GFP，且特异性非常高（99%）。星形胶质细胞的基因组DNA和mRNA分析都证实了Adrala基因在星形胶质细胞中被有效敲除。在这些星形胶质细胞特异性Adrala敲除小鼠的脑切片中，星形胶质细胞对NE的钙反应完全消失了。而在这些切片中进行fEPSP记录发现，施加20 µM NE后，对突触强度和PPF竟然完全没有影响！NE的作用彻底消失了。这两个基因敲除实验结果形成了鲜明对比：神经元特异性删除α1A-AR，NE的作用保留；星形胶质细胞特异性删除α1A-AR，NE的作用消失。这有力地证明，NE并不直接作用于神经元上的α1A-AR来调控突触，而是必须通过星形胶质细胞上的α1A-AR来发挥作用。星形胶质细胞的幕后信使：ATP 与腺苷的“接力棒”既然NE通过星形胶质细胞起效，那么星形胶质细胞接收到NE信号并产生钙升高后，又是通过什么分子来影响突触的呢？文献中已知，星形胶质细胞的钙升高可以触发多种分子的释放，包括ATP和D-丝氨酸等。在海马区，ATP可以快速被细胞外酶水解成腺苷 (adenosine)，而腺苷是调控突触功能的关键分子。腺苷主要作用于腺苷A1受体 (A1 receptors, A1Rs)，A1Rs是G₁偶联受体，其激活通常会抑制神经递质释放，主要分布在突触前末端。研究人员猜测，星形胶质细胞可能是通过释放ATP，ATP再转化为腺苷，腺苷作用于突触前的A1R来介导NE的作用。他们首先直接在海马切片中施加腺苷，发现腺苷也能引起fEPSP的下降和PPF的升高，其效果与NE非常相似，且通过最小刺激实验证实是突触前效应。接着，他们使用特异性的A1R拮抗剂CPT或DPCPX，发现它们能够完全阻断NE引起的突触抑制。这表明A1R是NE作用的必需下游靶点。而阻断其他类型的腺苷受体或代谢型谷氨酸受体则没有效果。为了确认腺苷是否是那个从星形胶质细胞释放出来并起效的“信使”，研究人员采取了多种方法。首先，他们在腺苷A1R基因 (Adora1) 两侧插入loxP位点的fl/fl小鼠中，特异性地在海马CA3区域（突触前神经元富集）表达Cre重组酶，以敲除突触前神经元上的A1R（CA3-Ado1KD）。发现在这些小鼠切片中，NE对突触的抑制效应被部分削弱（削弱了59%），可能是因为病毒注射未能覆盖所有CA3神经元导致敲除不完全。通过增加注射次数，实现更广泛的突触前A1R敲除后，NE的作用完全消失了。而在CA1区域（突触后神经元富集）敲除A1R则不影响NE的作用。这与A1R主要在突触前发挥抑制作用的已知功能一致，并再次确认NE的作用依赖于突触前的A1R。接着，研究人员使用了腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase, ADA)，这是一种能够水解细胞外腺苷的酶。将ADA添加到海马切片中，会迅速清除细胞外的腺苷。结果发现，在ADA存在的情况下，NE对突触的功能完全失去了作用。这直接证明，腺苷是NE调控突触功能的必需“效应分子”，NE必须通过某种机制增加细胞外腺苷才能起效。最后，研究人员检查了ATP转化为腺苷的途径。细胞外的ATP主要通过胞外核苷酸酶CD39和CD73 (NT5e) 逐步水解产生腺苷。他们在CD73敲除 (NT5eKO) 小鼠中检查NE的作用。NT5eKO小鼠的海马切片中缺乏生成腺苷的最后一步酶。结果发现，在NT5eKO小鼠切片中，NE对突触强度和PPF完全没有影响。然而，直接施加腺苷在NT5eKO小鼠切片中仍然能够引起正常的突触抑制和PPF升高，这表明NT5eKO小鼠的A1R功能正常，仅仅是无法有效生成腺苷。综合这些实验结果，一个清晰的信号通路浮现出来：NE首先作用于星形胶质细胞上的α1A-AR，引发星形胶质细胞内的钙升高，进而导致ATP释放到细胞外，ATP被胞外酶（尤其是CD73）水解为腺苷，腺苷作用于突触前神经元上的A1R，抑制突触前神经递质释放，从而降低突触强度。星形胶质细胞是这个复杂通路中的关键“中转站”和“放大器”。结论：重塑大脑连接的“星形”力量这项研究的发现，以前所未有的清晰证据，彻底挑战了长期以来关于NE如何调控突触功能的传统观念。它揭示了一个出乎意料的复杂机制：NE并没有直接“跳过”星形胶质细胞去影响神经元，而是将星形胶质细胞作为“中介”，通过激活星形胶质细胞的α1A-AR并引起钙信号，驱动星形胶质细胞释放ATP并转化为腺苷，腺苷再作用于突触前的A1R，最终抑制突触传递。神经元自身的NE受体（α1A-AR）在这个特定的突触调控过程中竟然是非必需的。这个新的模型强调了星形胶质细胞在大脑功能调控中的核心作用，特别是在神经调质系统中的参与。NE这样的容量性神经调质（volume-transmitted neuromodulator）并不仅仅精准地作用于突触上的特定受体，它会弥散到细胞外空间，而星形胶质细胞的进程遍布整个突触微环境和细胞外空间。它们能够整合来自神经元和其他胶质细胞的信号，并根据自身状态（由NE等神经调质调控）释放多种信号分子，精确地调控局部突触甚至更广泛的神经回路的功能。这项工作描绘了星形胶质细胞如何作为NE和突触之间的桥梁，将宏观的神经调质信号转化为微观的突触效能变化。这项研究不仅仅局限于NE。许多其他的神经调质，比如乙酰胆碱 (acetylcholine) 和催产素 (oxytocin)，也已被发现能够激活星形胶质细胞并引起钙升高。这项研究揭示的“神经调质->星形胶质细胞->钙信号->释放信号分子->作用于突触”这一基本模式，很可能是一种更普遍的神经调质调控突触和大脑功能的方式。它促使我们重新思考其他神经调质的作用机制，从一个更全面的视角理解大脑中神经元与胶质细胞之间精妙而动态的相互作用。总而言之，这项研究打开了理解大脑状态转换和行为适应的新视角，揭示了星形胶质细胞并非被动的支持者，而是主动参与神经回路重塑的关键玩家。去甲肾上腺素的“指挥棒”，原来是通过星形胶质细胞这支“交响乐队”的协调，才奏响了改变大脑连接的乐章。大脑功能的复杂性，远超我们过去的想象！参考文献Lefton KB, Wu Y, Dai Y, Okuda T, Zhang Y, Yen A, Rurak GM, Walsh S, Manno R, Myagmar BE, Dougherty JD, Samineni VK, Simpson PC, Papouin T. Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses. Science. 2025 May 15;388(6748):776-783. doi: 10.1126/science.adq5480. Epub 2025 May 15. PMID: 40373122.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Science | 颠覆认知！有丝分裂新模式：细胞“不变形”也能造就多样性Cell | 核糖体“撞车”引发的基因命运：m⁶A调控mRNA降解的意外发现！Cell | 乳酸，不只是运动“负担”，更是激活免疫记忆的新钥匙！N Engl J Med | 网红药司美格鲁肽，不止减肥，竟能“逆转”脂肪肝硬化风险！Cell | 你的肠道菌株是“本地户口”还是“世界公民”？研究人员揭示地理与健康双重影响Nature Biotechnology | 首张人体组织特异性蛋白质地图，精准解锁疾病基因新靶点！