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//   • 在本届ASCO Breakthrough大会中，近1/3摘要出自中国，恒瑞医药PD-1抑制剂、茂行生物通用型CAR-T、诗健生物抗TROP2 ADC…… • 在众多肿瘤疗法中，谁能成为未来肿瘤新药开发重点？ “亚洲在全球癌症负担中所占份额最重——占据全球60%的人口，癌症病例数量几乎占据了全球近一半（49%），大多数（56%）的癌症死亡病例也发生在亚洲。提升亚洲癌症治疗的水平，对于整个国际医学界意义重大。”在日本横滨刚刚结束的ASCO Breakthrough期间，ASCO首席医学官兼执行副总裁Julie Gralow博士在接受研发客采访时表示，这也是ASCO Breakthrough选址亚洲的原因之一。 “作为一个国际峰会，ASCO Breakthrough为全球各个领域的顶尖专家提供了彼此交流的绝佳平台。”北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授告诉研发客，本届大会不仅展示了2024年相关领域发展的亮点，也关注并分享有前瞻性的新技术突破，比如免疫疗法在癌症治疗中的未来、人工智能在癌症科室中的运用等。 来源｜ASCO 近1/3成果出自中国 据ASCO官方统计，中国学者在ASCO年会和ASCO Breakthrough的摘要提交量中常年稳居前三。在本届ASCO Breakthrough大会中，中国学者的摘要提交量更是位居榜首，最终5项研究入选大会口头报告，超65篇研究以壁报形式在会上交流，在大会所有摘要中占比超过31%。 “中国肿瘤药物的研发进度可喜，尤其是双抗、ADC和细胞治疗方面的药物。在临床研究的质和量两方面，中国肿瘤学界都有很大的进步，在国际上的影响力也大幅度提升。在今年ASCO Breakthrough会议上，中国学者展示的研究成果有目共睹，体现了中国目前肿瘤学界的水平和进步的姿态。”沈琳如此评价。 会上，多款来自中国的创新药登上舞台，比如，恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、茂行生物通用型CAR-T产品MT027、高田生物注射用全反式维甲酸脂质体HF1K16、诗健生物抗TROP2 ADC产品ESG401等。 来源｜ASCO官网 其中，卡瑞利珠单抗治疗高危局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）的3期DIPPER研究结果入选为口头报告。LA-NPC的标准治疗方案是GP（吉西他滨+顺铂）诱导化疗序贯根治性同步放化疗，但大约30%的患者仍会复发。研究结果显示，这款产品可将疾病复发和死亡风险显著降低44%，3年无事件生存（EFS）率增加9.6%，同时远处转移和局部复发的危险性也显著降低。 来源｜ASCO官网 MT027是另一款入选口头报告的中国新药，其在会上展示了一项治疗复发性高级别胶质瘤的IIT研究结果。MT027是用健康供者T细胞制备的同种异体嵌合抗原受体T细胞（UCAR-T）注射液，通过基因修饰技术将靶向B7-H3的嵌合抗原受体（CAR）表达于基因编辑T细胞表面制备而成。 MT027与历史数据和类似产品数据相比，总生存期（OS）显著延长（超过11个月），客观缓解率（ORR）更高（29.4%）。这提示通用型CAR-T治疗有望突破晚期实体瘤治疗的瓶颈。目前，茂行生物正在为该产品的美国IND申请做准备，预计将于2024年完成。 “国内对细胞和基因治疗研究的重视程度极高，目前开展的研究已经形成了具有中国特色的研究领域。”在沈琳看来，“中国在细胞治疗实体瘤和血液瘤方面的研究，已经比肩全球顶尖水平。当然，中国肿瘤界依然存在着进步空间，比如创新药物走出国门、进行跨区域合作和全球研究的机会现在还是比较少，我们仍然需要一定的时间去推动发展。” 拓展阅读 基因疗法商业化因何滞后? ADC热度不减 在今年6月的ASCO年会上，科伦博泰的TROP2 ADC以100%的疾病控制率（DCR）引人瞩目。而在本次会议中，诗健生物的同类产品ESG401也成功出圈，荣获Abstract Award奖。 来源｜ASCO官网 会上，研究人员展示了1b期研究中ESG401一线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）队列的阶段性结果。数据显示，ESG401在22名疗效可评估的受试者中，ORR达到86%，DCR实现100%。 另一款由Seattle和安斯泰来联合开发的Nectin-4 ADC产品enfortumab vedotin（简称EV）也入选为口头报告。在3期EV-302试验中，与铂类化疗相比，EV联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（下称K药）先前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的中位无进展生存期（mPFS）和OS近乎翻倍。 此外，EV联合疗法并不影响患者整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）和功能，基线疼痛为中度至重度的患者在BPI最严重疼痛中表现出有临床意义的改善。这一疗法有望成为la/mUC患者新的一线标准治疗方案。 来源｜ASCO官网 “ADC是一种快速发展的抗肿瘤治疗方法。它远远超出了工程师们对精确肿瘤学的想象，因为它是对癌症进行精确的化疗。试想，只改变ADC的一个元素，就有数百万种可能。在不久的将来，数以万计的新ADC将进入临床试验或上市。”在ADC主题演讲环节，台湾大学癌症中心Ying-Chun Shen博士对ADC的未来极为看好。 采访中，沈琳也表达了类似的观点：“ADC这个方向目前看来有乐观的前景，近期的效率非常亮眼。未来如何进一步提升远期疗效仍需探索，特别是在毒性管理方面。ADC对于肿瘤治疗的影响，不能单纯拘泥在药物本身，也要研究它如何引领我们探索提升靶向治疗的疗效，并降低不良反应。” 拓展阅读 哪些玩家在布局ADC新靶点?  未来肿瘤新药开发重点在哪？ “在癌症治疗领域，靶向治疗和免疫治疗的研究受到了极大的关注，这一点从ASCO Breakthrough会议上提交的众多摘要中可见一斑。创新的诊断技术和方法正在被研究开发，目的是识别出哪些癌症患者最适合接受靶向治疗或免疫疗法，这是肿瘤学研究中不可或缺的一环。”Julie Gralow告诉研发客。 比如打破“不可成药”魔咒的KRAS抑制剂，让KRAS突变的癌症患者重新燃起了希望。尽管第一代KRAS G12C抑制剂已经获批用于治疗二线及以上KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC），但是这类患者总体预后仍然较差。 来源｜ASCO官网 礼来第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib联合K药在治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的结果显示：在经治患者中ORR达到了40%，DCR为81%；在初治患者中ORR高达77%，DCR高达88%。 “PD-1治疗是国际学界高度关注的一个重要问题，这类药物在肿瘤治疗领域已经产生了深远的影响。未来，PD-1治疗的发展方向在我看来主要有两个方面：第一，PD-1的耐药性问题，这是一个普遍存在的问题，不局限于特定的瘤种；第二，在某些疾病中，PD-1的疗效并不令人满意。”沈琳说。 她进一步表示，为了提升疗效，行业正在探索多种联合治疗方案，如联合化疗、抗血管生成药物等，对免疫治疗新靶点的探索也非常活跃。但目前来说，这些联合治疗带来的效果尚未达到预期，也没有新的方案展现出超越PD-1/PD-L1这一明星靶点的态势，未来行业还需继续探索和研究。 拓展阅读 中国PD-1在新兴市场有机会吗? PD-1之外，细胞治疗是新一代免疫疗法中备受关注的一类产品，比如CAR-T、TCR-T、CAR-NK等。 来源｜ASCO官网 数据显示，过去5年，全球细胞疗法临床试验启动数量几乎每年都在450项以上。尤其针对实体瘤的治疗靶点多种多样，包括MSLN、GPC3、MUC1、CLDN18.2等。其中，CAR-T治疗实体瘤的ORR已从过去10%～20%提升至最高近60%。 例如科济药业靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法CT041，在一项治疗胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的1期试验中，该产品单药治疗取得54.9%的ORR和96.1%的DCR，中位缓解持续时间（mDOR）达到6.4个月。 拓展阅读   实体瘤：细胞治疗新猎物 对于细胞疗法潜在的致癌风险，沈琳在采访中表示，在一部分接受细胞治疗实现长期生存的血液瘤患者中，学界确实发现过特殊类型的淋巴瘤，但诱发此类肿瘤的原因，到底是因为细胞治疗的激发还是整合的副作用，学术界目前还是存在争议。在实体瘤领域，由于细胞疗法持续的时间和疗效都相对有限，对后续致癌风险的观察时间还不够。 “这种争议也启示我们，在未来的研究中，需要更加关注长期生存或治疗效果良好的患者中潜在的致癌风险，并将这一风险作为研究的一个主要关注点。此外，目前的现实情况是许多患者的生存期仍然较短，随着未来生存期的延长，可以让我们对这类问题有更多的探索和了解，更好地理解和应对细胞治疗可能带来的长期影响。”她说。 编辑 | 戴佳凌 dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2175期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com