REGEND-001

6月26日，美国FDA批准Verona（VRNA）公司的Ohtuvayre (ensifentrine)上市，作为维持疗法治疗慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者。Verona新闻稿指出，该药是COPD治疗领域近20年以来首个获批上市的新机制吸入制剂。  7月3日，赛诺菲针对COPD的新药Dupixent (度普利尤单抗)获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，成为COPD治疗领域的首个获批生物制剂。  短短几天，COPD治疗领域就将迎来重塑，这一严重呼吸系统疾病的治疗格局或许有望在今年发生变革。  COPD 患者亟待新药  慢性阻塞性肺疾病（COPD, chronic obstructive pulmonary disease）简称慢阻肺，根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2024版，COPD是一种常见的、可以预防和治疗的异质性疾病，一般是由长期接触有毒颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常所致，并受到宿主因素影响，以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。  根据世界卫生组织统计，COPD已经成为人类的第三大死因，约有11%的人死于COPD。预计未来40年COPD的患病率将不断增加，到2060年每年可能会有超过540万人死于COPD及其相关疾病。2018年王辰院士在《The Lancet》上发表的研究显示，我国就有近1亿COPD患者，40岁以上成人COPD患病率达13.7%。  GOLD 2024中推荐的COPD的治疗和预防药物主要有吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、抗生素、疫苗、黏液溶解剂及抗氧化剂。  图1. COPD常见维持用药 图片来源：GOLD 2024指南  但同时，这些药物虽然对于COPD患者的症状有显著改善，但COPD急性加重的预防仍是目前的治疗难点。目前临床上接受三联方案治疗的慢阻肺病患者中，仍有 30%～40% 患者存在中度或重度急性加重。  并且，由于COPD发病机制较为复杂，尚未完全明确，因此目前临床上极度缺乏针对病因的有效治疗药物。该领域甚至十余年未推出新药，COPD患者亟待新药。  两个新药 有望改变COPD治疗格局  可喜的是，今年6月，美国FDA批准上市了二十年来首个COPD新机制吸入剂——Ensifentrine。随后，再生元/赛诺菲的生物制剂Dupilumab在欧洲获批上市，为COPD患者带来全新的用药选择。  Ensifentrine：首个获批的COPD新机制药物  Ensifentrine是Verona公司开发的一种小分子选择性磷酸二酯酶双抑制剂（PDE3/4）。PDE3/4在支气管平滑肌上广泛表达，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支气管内cAMP，进而发挥支气管舒张和抗炎的双重作用。2024年6月，该药获FDA批准，作为维持疗法治疗慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者，商品名：Ohtuvayre。  该疗法在今年初曾被行业媒体Evaluate列为2024有望获批的10款重磅疗法之一，是20多年来具有新作用机制、用于COPD维持治疗的首个吸入式疗法。  图2. Ensifentrine结构式 图片来源：参考资料6 FDA此次批准基于ENHANCE-1和ENHANCE-2两项Ⅲ期临床研究数据。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，分别入组760和790名COPD成年患者。相较于安慰剂，Ensifentrine可以显著改善0-12小时内1秒钟平均用力呼吸曲线下面积（FEV1 AUC 0-12hr）。  图3. 两个ENHANCE研究都达到了主要终点 图片来源：Verona公司官网  安全性方面，患者对Ensifentrine耐受良好，最常见的不良反应是鼻咽炎、高血压和背疼。  值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予优锐医药在大中华区临床开发和商业化ensifentrine的独家权利。2023年2月，优锐医药启动了Ensifentrine治疗COPD的中国Ⅲ期临床试验，该药或将很快惠及国内COPD患者。  Dupilumab：首个获批COPD的生物制剂  除了Ensifentrine，再生元/赛诺菲的Dupilumab（达必妥，IL-4/13单抗）目前也已获EMA批准用于治疗COPD，今年后续也有望FDA获批。  7月3日，赛诺菲和再生元共同宣布度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗。  今年2月，美国FDA已受理Dupilumab治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审评资格，作为患有病情不受控制COPD成年患者的附加维持治疗，该申请的结果预计在今年晚些时候公布。该药在中国也同步提交了上市许可申请，并获得了CDE受理。  5月20日，赛诺菲公布了达必妥治疗COPD的NOTUS Ⅲ期研究最新数据，其治疗组中伴有2型炎症特征（血嗜酸性粒细胞≥300/μl）的COPD患者急性加重年化率显著降低34%，且肺功能获得显著改善（此次度普利尤单抗EMA获批，也正是基于上述研究的积极结果），具体如下：  主要终点：治疗52周中重度慢阻肺病急性加重年化率降低34% (p<0.001)。 次要终点：第12周时，肺功能较基线改善超过两倍(139mL vs. 57mL;p<0.001)，并且该改善在第52周时得以维持(115mL vs. 54mL;p=0.018)。 次要终点：第52周时，健康相关生活质量评分在数值上较基线改善更明显。 次要终点：第52周时，呼吸道症状的严重程度在数值上降低较基线更为明显。   长久以来，由于COPD的异质性，以往针对COPD的多数生物制剂都已沉戟，度普利尤单抗的获批极大的提振了领域内的研发信心。  赛诺菲找到的突破口是2型炎症。最新研究结果显示，约20%-40%的COPD患者属于嗜酸性粒细胞水平升高的2型炎症型。Dupilumab是一款靶向IL-4受体α（IL-4Rα）的单克隆抗体，通过阻断IL-4/13与其受体复合物的结合来抑制IL-4/13介导的2型炎症反应。  Dupilumab此前已获批包括哮喘在内的数个自免领域的适应症，2023年销售额超100亿美元，其营收达到了赛诺菲整体收入的四分之一。通过2型炎症这一突破口，赛诺菲在免疫管线的布局可谓固若金汤。  在研药物 MNC、国内药企竞逐COPD赛道  Ensifentrine和Dupilumab通过不同机制有望给不同COPD患者带来新的治疗方案。  此外，COPD领域还有多个小分子和生物制剂已进入临床后期阶段。 表1. COPD领域在研新药（部分） 药品名称 药品分类 靶点 研发单位 COPD适应症进展 Ensifentrine 小分子 PDE4;PDE3 Verona Pharma 美国获批上市 度普利尤单抗 dupilumab 单抗 IL4RA 再生元/赛诺菲 欧洲获批上市 依特吉单抗 itepekimab 单抗 IL33 再生元 临床Ⅲ期 托雷奇单抗 tozorakimab 单抗 IL33 阿斯利康 临床Ⅲ期 贝那利珠单抗 benralizumab 单抗 IL5RA 阿斯利康 临床Ⅲ期 美泊利珠单抗 mepolizumab 单抗 IL5 葛兰素史克 临床Ⅲ期 艾特利单抗 astegolimab 单抗 IL1R;IL-33R 罗氏/安进 临床Ⅲ期 坦尼米司特 tanimilast 小分子 PDE4 凯西制药 临床Ⅲ期 HPP737 小分子 PDE4 vTv Therapeutics /济川药业 临床Ⅱ期 TQC-3721 小分子 PDE4;PDE3 正大天晴 临床Ⅱ期 SSGJ-611 单抗 IL4R 三生国健 临床Ⅱ期 9MW1911 单抗 IL1RL1 迈威生物 临床Ⅱ期 司普奇拜单抗 CM310 单抗 IL4RA 康诺亚 临床Ⅱ期 泽芦人单抗 tezepelumab 单抗 TSLP 安进/阿斯利康 临床Ⅱ期 REGEND-001 肺前体细胞 IL33 吉美瑞生 临床Ⅱ期 DBM-1152A 小分子 CHRM3;ADRB2 硕佰医药 临床Ⅰ期 QX005N 单抗 IL4RA 荃信生物 临床Ⅰ期 MG-ZG122 单抗 TSLP 麦济生物 临床Ⅰ期 SHR-1905 单抗 TSLP 恒瑞医药 临床申请 CM326 单抗 TSLP 康诺亚 临床申请 SSGJ-621 单抗 IL33 三生国健 临床申请 LQ-036 单抗 IL4R;IL4RA 洛启生物 临床申请 QX007N 单抗 IL33 荃信生物 临床申请 数据来源：药智数据 其中，以目前COPD领域在研新药的制剂类型分布来看，由小分子药物向生物药转变的风向似乎正在加速，生物制剂能够精准作用于特定的炎症通路，阻断免疫应答的关键环节也成为了越来越多的药企布局的原因。  尤其是靶向IL-4、IL-5、IL-33等介导2型炎症的单抗是COPD治疗的热门机制，约占全球临床后期在研项目的一半以上，其中再生元的Dupilumab已获批上市；mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5个新药也均处于Ⅲ期临床阶段。  预计很快，COPD领域就或许会因此而掀起异常治疗范式的变革，而率先冲线的度普利尤单抗，或许也会分得不小的市场份额。 而国内领域，众多药企也在争相布局COPD赛道，并有多个新药已进入临床阶段。例如，正大天晴的TQC-3721已进入临床Ⅱ期阶段，该药与Ensifentrine同为PDE3/4抑制剂；三生国健的SSGJ-611是一款人源化抗IL-4Rα单克隆抗体，2023年9月获批开展慢性阻塞性肺疾病适应症Ⅱ期临床试验。其他进展较快的还有康诺亚的IL-4Rα单抗司普奇拜单抗（CM310）、吉美瑞生的肺前体细胞REGEND001等。 不过，就全球COPD在研新药领域的竞争格局上MNC药企的临床进度普遍高于国内，临床Ⅱ期以上的8款药物中，清一色的海外药企。国内药企要想在短期内赶超MNC的难度不小。  结语 COPD患者的治疗背景复杂，发育情况、吸烟史、生物标志物水平等的不同也带来了治疗效果的不同，对于COPD患者急性加重的治疗，传统的药物往往效果不佳。此次Ensifentrine与Dupixent的获批为COPD的治疗带来了新的选择。  后续，COPD治疗格局或许也会因这两款新药，而发生巨大重构，请拭目以待。  参考文献： World Health Organization:The top 10 causes of death World Health Organization:global burden of disease estimats Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28; 391(10131):1706-1717 GOLD 2024指南 Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 15;208(4):406-416. https://ohtuvayrehcp.com/files/Ohtuvayre-US-Prescribing-Information.pdf 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 泠然 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

畅快的呼吸，是生活最基本的要求。然而，对于慢阻肺患者而言，这却成了奢侈。 慢阻肺（慢性阻塞性肺疾病）是一种气流阻塞的呼吸道疾病，患者初期会长期咳嗽、咳痰，后期还会发展为呼吸困难，甚至呼吸衰竭。慢阻肺的诱因有很多，包括年龄、遗传基因、空气质量、生活习惯等，但至今未发现明确的发病机制。因此，纵使近几年慢阻肺治疗有了显著突破，仍无治愈的办法。 据《中国成人肺部健康研究》显示，慢阻肺病已经是我国第三大致死性疾病，患者数近1亿。庞大的患者群都盼望着能一款治愈慢阻肺的药物。而吉美瑞生用于慢阻肺治疗的REGEND001产品完成2期临床，为此带来了可能。 BioBAY园内企业吉美瑞生CEO张婷告诉橙果局：“干细胞产品REGEND001的突破，或将为慢阻肺患者提供治愈希望。” 01 全球进展最快的肺部干细胞产品 在2024年4月，吉美瑞生正式宣布REGEND001在中国完成注册临床Ⅱ期试验全部患者入组，预计年内启动Ⅲ期确证性临床试验相关工作。 值得一提的是，这虽不是全球唯一一款以慢阻肺为适应症开发的干细胞药物，但却是全球范围内肺部再生赛道中进度最快的一款药物。这或许也和吉美瑞生选择的上皮细胞类型有关。 干细胞疗法是指利用干细胞分化为多种细胞类型的能力，将其诱导分化为所需的细胞类型，以修复受损的组织和器官。而干细胞来源丰富，易于分离，排异反应较少，相较于其他再生疗法安全性更高。 而吉美瑞生选择的干细胞是来源于人自体支气管上皮基底层的肺前体细胞，能够直接参与肺泡结构的修复和再生，取材方便，无排异反应，无成瘤风险。 团队之所以够准确选择这一种干细胞作为基础，并非偶然。早在2015年，吉美瑞生创始人之一左为教授，便发明了干细胞经气管移植方法，制造出世界上首个“换肺”的小鼠模型。相关科研成果发表在《自然》期刊上。丰富的研究经验，使得团队在面对肺部疾病时能够迅速做出正确的决定。 目前REGEND001的治疗效果已经有了丰富的临床数据支持。在2024年2月，Science Translational Medicine的头条，便是REGEND001的Ⅰ期临床研究成果。 该项研究证明肺前体细胞移植能够显著提升患者的肺换气功能，实现肺功能的逆转与再生修复。细胞治疗后有超过70%的慢阻肺患者表现为肺换气功能的显著改善并伴随运动能力的提升，表现出了远超常规药物的治疗效果。长期随访提示COPD患者的生存期得到明显延长。 而最近二代产品临床给出更为振奋人心的结果：“该产品能够使得慢阻肺患者的肺功能恢复到97%。” 02 R-Clone技术平台：修复大部分上皮组织器官 从2015年吉美瑞生成立开始，慢阻肺便是团队一直想要攻克的难关。而在这9年间，REGEND001并非吉美瑞生唯一的成果。在研发这款产品的同时，团队已经将其底层技术总结并改造成了R-Clone技术平台，基本可以应对所有上皮组织器官的损伤。 从理论来看，几乎所有干细胞疗法都是通过“提取-移植-分化”的方式修复受损组织。然而吉美瑞生却做出了自己的特色，张婷告诉橙果局：“我们已经构建起了独特的技术护城河。” 首先在干细胞培养阶段，吉美瑞生采用了前体细胞培养工艺。从体内接近无创得方式取得肺部组织后，从组织中提取数量非常稀少的前体细胞，并传代、大量扩增是一件非常困难的技术。目前，全球极少数团队掌握这一技术。 其次，从实验室走向临床，安全性非常重要。在实验室阶段，一些细胞培养试剂或带有轻微毒性，然而干细胞要作为药品进入临床必须保证绝对的安全、合规。因此，团队只能不断的调整配方，在绝对安全的情况下，保证干细胞扩增效率。张婷打趣道：“就像可口可乐尝试千百遍找到了独门秘方，我们也是如此。” 目前，吉美瑞生已经产围绕肺和肾相关疾病，布局了10大管线。据张婷透露，未来团队还在尝试将干细胞疗法应用于癌症领域。通过重构健康器官组织的方式，预防癌症，真正做到治病且防病。 03 再生医学已成新风口 在近20年间，再生医学迅猛发展，为许多“无药可用”的疾病找到新的出路。 从2022年费继锋教授团队联合华大生命科学院研究院、武汉大学等多个科研团队，利用时空转录组技术解析蝾螈大脑再生的关键干细胞亚型；到2023年，戴建武团队和南京鼓楼医院合作，通过再生医学技术为暖巢早衰患者实施了干细胞卵巢内移植术，诞下婴儿。再生医学频频登上国际顶级杂志，一次次改写“不可能”。 而在产业界，这一技术也被看作是未来风口。2024年，诺和诺德宣布将投入800亿美元重点布局干细胞领域。强生、巴德、盖式等诸多知名药企均在早早入局。 在国内，这一技术起步较晚，因此暂无产品获批上市，大多集中在临床阶段。在2023年，国家药监局共发布35个IND批件，而2024年仅过去半年时间已经发布11个IND批件。 无论是从技术创新性、市场空间，还是注册审批层面来看，干细胞疗法都大有可为。 在再生医疗赛道深耕数十年的张婷博士亲身感受到了这一领域的进步。无论是技术可行性，还是市场环境，都让其觉得：“再生医学发展的时代已经来临。” 如今吉美瑞生凭借优异的临床数据，已经吸引到了许多合作伙伴，目前已有跨国药企在与其达成初步合作协议。吉美瑞生也希望更多关注再生医疗的团队能够参与合作，共同推动干细胞疗法的进展。 04 后记 采访时，张婷刚参加完2024年的BIO US，她带着新的感悟，从美国加州飞回苏州。会上，一位透析产品企业的CEO听完她的分享，主动上前沟通。这让张婷有些诧异：“从商业逻辑来看，透析产品与再生医疗属于竞品关系。” 而对方却说，虽然产品类型不同，但我们的最终目的都是让患者重拾健康——这也是吉美瑞生诞生的初衷。 医学创新没有终点。未来，吉美瑞生将继续深耕于再生医学领域，为更多患者提供创新治疗方案，踩下疾病进展的刹车。 ▌文章来源：动脉橙果局 责编：何文正 审核：任旭 推荐阅读 人物风采丨亚盛医药杨大俊：深耕全球创新，解决患者尚未满足的临床需求 人物风采丨微光基因胡洋：专利壁垒与递送限制下，国产自主知识产权编辑工具如何另辟蹊径？ 人物风采丨安医生命臧晓羽：天生我材要创业