Pelabresib

引言 在骨髓中，一场静默的叛乱正在肆虐——异常增殖的纤维组织如同失控的藤蔓，绞杀着健康细胞的生存空间。这就是骨髓纤维化（Myelofibrosis），一种让脾脏膨胀如球、骨痛噬咬每寸神经、五年生存率不足40%的血液肿瘤。数十年来，医学界挥舞着JAK抑制剂（JAK inhibitor）这柄单刃剑，却始终斩不断疾病背后交错的分子锁链：35.2%的脾脏缓解率、55.1%的重度贫血率、永远悬在头顶的白血病转化利剑…3月10日《Nature Medicine》的研究报道“Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial”如惊雷划破长夜。 想象两位基因"指挥家"的共舞：传统JAK抑制剂平息细胞增殖的躁动节拍，新型BET抑制剂（BET inhibitor）则掐灭炎症风暴的导火索。当这两种靶向药物在430名患者的生命图谱上碰撞，数据迸发出新的火花——65.9% vs 35.2%！这不是数字游戏，而是生命的分水岭：联合治疗组脾脏缩小达标率近乎翻倍，52.3%的患者症状评分骤降50%，更令人震颤的是，骨髓活检显示纤维化程度锐减5.2个单位，仿佛时光在微观世界倒流。就连最顽固的贫血困局也被撕开裂口：输血需求直降10%，血红蛋白曲线上扬。 这不仅是药物的胜利，更是对疾病认知的飞跃。当我们在基因组的交响乐中按下双重重音，促炎因子IL-6的嘶吼被削弱31%，致癌因子IL-8的暗流被强行逆转，巨核细胞的疯狂增殖戛然而止。显微镜下，红细胞前体细胞正以11.4%的增幅重写生存剧本。此刻，医学的锋芒正在刺穿三个残酷现实：疗效天花板、治疗耐药性、生存质量塌方。 骨髓纤维化（Myelofibrosis）：沉默的血液杀手 在人体这座精密的"生命工厂"里，骨髓就像永不停止的造血流水线。但当骨髓纤维化（Myelofibrosis）来袭，这条生产线会逐渐被异常增生的纤维组织堵塞——就像给发动机灌入混凝土。患者不仅面临脾脏肿大如球的痛苦，还要忍受骨痛、盗汗、极度疲劳的折磨，更可怕的是，这种疾病可能随时恶化为白血病。 最新数据显示，全球每年新增病例超过3万例，中位生存期仅5.8年。传统JAK抑制剂（JAK inhibitor）虽能暂时缓解症状，却像"创可贴"般治标不治本：用药24周后仅35%患者脾脏缩小达标，且无法阻止骨髓纤维化进程。这组数字背后，是无数家庭在希望与绝望间的反复煎熬。 医学界的"阿喀琉斯之踵"：现有疗法的致命短板 JAK抑制剂单药治疗的局限性在MANIFEST-2研究中暴露无遗。216名接受标准治疗的患者中，仅35.2%达到脾脏体积缩小35%的基准线，症状改善率也停滞在46.3%。更令人揪心的是，单药组55.1%患者出现3级以上贫血，每3人中就有1人需要输血维持生命。 这种"拆东墙补西墙"的治疗困境，源于疾病复杂的发病机制。JAK-STAT信号通路异常只是冰山一角，其下游的NF-κB炎症风暴、BRD4蛋白调控的纤维化进程，就像多重锁链禁锢着治疗效果。实验室数据显示，单独抑制JAK通路仅能降低30%的炎症因子，这正是现有疗法难以突破疗效天花板的关键所在。 双剑合璧：当JAK遇上BET的化学反应 研究人员从分子生物学的"交响乐团"中找到了破局之道——将JAK抑制剂（Ruxolitinib）与新型BET抑制剂（Pelabresib）组合使用。这项创新疗法犹如在疾病调控网络中同时按下两个关键开关：前者抑制异常增殖信号，后者阻断促炎因子和纤维化进程。 小鼠实验揭示出惊人的协同效应：联合用药使脾脏缩小幅度提升2.3倍，骨髓纤维化程度降低58%，生存期延长40%。这种"1+1>2"的效果源于双重机制：JAK抑制剂平息JAK-STAT通路的"叛乱"，而BET抑制剂则精准打击NF-κB介导的"炎症风暴"，同时促进红细胞前体细胞再生。 改写临床数据：来自430名患者的生命答卷 MANIFEST-2三期临床试验交出了震撼答卷：214名接受联合治疗的患者中，65.9%实现脾脏体积缩小≥35%，疗效近乎翻倍。更值得关注的是，这些数字背后是实实在在的生命质量提升——52.3%患者症状评分改善超50%，夜间盗汗发生率下降56%，骨痛缓解率达53%。 深入骨髓的微观证据更令人振奋：联合组患者骨髓网状纤维密度降低5.2个单位，巨核细胞数量锐减54.5个/mm²。血液检测显示，关键炎症因子IL-6、TNF-α水平较单药组多降31%，而促癌因子IL-8在对照组上升的情况下，联合组仍保持15%的降幅。这些数据描绘出一幅清晰的生物学图景：新疗法正在改写疾病进程。 贫血困局的破冰时刻：输血需求锐减10% 在血液肿瘤治疗领域，贫血向来是难以逾越的障碍。令人惊喜的是，联合疗法展现出改善贫血的"附加技能"：基线血红蛋白<10g/dL的患者中，联合组血红蛋白水平持续高于对照组，输血需求从37.5%降至27.6%。骨髓活检揭晓了奥秘——CD71+红细胞前体细胞比例提升11.4%，而对照组反而下降9.8%。 这种"造血重建"效应可能颠覆治疗范式。 安全性的精妙平衡：风险与收益的天平 任何创新疗法都需经受安全性质询。数据显示，联合组3级以上贫血发生率（23.1%）显著低于单药组（36.5%），但血小板减少发生率（13.2%）略高。值得欣慰的是，通过剂量调整，仅0.9%患者因此停药，且无严重出血事件。非血液学副作用中，腹泻（23.1%）、味觉异常（18.4%）多为1-2级，远低于预期。 这种安全性特征打破了"增效必增毒"的魔咒。究其原因，Pelabresib采用的间歇给药方案（用药14天/停药7天）功不可没——既维持足够暴露量，又给造血系统恢复窗口。而Ruxolitinib剂量与单药治疗相当，证明联合用药未影响JAK抑制剂的治疗强度。 未来：改写治疗指南的黎明时分 站在医学史的角度，MANIFEST-2研究可能成为骨髓纤维化治疗的"分水岭时刻"。它不仅验证了"双靶点协同"的理论假设，更开创了从症状控制到疾病修饰的治疗新纪元。值得期待的是，该疗法对JAK2 V617F突变负荷的持续影响（联合组下降23.9% vs 单药组16.8%），或将为延缓疾病进展提供新路径。 随着继续追踪长期数据，研究团队正密切关注生存期的终极考验。但此刻，这项研究已给患者带来最珍贵的礼物——希望。 我们正在见证血液肿瘤治疗史上的重要转折，这不是终点，而是通向治愈之路的新起点。 从实验室到病床，从分子机制到临床获益，Pelabresib联合Ruxolitinib的成功印证了精准医学的力量。当医学突破照进现实，每个百分比的数据提升，都意味着无数患者重获拥抱生活的勇气。这场与疾病的博弈远未结束，但至少在今天，我们看到了穿透阴霾的曙光。 参考文献 Rampal RK, Grosicki S, Chraniuk D, Abruzzese E, Bose P, Gerds AT, Vannucchi AM, Palandri F, Lee SE, Gupta V, Lucchesi A, Oh ST, Kuykendall AT, Patriarca A, Álvarez-Larrán A, Mesa R, Kiladjian JJ, Talpaz M, Scandura JM, Lavie D, Harris M, Kays SK, Li Q, Boxhammer R, Brown B, Jegg AM, Harrison CN, Mascarenhas J. Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Mar 10. doi: 10.1038/s41591-025-03572-3. Epub ahead of print. PMID: 40065169. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 脑肿瘤免疫治疗为何屡屡碰壁？研究人员破解髓系细胞“四副面孔” 热文 Cell | 细菌变身“肿瘤杀手”：改写癌症治疗规则的突破性发现 热文 Nature | "细胞吃播"颠覆免疫认知：破解细胞级"垃圾分类" 热文 Science | 免疫系统的“记忆库”被打开？机器学习诊断准确率逼近99% 热文 Cell | 细胞表面的隐秘世界：改写教科书的神秘分子港口

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！ 随着JPM大会期间强生破纪录的百亿美元并购，业界对2025年生物制药交易复苏，无疑更加期待。刚过一个月，轮到诺华出手了。 2月11日，诺华宣布以约31亿美元的价格收购Anthos Therapeutics。其中，预付款9.25亿美元，后续的监管和销售里程碑付款总共21.5亿美元。按照时间表，交易预计2025年上半年完成。 这尽管不及强生那般大手笔，却是诺华新财年的首笔买卖，并标志着该MNC在凝血因子XI抑制剂创新的回归。 实际上，Anthos核心管线abelacimab本出自诺华之手。2019年，Blackstone Life Sciences从诺华将之引进，并在此基础上成立Anthos，还提供2.5亿美元研究启动资金。彼时，诺华已获得Anthos少数股权，眼看abelacimab顺利进入后期，巨头决定下场收割。 Anthos在希腊语中意为“花”。“它开花了，诺华摘了它。”Blackstone Life Sciences全球负责人Nicholas Galakatos形容说。 在六年前，“预防中风并不是首要任务”，当数据日渐成熟，这款新药重新受到青睐。诺华心血管、肾脏和代谢（CRM）药物研发负责人David Soergel表示：“现在是将abelacimab重新纳入诺华CRM产品管线的最佳时机。” 如果回看诺华过去几年的发展之路，可以发现，它确实是个知退晓进、别具一格的样本。 一方面，跟其他MNC类似，诺华深受创新转型、专利悬崖困扰——2023年10月正式剥离仿制药部门山德士后，这家巨头完成了一半战略；另一方面，诺华在捕捉创新机会时可谓“保守”——ADC浪潮来临，它几乎是仅有的无动于衷的一家MNC，这种态度多少也从市场对GLP-1药物的追捧中凸显。 2024年财年，诺华以503亿美元销售额，位列全球药企排行榜第七，略有下跌。但与此同时，在中国市场的狂飙、在CRM业绩领涨34%，这些细节都透露出其不甘人后。 可以预想，买下Anthos将进一步巩固诺华的CRM版图。问题是，这家巨头最终会创造增长奇迹吗？ 1 “压倒性的优势” 1月23日，Anthos在NEJM发表论文，具体分析了纳入上千名中度至高度风险房颤患者的IIb期临床里，abelacimab所显示的治疗结果。 这项名为AZALEA-TIMI 71研究的数据指示，每月一次给药150mg的abelacimab，可使凝血因子XI抑制中位数达到99%，且效果维持两年以上。与使用强生/拜耳开发的Xarelto的患者相比，abelacimab试验组的大出血或临床相关的非大出血情况减少62%。 Anthos声称，这是迄今为止凝血因子XI抑制剂与直接口服抗凝剂最长时间的“头对头”研究，中位随访21个月，进一步印证abelacimab作为同类最佳药物的潜力。 将时间拨回2023年9月，由于abelacimab“压倒性的优势”，独立数据监测委员会提前终止AZALEA-TIMI 71。Anthos首席营销官Dan Bloomfield认为，报告的“出血量大幅减少”意味着，该药可能代表房颤治疗的“范式转变”。 之后，Anthos启动AZALEA-TIMI 71的延伸研究，这项试验将允许被分配至Xarelto的患者改用abelacimab。 Abelacimab设计灵感源自对血友病患者的观察。血友病属于一种出血性疾病，A型、B型、C型血友病分别由于缺乏凝血因子VIII、IX和XI造成。临床发现，C型血友病患者出血倾向较轻，且患血栓栓塞的风险比一般人低。 凝血因子XI被认为在血栓形成中起到关键作用，对止血作用影响较小。而对于理想的抗凝药物，业界的共识是，应具备双重功能：既能有效抗凝，又不干扰正常止血过程。 多年以来，诸如Warfarin等维生素K拮抗剂占据口服抗凝药物的重要位置，但其机制造成治疗窗窄小，存在较大潜在出血风险等弊端。Xarelto，以及辉瑞/BMS开发的Apixaban，则通过直接抑制凝血因子Xa来阻止凝血酶的生成，每年创造数十亿美元的收入。 区别于前辈，abelacimab不仅影响凝血因子Xa，还同时直接抑制凝血因子XI。双重作用加持，使其在治疗某些高风险血栓性疾病时表现出更为出色的疗效。 Anthos已开展两项III期临床——ASTER研究，与Apixaban对照；MAGNOLIA研究，与Dalteparin对照——以评估abelacimab在癌症相关血栓形成中的作用。2023年1月，该公司围绕abelacimab启动另一项III期临床（LILAC-TIMI 76），试验对象是无法接受当前抗凝治疗的高危房颤患者。 不过，也需要看到，抗凝新药开发之路的“累累白骨”。 2023年11月，拜耳就终止凝血因子XIa抑制剂asundexian的III期OCEANIC-AF研究，因为该药“疗效不如”辉瑞的Eliquis。强生、BMS也曾马有失蹄，2022年8月它们的候选药物milvexian未能在特定患者中表现出剂量反应。 通过收购Anthos，诺华希望在MNC失败的地方取得成功。Abelacimab的III期研究结果，最快会在2026年见分晓。 2 一年30笔买卖 诺华1月31日发布了2024年财报，全年营收503亿美元，同比增长12%。其中，第四季度贡献131亿美元，该数字轻松超过此前128.2亿美元的普遍预期。 成熟产品的放量功不可没。例如，心力衰竭药物Entresto第四季度的销售额增长34%，接近22亿美元。纵观这款上市近十年的产品，得益于两种机制联合带来的显著疗效，其在市场中的占比持续走高。 可硬币还有另一面——专利悬崖。 Entresto核心专利之一在美国的到期时间预计为2025年，眼前是紧迫的仿制药威胁。FDA至少批准了四种仿制药。其中，MSN Pharma开发的竞品一直处于激烈的法律斗争中心。1月16日，诺华在诉讼中胜出，将对手拒之门外。 然而，这终究不是长久计。诺华需要更多潜力产品，才能支撑公司的创新转型。交易，理所当然地成为这家MNC近年的关键词。 “去年诺华达成了30笔买卖，我们认为这是业内最多的，其中大部分是早期交易。”诺华首席执行官Vas Narasimhan表示，这一数量体现了该公司在并购方面的理念。 与一些现金流拮据的巨头同行相比，Narasimhan直言，诺华有足够的底气进行上百亿美元规模的并购，只是没必要，因为从历史上看，制药行业的大型交易并没有带足够的回报。相反，“它们严重扰乱了研发，协同效应无法实现”。 诺华是“小而美”的拥护者。 此次买下Anthos之前，在过去五六年里，诺华总计披露了大约194亿美元的并购交易。其中最大的一笔买卖，围绕The Medicines Company产生，对价97亿美元。 值得注意的是，The Medicines Company旗下的inclisiran，很快就以Leqvio的商品名获得FDA的上市批准，成为首款PCSK9 siRNA降血脂新药。2024年，Leqvio为诺华贡献了7.54亿美元营收，这一数字同比增长114%。 2024年，诺华的交易规模变得更小。对外披露的金额四笔并购，总花费不过90亿美元上下——还不及强生今年1月宣布的一单146亿美元交易。 买下MorphoSys，是去年诺华耗资最大的下注。起初，双方宣布的交易金额为29亿美元，在考虑债务和所有交易费用后，并购规模升至47.9亿美元。尽管这家Biotech遭遇困难，诺华却寄希望于核心的候选药物pelabresib，由此进一步扩展和补充诺华在肿瘤学领域的产品管线。 瑞银分析师估计，pelabresib有70%的机会可以达到10亿欧元的销售峰值。MorphoSys一直在研究pelabresib与Jakafi联合使用的有效性，目前已处于III期临床。而诺华恰好拥有Jakafi在美国以外地区的销售权利。 可以发现，“补强型”收购成为诺华的心头好。Narasimhan认为，这种交易可以为公司带来新技术和人才，而优秀的技术人才，将是把握创新红利的关键。 目前，诺华把约40%的销售额归功于交易带来的产品，如果这一比例达到50%，Narasimhan也可以接受。 在2025年，诺华仍对并购保持开放。跟Anthos的买卖，或许预示着这家巨头的新一轮行动的开始。 3 制药“攻守道” 诺华的下一笔并购将发生在哪里？ 从范围来看，其“补强型”收购战略似乎并无边界。对外声明称，该公司重点关注下一代创新疗法，将特别“积极”地采取行动。 不过，这不代表诺华会对所有热门标的照单全收，例如AI制药。Narasimhan承认，AI技术正在改变健康产业，特别是有望加速药物研发。可同时，他也强调，正确看待AI非常重要。 “总体而言，我们手头的1000个项目里，有10个最终会获批上市。”Narasimhan举例说，“如果（AI技术）能将这个数字提高到20，那就太棒了。但那仍然是1000个项目中的20个。” AI并非万金油。诺华似乎更倾向于BD层面的谨慎合作，而非通过集中并购来下注。 另外，受到减肥等诉求的刺激，原本作为控制血糖的GLP-1药物，如今迎来自己的第二春。2024财年，司美格鲁肽合计销售额高达292.8亿美元，直逼PD-1抑制剂Keytruda创造的294.82亿美元记录。 照此势头，2025年，Keytruda刚戴上没多久的“药王”桂冠，或许就要让给司美格鲁肽。 分析师预计，未来十年减肥市场规模将膨胀至上千亿美元。而在诺和诺德、礼来领跑下，新型减肥药赛道吸引大大小小的药企下场，并购不失为一种快捷方式。可诺华再一次选择错开。 “我们正专注于开发减少恶心和呕吐，或让患者减肥同时保持肌肉的治疗方法。”Narasimhan解释说，诺华尽管会留意伴随减肥市场涌现的创新机会，但不想挤进GLP-1药物的红海市场，跟深耕该领域的巨头直接叫板。 倘若将视线拉长，这家巨头“不做什么”的方法论，也能在风头无两的ADC领域得到体现。 2022年，阿斯利康/第一三共开发的Enhertu，成功开创了HER2低表达乳腺癌治疗范式。2023年，辉瑞宣布以430亿美元收购ADC头部公司Seagen，无疑是该市场的又一高光时刻。 人人都爱ADC，但诺华除外。这种态度，源自其切身的教训。 早在十多年前，诺华就在ADC上进行过多次尝试，但都因为各种原因未能走到最后，比如首个进入临床的CDH6 ADC。它的经验总结是，由于ADC“导弹”的独特结构，强大疗效往往潜藏严重毒性问题。而与某些ADC相比，放射性疗法可能更具安全性优势。 诺华在2017年，以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，搭建起放射性技术平台，并获得Lutathera。次年，Lutathera在美国上市。 2018年，诺华又花费21亿美元收购Endocyte，获得另一种前景光明的放射性药物——2022年被FDA批准的前列腺癌治疗产品Pluvicto，2024年销售额便已达到13.92亿美元，同比增长42%。 Lutathera和Pluvicto的成功，让诺华看到了发展的差异化机会。Narasimhan在最新的财报解读中，重申放射性药物的巨大潜力，预测它们将成为其“200多亿美元的产业”。所以，对于2025年，诺华的并购也可能在此展开。 但显然，诺华希望将肿瘤放射性药物的打法复制到其他赛道，例如心血管疾病、免疫学、神经科学等。 并购Anthos，标志诺华已经开出“第一枪”。接下来，就看这种“初心”能在多大程度上，带领诺华重回巅峰。 参考资料：（上下滑动查看更多） 1.Novartis bolsters late-stage cardiovascular pipeline with agreement to acquire Anthos Therapeutics for USD 925 million upfront 2.Novartis agrees $3bn deal to buy heart drug biotech from Blackstone 3.Novartis Bets Up to $3.1B to Buy Back Blood Thinner in Anthos Acquisition 4.Novartis pays $925M to reel in a startup it helped launch 5.Novartis returns for its anticoagulant in up to $3.1B buy of Blackstone’s Anthos 6.Novartis Eyes More Bolt-On Deals in 2025 as Q4 Earnings Easily Beat Consensus 7.Novartis CEO Promises More Deals of Up to $5B, With an Eye for Early Science 8.Novartis has cash for a big pharma deal—but here’s why it’s not buying 9.How Novartis plans to thrive without competing directly with Eli Lilly in weight loss drug market 10.Novartis growth story, January 14, 2025 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓