TARLATAMAB-DLLE

摘要：双特异性抗体（bsAbs）作为一种新型抗癌疗法，能同时靶向两种不同抗原，通过多种独特机制发挥作用，为癌症治疗带来新希望 。目前，部分 bsAbs 已获批用于血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤的治疗，但在临床应用中仍面临毒性管理和耐药等挑战 。本文将详细介绍 bsAbs 的设计原理、作用机制、临床应用现状、局限性以及未来发展方向，旨在让读者全面了解这一领域的研究进展和应用前景 。一、双特异性抗体：癌症治疗的新希望癌症严重威胁人类健康，传统治疗手段存在诸多局限 。双特异性抗体（bsAbs）作为一种新型治疗药物，能同时瞄准两个不同的抗原或抗原表位，具有独特的结构和多样的设计可能性，这使其作用机制丰富多样，比如引导免疫细胞攻击肿瘤细胞，或阻断肿瘤相关的信号通路 。目前，已有 11 种 bsAbs 获得监管批准用于癌症治疗，其中 7 种用于血液系统恶性肿瘤，4 种用于部分实体瘤，还有大量相关临床试验正在进行 。不过，在临床使用过程中，bsAbs 也面临着细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应的挑战 。接下来，我们深入了解一下 bsAbs 的具体情况 。二、双特异性抗体的设计奥秘结构优化与功能调节：bsAbs 的设计灵感来源于内源性二价抗体，目前主要分为基于 Fc 区域和基于片段的两大类（原文 Figure 1 和 Figure 2，帮助读者直观理解内源性抗体、单克隆抗体和双特异性抗体的结构差异，以及 bsAbs 的不同设计类型） 。Fc 区域在抗体中负责介导效应功能，但也可能引发一些不良影响 。因此，人们通过选择不同的 IgG 亚类或进行氨基酸替换等方式来调整 Fc 区域的功能，以平衡其免疫激活和不良作用 。比如，选择 IgG2 或 IgG4 亚类可以降低与 FcγR 的结合，减少非特异性免疫细胞激活；而去除或减少 Fc N - 聚糖中的核心岩藻糖，则能增强与 FcγRIIIa 的结合，提升 ADCC 活性 。药代动力学与半衰期优化：bsAbs 的药代动力学特性和半衰期对其疗效有着重要影响 。基于 Fc 的 bsAbs 可以通过与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合，实现抗体的循环利用，延长半衰期 。而基于片段的 bsAbs 虽然具有较高的组织渗透性，但半衰期较短 。为了解决这一问题，人们尝试了多种方法，如对基于片段的 bsAbs 进行修饰，使其与其他分子融合，像与人类血清白蛋白融合，或者为经典的 BiTEs 添加 Fc 区域，从而延长其在体内的停留时间。抗原结合价态的选择：bsAbs 根据抗原结合位点的数量可分为对称和不对称两种类型 。对称 bsAbs 通常具有四价结构，能平衡地靶向两个抗原；不对称 bsAbs 则提供了更灵活的靶向选择，如 1 + 1 或 1 + 2 等不同的结合形式。选择合适的抗原结合价态，有助于提高 bsAbs 对肿瘤细胞的靶向性和治疗效果 。降低 “脱靶毒性”：“on - target off - tumor” 毒性是 bsAbs 面临的一个重要问题，即抗体与肿瘤细胞和正常组织上的抗原都结合，从而产生不良影响 。为了改善这一情况，研究人员通过优化不同结合位点的特异性和亲和力，使 bsAbs 更倾向于与肿瘤细胞结合 。例如，ABL503 通过同时靶向 PD - 1 和 4 - 1BB，降低了肝脏毒性；TG - 1801 对 CD19 和 CD47 的不同亲和力设计，减少了对正常细胞的影响。此外，将 bsAbs 设计成在肿瘤微环境中激活的前药，也是减少对健康组织影响的一种策略 。三、双特异性抗体的作用机制大揭秘免疫细胞激活：双特异性 T 细胞衔接器（TCEs）能够同时结合 T 细胞和肿瘤细胞，激活 T 细胞，使其释放穿孔素和颗粒酶，从而杀死肿瘤细胞 。此外，TCEs 还能引发 T 细胞的增殖和迁移，重塑肿瘤微环境（TME）（原文 Figure 3，展示双特异性 T 细胞衔接器等 bsAbs 的作用机制示意图，帮助读者理解 TCEs 如何发挥作用）。除了 T 细胞，自然杀伤（NK）细胞也能被双特异性杀伤细胞衔接器（BiKEs）引导至肿瘤部位，发挥抗肿瘤作用 。例如，AFM13（CD30xCD16A）在治疗 CD30 + 淋巴瘤的临床试验中展现出显著的抗肿瘤活性 。免疫检查点调节：免疫检查点调节疗法是癌症治疗的重要突破，但也存在一些问题 。双特异性抗体可以同时阻断两个免疫检查点受体，如 PD - 1 和 CTLA - 4，相比于单克隆抗体组合，它能更精准地靶向肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），增强抗肿瘤免疫反应，同时减少 “脱靶” 毒性 。例如，volrustomig 和 cadonilimab 都能优先靶向共表达 PD - 1 和 CTLA - 4 的 TILs 。此外，bsAbs 还可以结合共刺激受体，进一步激活 T 细胞，但如何控制 T 细胞的激活程度，使其在安全有效的范围内，仍是一个挑战 。信号通路阻断：bsAbs 可以通过阻断肿瘤细胞的关键信号通路来抑制肿瘤生长 。它们可以同时靶向两个不同的抗原或同一抗原的不同区域，阻止受体 - 配体相互作用，促进受体内化和降解，从而抑制下游信号传导 。比如，amivantamab 通过阻断 EGFR 和 cMET 信号通路，有效治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌；zanidatamab 则通过同时靶向 HER2 的不同结构域，抑制 HER2 信号传导，展现出强大的抗肿瘤活性 。四、双特异性抗体的临床应用成果血液系统恶性肿瘤：在血液系统恶性肿瘤的治疗中，bsAbs 取得了显著的成效 。以急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，blinatumomab 在治疗复发 / 难治性 B 细胞 ALL 方面表现出色，不仅在成人和儿童患者中都有较高的完全缓解率，还获得了 FDA 的多项批准，用于不同阶段的 ALL 治疗 。在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B - NHL）的治疗中，glofitamab、epcoritamab 和 mosunetuzumab 等针对 CD20 的 TCEs，在复发 / 难治性患者中展现出良好的疗效，显著提高了完全缓解率 。对于多发性骨髓瘤（MM），teclistamab、elranatamab 和 talquetamab 等靶向特定抗原的 bsAbs，为复发 / 难治性患者带来了新的希望，延长了患者的无进展生存期和总生存期（原文中相关表格，如 Table 1，展示这些 bsAbs 在血液系统恶性肿瘤治疗中的关键数据，包括批准时间、适应症、临床试验结果等，让读者更直观地了解其疗效） 。实体肿瘤：尽管在实体肿瘤的治疗中，bsAbs 面临着更多挑战，但也取得了一些突破 。tebentafusp 是一种针对葡萄膜黑色素瘤的 ImmTAC 分子，它的出现为这种对传统免疫治疗耐药的肿瘤提供了新的治疗选择，显著延长了患者的总生存期 。amivantamab 获批用于治疗 EGFRex20ins 非小细胞肺癌，tarlatamab 则被批准用于治疗复发 / 难治性广泛期小细胞肺癌，它们在临床试验中都展现出了一定的疗效 。此外，还有许多针对不同实体肿瘤抗原的 bsAbs 正在研发中，如针对 HER2、CLDN18.2 等抗原的药物，为未来实体肿瘤的治疗带来了新的希望 。五、双特异性抗体面临的挑战与应对策略毒性反应：细胞因子释放综合征（CRS）是 bsAbs 治疗中常见的不良反应，它是由于免疫细胞过度激活，导致促炎细胞因子大量释放引起的 。症状轻重不一，严重时可能危及生命 。目前，临床上主要通过密切监测、支持治疗和使用抗炎药物（如 tocilizumab）来管理 CRS 。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也是一种严重的神经系统毒性，其发病机制与免疫细胞激活和细胞因子释放有关，症状包括震颤、失语等，严重时可进展为谵妄、癫痫甚至昏迷。ICANS 的管理主要依靠密切监测和支持治疗，皮质类固醇激素是常用的治疗药物 。输液相关反应（IRRs）通常在输液过程中或输液后短时间内出现，症状多样，可轻可重 。通过调整输液速度、预先使用药物（如抗组胺药、类固醇等）等方法可以减少 IRRs 的发生 。此外，使用 bsAbs 治疗还可能增加机会性感染的风险，尤其是在血液系统恶性肿瘤患者中，这与患者自身免疫状态、bsAbs 的 “脱靶” 效应以及联合治疗等因素有关，需要加强监测和预防。耐药机制：目前对 bsAbs 耐药机制的了解主要来自 TCEs 相关研究。免疫检查点蛋白的上调是潜在的耐药机制之一，例如在急性髓系白血病（AML）细胞系中，PD - L1 和 PD - L2 的表达上调会降低 AMG 330 的细胞毒性 。肿瘤细胞表面靶抗原表达的下调或丢失也会导致耐药，如部分接受 blinatumomab 治疗的患者会出现 CD19 表达缺失 。此外，MHC - I 下调或 IFN - γ 信号通路受损也可能与耐药有关 。同时，机体产生的抗药物抗体（ADAs）会与 bsAbs 结合，影响其疗效，甚至可能引发严重的不良反应 。应对策略：为了应对这些挑战，研究人员在不断探索新的方法 。在优化 bsAbs 设计方面，通过创新的工程技术，如开发多特异性抗体、引入新的抗原靶点等，可以提高 bsAbs 的疗效和特异性，减少 “脱靶” 毒性 。在联合治疗策略上，将 bsAbs 与化疗、抗体 - 药物偶联物（ADCs）等联合使用，有望发挥协同作用，克服耐药性 。此外，利用计算和人工智能技术辅助 bsAbs 的研发，可以加速新型 bsAbs 的开发和临床应用。六、总结与展望双特异性抗体在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力，尤其是在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成效 。然而，在实体肿瘤治疗方面仍面临诸多挑战，如抗原表达异质性、肿瘤微环境的免疫抑制等 。未来，需要进一步优化 bsAbs 的设计和生产工艺，深入了解其作用机制和耐药机制，探索更有效的联合治疗方案 。同时，利用先进的技术手段，如计算和人工智能技术，将有助于加速 bsAbs 的研发和临床应用，为癌症患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：双特异性抗体（bsAbs）作为一种新型抗癌疗法，能通过独特的结构和多样的作用机制，同时靶向两种不同抗原，为癌症治疗带来新希望 。目前，已有部分 bsAbs 获批用于血液恶性肿瘤和部分实体瘤的治疗，但在临床应用中仍面临毒性管理和耐药等挑战 。本文将深入探讨 bsAbs 的设计原理、作用机制、临床应用数据、局限性以及未来发展方向，助力读者全面了解这一领域的现状与前景 。一、双特异性抗体——癌症治疗的新曙光双特异性抗体（bsAbs）与其他免疫疗法和靶向疗法不同，它可以同时瞄准多个抗原 。凭借独特的结构和多样的设计，bsAbs 具有多种作用机制，比如能将免疫细胞引导至肿瘤微环境，或者阻断驱动肿瘤生长的信号通路 。目前，已有 11 种 bsAbs 获得监管批准用于癌症治疗，不过在临床应用时，会出现细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应 。接下来，我们就一起深入了解 bsAbs 的设计、作用、应用、挑战及未来发展 。二、巧妙设计：优化双特异性抗体功能Fc 区域的调控：抗体的 Fc 区域负责介导一些免疫效应功能，但有时也会产生不良影响，比如非特异性激活免疫细胞引发 CRS 。为了平衡 Fc 功能，我们可以对基于 IgG 的 bsAbs 的 Fc 区域进行改造 。例如，选择 IgG2 或 IgG4 亚类，或者进行氨基酸替换，这样能减少非特异性免疫细胞激活，同时增强抗肿瘤活性 。像通过去除或减少 Fc N - 聚糖上的核心岩藻糖，可以增强 IgG1 与 FcγRIIIa 的结合亲和力，提高 ADCC 活性，这种方法在一些单克隆抗体和 bsAbs（如 amivantamab）中都有应用 。（原文 Figure 1，展示内源性和工程化抗体的结构，帮助读者理解 Fc 区域在抗体中的位置和作用）药代动力学与半衰期优化：bsAbs 的结构可以被调整，从而改变其在体内的分布和药代动力学特征 。Fc 区域能与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合，使抗体被重新循环回血液，延长其在体内的停留时间 。我们可以通过修饰 Fc 区域与 FcRn 的 pH 依赖性结合，或者选择不同的 IgG 亚类来优化 bsAb 的药代动力学 。片段化的 bsAbs 虽然组织渗透性高，但半衰期短 。为了解决这个问题，可以将其与其他分子融合，比如与人类血清白蛋白融合，或者给经典的 BiTEs 添加 Fc 区域，形成半衰期延长的分子（HLE - BiTE） 。结合价的确定：bsAbs 根据抗原结合位点的数量可分为对称和不对称两种类型 。对称 bsAbs 通常具有四价结构，有四个结合位点，能平衡地靶向两个抗原；不对称 bsAbs 则结合不同的抗原结合臂，提供了更灵活的靶点选择 。不同的结合价设计适用于不同的治疗需求，在癌症治疗中发挥着各自的优势 。改善靶向脱瘤毒性：“靶向脱瘤” 毒性是指抗体与肿瘤和正常组织上的同源抗原结合产生的不良影响 。为了减少这种毒性，在设计 bsAbs 时，可以优化不同结合位点的特异性和亲和力 。比如，当一个结合臂可能导致靶向脱瘤毒性时，另一个结合臂可以设计为靶向肿瘤或肿瘤基质细胞上高表达的抗原 。此外，将 bsAbs 设计为前药，使其在肿瘤微环境中条件性激活，也是减少对健康组织不良影响的有效策略 。（原文 Figure 2，展示双特异性抗体的设计和工程构建模块，让读者更清晰地理解不同结构的 bsAbs）三、多样机制：双特异性抗体如何对抗癌症免疫细胞招募：双特异性 T 细胞衔接器（TCEs）能同时结合 T 细胞上的 CD3e 亚基和肿瘤相关抗原（TAA），激活 T 细胞，促使其杀伤肿瘤细胞 。此外，还有针对特定 T 细胞亚群（如 γδ T 细胞）和 NK 细胞的免疫细胞招募型 bsAbs，它们在癌症治疗中也发挥着重要作用 。比如 LAVA - 051 能靶向 Vδ2 - TCR 链和 CD1d，激活 γδ T 细胞来杀伤肿瘤细胞；AFM13 则通过激活 NK 细胞，在 CD30 + 淋巴瘤的治疗中展现出显著的抗肿瘤活性 。（原文 Figure 3，展示双特异性抗体的作用机制，帮助读者理解免疫细胞招募的过程）免疫检查点调节：免疫检查点调节疗法是癌症治疗的重要手段，但存在疗效有限、耐药和脱靶毒性等问题 。双特异性免疫检查点阻断抗体可以同时靶向两个免疫检查点受体，优先作用于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），增强抗肿瘤免疫反应，减少免疫抑制 。例如，volrustomig 和 cadonilimab 能同时靶向 PD - 1 和 CTLA - 4，在肿瘤治疗中展现出潜在优势 。此外，bsAbs 还可以与共刺激受体结合，调节免疫反应，但需要精确控制，避免过度激活带来危害 。信号通路阻断：bsAbs 可以通过阻断两个不同抗原或单个抗原的不同区域，抑制肿瘤细胞的信号通路，从而抑制肿瘤生长、血管生成和细胞增殖 。比如 amivantamab 能阻断 EGFR 和 cMET 的配体诱导磷酸化，克服对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药问题；ABT - 165 同时抑制 VEGF 和 DLL4，在临床前模型中显示出比单一抗体更好的抗肿瘤效果 。还有 biparatopic bsAbs，能同时结合同一靶点的两个不同表位，如 zanidatamab 对 HER2 的作用，有效抑制 HER2 信号传导 。四、临床成果：双特异性抗体的治疗表现血液恶性肿瘤：在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中，blinatumomab 对费城染色体阳性或阴性的复发 / 难治（R/R）B 细胞 ALL 有显著疗效，还获批用于微小残留病阳性的 ALL 治疗 。在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B - NHL）方面，glofitamab、epcoritamab 和 mosunetuzumab 等针对 R/R 患者展现出良好效果，并且相关临床试验正在探索 bsAbs 作为一线治疗方案的可能性 。对于多发性骨髓瘤（MM），teclistamab、elranatamab 和 talquetamab 等 bsAbs 为 R/R 患者带来了新希望，但这些药物也存在一些副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和感染风险增加 。（原文 Table 1，展示已获批的双特异性抗体的相关信息，包括靶点、适应症、临床试验结果等，使读者更直观地了解其临床应用情况）实体肿瘤：尽管 bsAbs 在实体肿瘤治疗中的发展面临挑战，但仍有部分药物取得了突破 。tebentafusp 获批用于治疗 HLA - A*02:01 阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤；cadonilimab 在中国获批用于治疗复发或转移性宫颈癌；amivantamab 用于治疗 EGFR exon20ins 非小细胞肺癌（NSCLC）；tarlatamab 则获批用于治疗 R/R 广泛期小细胞肺癌（SCLC） 。此外，还有许多针对不同实体肿瘤靶点的 bsAbs 正在研究中，如针对 HER2、CLDN18.2 等靶点的药物，有望为更多患者带来新的治疗选择 。五、面临挑战：双特异性抗体的局限与应对毒性反应：CRS 是 bsAbs 治疗中常见的不良反应，由免疫细胞过度激活导致促炎细胞因子大量释放引起，症状轻重不一 。治疗时需要密切监测患者情况，提供支持性护理，并使用抗炎药物 。ICANS 是一种严重的神经系统毒性，与免疫效应细胞的过度激活有关，症状包括震颤、失语等，治疗主要依靠密切监测和支持性护理 。IRRs 通常在给药后 10 分钟至 4 小时内出现，症状多样，管理措施包括使用抗组胺药、类固醇等 。使用 bsAbs 还可能增加机会性感染的风险，尤其是在血液恶性肿瘤患者中，这与患者的免疫状态、bsAbs 的靶点以及治疗相关因素有关，需要加强监测和预防。耐药机制：免疫检查点蛋白和共刺激分子的变化会影响 bsAbs 疗效，像在血液恶性肿瘤中，某些细胞系会通过上调 PD - L1 等免疫检查点蛋白，降低 TCEs 的细胞毒性活性。肿瘤细胞还可能通过下调或丢失靶抗原表达来逃避治疗，比如部分患者在使用 blinatumomab 治疗后，出现 CD19 抗原表达缺失。MHC - I 下调或丢失以及 IFN - γ 信号通路受损也可能导致耐药，不过在不同肿瘤和治疗场景中的具体机制还需进一步研究。此外，bsAbs 作为蛋白质治疗药物，可能会引发机体产生抗药物抗体（ADAs），影响药物的疗效和安全性，不同给药途径可能对 ADAs 的产生有不同影响 。六、未来展望：双特异性抗体的发展方向优化临床应用：目前正在研究 bsAbs 的最佳联合治疗方案，比如与化疗药物联合使用，同时也在探索 bsAbs 能否诱导持久的免疫反应，形成记忆 T 细胞，在治疗停止后继续发挥免疫监视作用。结合抗体 - 药物偶联物（ADCs）和 bsAbs 的治疗策略也备受关注，有望发挥协同效应，提高治疗效果 。创新设计与技术：通过创新工程技术，如开发多特异性抗体或引入新的抗原靶点，可以进一步提高 bsAbs 的临床疗效，减少靶向脱瘤毒性 。利用计算和人工智能方法辅助设计 bsAbs，能够加速新型 bsAbs 的开发和临床应用，提高研发效率和成功率 。解决关键问题：未来需要优化 bsAbs 的制造过程，提高疗效、降低成本并确保质量稳定。同时，要明确 bsAbs 在癌症治疗中的经济影响，提高成本效益。还要建立有效的方法来预测和管理 bsAbs 治疗相关的毒性，降低患者风险。深入研究耐药机制，探索创新的治疗方法和联合方案，以克服耐药问题，延长患者的缓解期 。（原文 Figure 4，展示双特异性抗体面临的挑战和未来展望，帮助读者梳理未来发展的重点方向）识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。