This is an open-label, single-arm, phase 3b/4 study to assess the safety and efficacy of mirikizumab in approximately 60 participants with stricturing CD.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

Alimentiv, Inc.

NCT07059130

/ Not yet recruiting临床4期

Evaluating the Efficacy and Safety of Mirikizumab in Adults Over 60 With Moderate to Severe Crohn's Disease and Ulcerative Colitis: A Phase IV Multicenter Interventional Study

This research study looks at how safe and effective a medicine called Mirikizumab is for treating older adults (aged 60 and above) who have moderate to severe Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC). These two conditions, known as inflammatory bowel diseases (IBD), cause inflammation (swelling and irritation) in the digestive tract. Older adults with these conditions often have other health issues and face increased risks and complications, making it challenging for them to use certain treatments.
Mirikizumab is already approved by the FDA for adults with IBD, but there's limited information about how well it works specifically for older adults. This study aims to fill that gap by seeing if Mirikizumab can help these patients safely manage their condition.
The study plans to enroll around 150 people from various locations across the United States. Everyone participating will receive Mirikizumab according to the standard, FDA-approved guidelines.
The main goal is to see how many participants achieve clinical remission, meaning their symptoms significantly improve or disappear, after 24 weeks of treatment. Researchers will also look at whether this remission lasts up to 48 weeks, how well symptoms are controlled without steroids, how treatment affects indicators of inflammation (such as blood tests), and how the participants feel overall based on their own reports.
The safety of Mirikizumab will also be closely monitored throughout the study by regularly checking for any side effects.
This study hopes to provide clearer information to help older adults with IBD and their doctors make better treatment decisions, ultimately improving health outcomes and quality of life.

开始日期2025-07-16

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT06937099

/ Recruiting临床3期

A Phase 3b, Randomized, Multicenter, Controlled Study of Mirikizumab and Placebo or Mirikizumab Concomitantly Administered With Tirzepatide in Adult Participants With Moderately to Severely Active Crohn's Disease and Obesity or Overweight

The main purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of mirikizumab and placebo compared with mirikizumab and concomitantly administered tirzepatide in adult participants with moderately to severely active CD and obesity, or overweight.
The maximum duration of this study is up to 61 weeks.

开始日期2025-06-26

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与米吉珠单抗相关的临床结果

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100 项与米吉珠单抗相关的转化医学

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100 项与米吉珠单抗相关的专利（医药）

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262

项与米吉珠单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·REDOX REPORT

M6a demethylase FTO regulates the oxidative stress, mitochondrial biogenesis of cardiomyocytes and PGC-1a stability in myocardial ischemia-reperfusion injury

Article

作者: Zhang, Feilong ; Chen, Lianglong ; Chen, Xuehai ; Gong, Kezeng ; Jiang, Qiong ; Xu, Zhe

OBJECTIVE:

Myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI) is a highly complex disease with high morbidity and mortality. Studying the molecular mechanism of MIRI and discovering new targets are crucial for the future treatment of MIRI.

METHODS:

We constructed the MIRI rat model and hypoxia/reoxygenation (H/R) injury cardiomyocytes model. RT-PCR and Western blot were used to investigate the expression of the fat mass and obesity-associated (FTO) gene. Electrocardiogram, echocardiography, triphenyltetrazolium chloride (TTC) staining and hematoxylin-eosin (HE) staining were used to assess the model and the effect of FTO overexpression. The generation of reactive oxygen species (ROS) and the levels of superoxide dismutase (SOD2), mitochondrial transcription factor (TFAM) and cytochrome c oxidase I (COXI) were detected to assess the oxidative stress and mitochondrial biogenesis. RNA immunoprecipitation (RIP) and RNA pulldown assays were used to identify the interaction of FTO and PGC-1a. The m6A dot blot, methylated RNA immunoprecipitation PCR (MeRIP-PCR) and RNA stability analysis were used to analyze the regulation of methylation of PGC-1a by FTO.

RESULTS:

FTO was downregulated in MIRI rats and H/R induced cardiomyocytes. Overexpression of FTO inhibited ROS level and increased the expression of SOD2, TFAM and COXI in vitro and in vivo. In addition, PGC-1a was identified as a downstream target of FTO. FTO enhanced the stability of PGC-1a mRNA through removing the m6A modification.

CONCLUSION:

Our study revealed the role of FTO regulates the oxidative stress and mitochondrial biogenesis via PGC-1a in MIRI, which may provide a new approach to mitigating MIRI.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Cost per remission for mirikizumab versus ustekinumab for moderately to severely active ulcerative colitis treatment from the United States commercial payer perspective

Article

作者: Upadhyay, Navneet ; Creveling, Thomas ; Fisher, Deborah A. ; Mittal, Neha ; Bires, Nicholas ; Chanan, Neha ; Kane, Sunanda ; Gulati, Ankit ; Koushik, Amit Kumar

INTRODUCTION:

Mirikizumab, approved for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis (UC), may be prescribed in a similar placement to ustekinumab in second-line settings. Payers may compare the economic value when making formulary decisions. This study estimated and compared the cost per remission of the second-line therapies mirikizumab versus ustekinumab in patients with UC.

METHODS:

An Excel-based analytic model was developed to estimate the cost per additional patient achieving clinical remission at the end of one year in biologic/Janus kinase inhibitor (JAKi)-experienced patients (second-line therapy) with UC from a United States commercial payer perspective. A network meta-analysis of published pivotal randomized clinical trials was used to derive the number needed to treat (NNT) for clinical response, clinical remission, and endoscopic remission/endoscopic improvement/mucosal healing for ustekinumab and mirikizumab in the study population. The model included the treatment cost (wholesale acquisition costs [WAC] and treatment administration costs) during the induction and maintenance phases. A scenario involving the availability of a ustekinumab biosimilar was also evaluated, assuming the NNT remained the same as ustekinumab but with a WAC set at 50% lower than its current WAC.

RESULTS:

The costs per patient achieving clinical remission for mirikizumab vs. ustekinumab as a second-line therapy were $461,096 vs. $67,273 during induction and $501,456 vs. $1,079,189 during maintenance. The cost per clinical remission in case of dose escalation during maintenance was lower for mirikizumab vs. ustekinumab ($501,456 vs. $1,569,127). Considering the ustekinumab 130 mg IV biosimilar, the scenario resulted in a lower cost per clinical remission for mirikizumab vs. a ustekinumab biosimilar during the maintenance phase ($501,456 vs. $539,594).

CONCLUSION:

Mirikizumab is projected to have a lower cost per remission during maintenance therapy than ustekinumab. Given the need for long-term treatment for this chronic condition, mirikizumab appears to be a cost-efficient treatment option.

2025-09-01·BIOMATERIALS

Superoxide anion-responsive persulfide and all-trans retinoic acid co-donating peptide assemblies attenuate myocardial ischemia-reperfusion injury

Article

作者: Shao, Yiyang ; Zhang, Yanwen ; Zhao, Xueshan ; Wang, Yin ; Ge, Yuxuan ; Lu, Yujia ; Wu, Shiqi ; Gu, Jun

Myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI) has become a severe threat to human health due to its high mortality rate and poor prognosis. Mutually entangled issues including ROS over-production, excessive inflammatory responses, and myocardial apoptosis are involved during MIRI. Effective inhibition of ROS burst at the beginning of reperfusion has been proved as the key for MIRI treatment. In this work, we report a superoxide anion-responsive peptide co-assembly (S/A-P) capable of delivering the H₂S donor (i.e., superoxide-responsive persulfide donor) and all-trans retinoic acid (ATRA) simultaneously for the treatment. Our results suggest that compared with its single peptidic counterparts, the as-prepared system can significantly lower ROS production and repair myocardial mitochondrial dysfunction due to the synergy effect from the persulfides/H₂S and ATRA. Moreover, S/A-P can reduce excessive inflammatory response through regulating macrophage polarization, which is further mapped by RNA sequencing. In vivo assessment of the co-assembly also displays an excellent therapeutic effect of MIRI on rats. In terms of good biocompatibility and outstanding efficacy, we believe that S/A-P will have a bright future for the treatment of cardiovascular diseases or other related diseases.

300

项与米吉珠单抗相关的新闻（医药）

2025-07-21

·GlobeNewswire-Health Care

Oruka Therapeutics Announces IND Clearance for EVERLAST-A Phase 2a Trial of ORKA-001 in Psoriasis with Phase 1 Data to be Presented at EADV in September

IND cleared for the EVERLAST-A Phase 2a trial of ORKA-001 in moderate-to-severe psoriasis, with initial data expected 2H 2026 Interim Phase 1 data and further details on EVERLAST-A study design to be shared in an oral presentation at EADV in September MENLO PARK, Calif., July 21, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Oruka Therapeutics, Inc. (“Oruka”) (Nasdaq: ORKA), a biotechnology company developing novel biologics designed to set a new standard for the treatment of chronic skin diseases including plaque psoriasis, today announced that the U.S. FDA cleared its investigational new drug (IND) application for its Phase 2a trial of ORKA-001 (the Company’s long-acting anti-IL-23p19 antibody) in moderate-to-severe psoriasis, called EVERLAST-A. “We’re thrilled by this rapid progress into Phase 2 development, and very excited to start our first psoriasis study,” said Lawrence Klein, PhD, CEO of Oruka. “We think that ORKA-001 can redefine the standard of care in this important disease with potential for once per year dosing, off-treatment remissions and higher rates of disease clearance.” The U.S. FDA cleared the Company’s IND submission to initiate EVERLAST-A. EVERLAST-A is a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2a trial designed to evaluate the safety and efficacy of a single dose level of ORKA-001 in moderate-to-severe psoriasis patients. EVERLAST-A will enroll approximately 80 patients, randomized 3:1 to receive ORKA-001 or matching placebo. The primary endpoint is PASI 100 at Week 16. ORKA-001 exposures are expected to match or exceed exposures in the KNOCKOUT study, providing a definitive test of whether higher exposures of an anti-IL-23p19 antibody can lead to greater efficacy. At Week 28, patients who have achieved PASI 100, or completely clear skin, will be randomized 2:1 to either (1) an arm where they do not receive another dose until disease recurs or (2) ORKA-001 every six months. This “no-dose” arm will provide evidence for both yearly dosing and the potential for extended off-treatment remissions. Patients who have not yet achieved PASI 100 at Week 28 will receive ORKA-001 every six months. Additional details on the EVERLAST-A design, as well as interim data from the ORKA-001 Phase 1 study, will be presented at the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress in September. The Company expects to share efficacy and response duration data from EVERLAST-A in 2H 2026. "We have made great strides in our ability to treat psoriatic disease, but many patients are still seeking improved treatment options. I’m excited about EVERLAST-A and the potential that ORKA-001 could enable long dosing intervals and greater efficacy than current IL-23 inhibiting medications. There is evidence now that these improvements could be within reach, and they would be a significant step forward for both patients and the field,” commented Bruce Strober, MD, PhD, the lead Principal Investigator on the EVERLAST-A study on behalf of Oruka’s Scientific Advisory Board. Oruka’s Scientific Advisory Board played a key role in designing the EVERLAST clinical program. Other SAB members include Drs. Andy Blauvelt, Joel Gelfand, Johann Gudjonsson, Mark Lebwohl, James Kreuger, and Joe Merola, all leading physicians whose work has underpinned advances in the psoriasis treatment landscape over the last 25 years. About ORKA-001 ORKA-001 is a novel, subcutaneously administered, half-life extended monoclonal antibody targeting IL-23p19. Inhibitors of IL-23p19 have become the preferred first-line therapy for patients with moderate-to-severe PsO given their strong efficacy and safety profile. Currently approved therapies are dosed four to six times per year and deliver PASI 100, or fully clear skin, for less than half of patients after four months. ORKA-001 has the potential to be dosed just once or twice a year and is designed to achieve higher exposures than currently marketed IL-23p19 antibodies, which could lead to higher rates of disease clearance. Data from studies in non-human primates and other preclinical assays show that ORKA-001 binds to a similar epitope with similar affinity as risankizumab and has a significantly extended half-life over three times longer than risankizumab. About Oruka Therapeutics Oruka Therapeutics is developing novel biologics designed to set a new standard for the treatment of chronic skin diseases. Oruka’s mission is to offer patients suffering from chronic skin diseases like plaque psoriasis the greatest possible freedom from their condition by achieving high rates of complete disease clearance with dosing as infrequently as once or twice a year. Oruka is advancing a proprietary portfolio of potentially best-in-class antibodies that were engineered by Paragon Therapeutics and target the core mechanisms underlying plaque psoriasis and other dermatologic and inflammatory diseases. For more information, visit www.orukatx.com and follow Oruka on LinkedIn. Financial Disclosures Oruka’s SAB members receive compensation as scientific advisors. Forward Looking Statements Certain statements in this press release, other than purely historical information, may constitute “forward-looking statements” within the meaning of the federal securities laws, including for purposes of the safe harbor provisions under the United States Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These forward-looking statements include, but are not limited to, express or implied statements relating to Oruka’s expectations, hopes, beliefs, intentions or strategies regarding the future of its pipeline and business including, without limitation, Oruka’s ability to achieve the expected benefits or opportunities with respect to ORKA-001, including timelines to clinical and data release milestones, the details of its clinical studies, the potential half-life and exposures of ORKA-001 and its potential dosing interval as well as the potential of ORKA-001 treatment to lead to off-treatment remissions and/or higher rates of disease clearance than other treatments. There can be no assurance that future developments affecting Oruka will be those that have been anticipated. These forward-looking statements involve a number of risks, uncertainties (some of which are beyond Oruka's control) or other assumptions that may cause actual results or performance to be materially different from those expressed or implied by these forward-looking statements. These risks and uncertainties include, but are not limited to, those uncertainties and factors described under the heading “Risk Factors” and “Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements” in Oruka’s most recent filings with the Securities and Exchange Commission (SEC), including its Annual Report on Form 10-K, its Quarterly Reports on Form 10-Q and its registration statement on Form S-1. Should one or more of these risks or uncertainties materialize, or should any of Oruka’s assumptions prove incorrect, actual results may vary in material respects from those projected in these forward-looking statements. Nothing in this press release should be regarded as a representation by any person that the forward-looking statements set forth therein will be achieved or that any of the contemplated results of such forward-looking statements will be achieved. You should not place undue reliance on forward-looking statements in this press release, which speak only as of the date they are made and are qualified in their entirety by reference to the cautionary statements herein and in Oruka’s SEC filings. Oruka does not undertake or accept any duty to make any updates or revisions to any forward-looking statements. Investor Contact: Alan Lada (650)-606-7911 alan.lada@orukatx.com

临床2期临床1期临床申请

2025-06-20

·靶点圈

探究IL-23/IL-23R是如何从自免疾病"主角"跨界成为肿瘤科研"焦点"，超全解析不容错过！

IL-23的生物学特性与信号通路1IL-23的分子结构◆IL-23与IL-12：IL-23是由p19亚基(特异性亚基)和p40亚基(与IL-12共享)组成的异源二聚体细胞因子，分子量约59kDa，属于IL-12细胞因子家族。虽与IL-12共享p40亚基，但IL-23主要驱动Th17细胞分化，而IL-12偏向促进Th1细胞发育。二者通过共享p40亚基实现部分信号交叉，但下游效应细胞和疾病关联差异显著。图1 IL-23和IL-12的对比◆ IL-23的受体复合物：IL-23的受体复合物是由IL-23R和IL-12Rβ1组成，IL-23的p19亚基与IL-23R结合，p40亚基与IL-12Rβ1结合，形成具有信号传导能力的复合物。图2 由IL-23与其受体复合物的相互作用触发的信号级联反应2IL-23的表达调控与靶细胞◆ IL-23的细胞来源：IL-23主要由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DCs)等组织驻留髓样细胞在炎症或感染刺激下分泌产生。此外，皮肤角质形成细胞在炎症状态下也可表达IL-23，但正常皮肤中表达水平极低。◆ IL-23的环境调控因素：缺氧(HIF-1α)、脂质代谢异常及肠道微生物信号可增强IL-23表达，促进炎症微环境形成。◆ IL-23的靶细胞类型：IL-23主要作用于表达IL-23受体和转录因子RORγt的"17型细胞"。①适应性免疫细胞：Th17细胞、Tc17细胞(CD8+IL-17+细胞)，诱导角质形成细胞的增殖(如银屑病)、中性粒细胞的募集和组织损伤。②固有免疫细胞：γδT细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、黏膜相关恒定T细胞(MAIT)、3型固有淋巴细胞(ILC3)，协同放大炎症反应，尤其在肠道和皮肤屏障中起关键作用。③特殊群体：少数IFN-γ+Th1细胞也表达IL-23受体，在IBD中可诱导结肠炎相关基因表达。图3 IL-23的细胞来源以及靶细胞3IL-23的信号传导机制◆IL-23的信号传导：IL-23与受体复合物结合后激活JAK-STAT通路，募集JAK2和TYK2激酶，磷酸化信号转导子和转录激活子(STAT3、STAT4)，驱动Th17细胞分化和效应因子表达。◆IL-23的正反馈调控：STAT3的激活可上调RORγt、IL-23R等基因，形成正反馈环路，放大炎症信号。◆ IL-23的下游效应分子①促炎细胞因子：诱导Th17和"17型细胞"产生IL-17A、IL-17F、IL-22、GM-CSF、TNF-α等促炎细胞因子，介导细胞增殖、血管生成和免疫细胞浸润。②免疫细胞调控：抑制调节性T细胞(Tregs)分化，促进组织驻留记忆T细胞(TRM)扩增，维持慢性炎症状态。图4 IL-23的相关信号通路IL-23的生理功能与病理作用1IL-23的生理功能参与宿主防御(如抗胞外细菌和真菌感染)、维持肠道屏障稳态(通过IL-22促进上皮修复)，但过度激活可引发免疫病理。图5 与IL-23/IL-23R轴相关的时间表2IL-23R遗传变异与疾病IL-23R是I型细胞因子受体，位于人染色体1p31.3，mRNA长2.8kb，编码629个氨基酸，分子量约71.7kDa，由胞外区、跨膜区和胞内区组成，可通过选择性剪接产生多种异构体。图6 IL-23R的结构◆保护性变异①R381Q(rs11209026)：胞内域变异，减少IL-23诱导的STAT3磷酸化，降低IL-17和IL-22分泌，在欧洲人群中频率约5%，降低CD、UC、和银屑病的风险，但增加类风湿关节炎风险。②G149R(rs76418789)：胞外域变异，导致IL-23R在内质网中滞留，减少细胞表面表达，在亚洲人群中更常见(3.7%)，与UC风险降低相关。③V362I(rs41313262)：跨膜域变异，降低IL-23R稳定性，减少信号传导，保护作用尚不明确。◆风险变异①rs10889677：3'UTR变异，增强IL-23R mRNA的稳定性，与CD、UC、乳腺癌、肝癌和膀胱癌风险增加相关。②Q3H(rs1884444)：信号肽变异，增加胃癌、食管癌风险，但可能降低UC和银屑病风险。表1 在不同人群和疾病中IL-23R的遗传变异3IL-23/IL-23R轴的病理作用◆ 免疫介导炎症性疾病(IMIDs)①皮肤：在银屑病(PsO)中，IL-23刺激角质形成细胞分泌IL-20家族因子，协同TNF-α导致表皮增厚和血管生成，同时促进TRM扩增，引发慢性复发。②肠道：在炎症性肠炎(IBD)中，IL-23通过Th17细胞和ILC3s破坏肠黏膜屏障，促进细菌易位和持续性炎症，同时抑制Tregs细胞功能，加剧结肠炎症。③关节：在银屑病关节炎(PsA)中，IL-23驱动肌腱附着点(enthesis)的CD3+RORγt+细胞分泌IL-17和IL-22，诱导骨侵蚀和新骨形成，与脊柱关节炎的病理相关。图7 IL-23/IL-23R轴在发炎的肠粘膜中协调先天性和适应性免疫反应表2 IL-23/IL-23R轴在粘膜稳态和疾病中的作用◆疼痛与炎症的交互作用①外周敏化：IL-23通过诱导巨噬细胞分泌IL-17，激活背根神经节(DRG)中的TRPV1和TRPA1离子通道，增强痛觉神经元兴奋性。②中枢机制：在神经炎症中，IL-23激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放前列腺素(COX通路)和白三烯(LOX通路)，加剧中枢敏化和慢性疼痛。图8 IL-23/IL-23R轴在疼痛相关炎症机制中的作用◆ 肿瘤①促进肿瘤生长：在部分癌症如结直肠癌、胃癌中，IL-23/IL-23R通路引发的慢性炎症为肿瘤生长营造有利环境，利于癌细胞存活、增殖和转移。同时，该轴能抑制抗肿瘤免疫反应，阻碍细胞毒性T细胞发挥作用，使肿瘤逃避免疫监视。②抑制肿瘤生长：在特定情况下，IL-23R激活能增强机体对肿瘤的免疫反应，通过促进免疫细胞的招募和活化来对抗肿瘤。③与肿瘤遗传易感性相关：IL-23R基因存在多种单核苷酸多态性(SNPs)，这些变异与多种癌症的发生风险紧密相连。④影响肿瘤预后：在多种癌症中，IL-23R的表达水平及基因多态性与肿瘤大小、分期、转移情况以及患者预后相关。例如，乳腺癌组织中IL-23R基因表达水平与肿瘤大小、TNM分期和转移正相关；胃癌中，IL-23R阳性的肿瘤组织与更大肿瘤尺寸、更差T分期和更差临床预后相关。图9 肿瘤中IL-23R的变异及IL-23R在单细胞和T细胞谱系中的表达IL-23/IL-23R轴相关的靶向疗法1靶向IL-23p19亚基的单克隆抗体◆作用机制：特异性结合IL-23的p19亚基，阻断其与IL-23R结合，抑制下游炎症信号(如IL-17、IL-22)。◆ 代表药物：①瑞莎珠单抗(Risankizumab)：获批用于CD，显著改善临床缓解率和内镜应答。②米罗珠单抗(Mirikizumab)：获批用于UC，对黏膜愈合效果显著。③古塞库单抗(Guselkumab)：在CD和UC中均显示疗效。图10 IL-23p19单克隆抗体的分子结构和差异2靶向IL-23p40亚基的单克隆抗体◆作用机制：靶向IL-12/IL-23共享的p40亚基，用于PsO、IBD等疾病治疗中，能显著改善症状。但由于同时作用于IL-12和IL-23，可能会影响IL-12的免疫监视功能，带来一定副作用。◆代表药物：①优特克单抗(Ustekinumab)：获批用于中重度CD和UC，但可能影响IL-12通路。表3 正在进行临床试验的抗IL-23单克隆抗体3靶向IL-23/IL-23R轴的药物◆口服IL-23R拮抗剂(如PTG-200)：设计能够与IL-23R结合的小分子肽类药物，竞争性抑制IL-23与IL-23R的相互作用，通过阻断IL-23R信号，改善肠道渗透性，在IBD动物模型中显示潜力。与传统抗体药物相比，它具有更好的组织特异性、分子量小、生产成本低等优点，能避免全身免疫抑制。◆TYK2抑制剂(如Deucravacitinib)：抑制下游信号通路，在PsO中有效，IBD临床试验正在进行。◆JAK抑制剂(如Tofacitinib、Upadacitinib)：可抑制JAK家族激酶(如Tyk2、Jak2)的活性，从而阻断IL-23/IL-23R信号通路下游的STAT磷酸化和基因表达。表4 用于IBD治疗的JAK抑制剂◆STAT3抑制剂：开发针对STAT3的小分子抑制剂，可阻止其磷酸化和核转位，进而抑制IL-23诱导的Th17细胞分化和炎症因子分泌。◆ RORγt抑制剂：RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子，抑制RORγt可减少Th17细胞的生成和功能，从而减轻炎症反应。4其他治疗策略◆融合蛋白：通过将IL-23R的胞外域与免疫球蛋白的Fc段融合，构建可溶性的IL-23R-Fc融合蛋白，可竞争性结合IL-23，阻断其与细胞表面IL-23R的相互作用。◆基因编辑：通过CRISPR-Cas9等基因编辑技术，靶向修饰IL-23R基因，减少其表达或功能，从而抑制IL-23/IL-23R信号通路。◆Alphabody：是一种蛋白质支架，可特异性结合IL-23的p19亚基，阻止其与IL-23R结合，从而抑制IL-23的信号传导。◆ 联合治疗：将靶向IL-23/IL-23R的治疗策略与其他免疫治疗(如PD-1/PD-L1抑制剂)、化疗、放疗、表观遗传调控(如HIF-1α抑制剂)或代谢干预(如脂质代谢调控)等联合使用，以增强抗肿瘤效果或改善自身免疫性疾病的治疗效果。IL-23/IL-23R轴与炎症性疾病1银屑病(PsO)◆致病机制：IL-23由皮损皮肤中的FcγRI/CD64+单核细胞/巨噬细胞、单核吞噬细胞及半成熟树突状细胞产生，激活Th17/17型细胞，诱导其释放释放IL-17A/F和IL-22，促进角质形成细胞增殖、血管生成及免疫细胞浸润，形成炎症级联反应，引发红斑、鳞屑和关节炎症。此外，IL-23还促进TRM细胞扩增，导致皮损复发和疾病慢性化。◆遗传学研究：IL-23R基因变异与银屑病易感性相关，HLA-C*06:02等位基因可增强对IL-23抑制剂的临床反应。◆临床治疗：临床数据显示，靶向IL-23p19亚基的抑制剂(如Guselkumab)已批准用于治疗中度至重度斑块PsO，逆转皮损转录组异常，显著改善皮肤症状，疗效优于IL-17A抑制剂(如Secukinumab)，停药后仍能通过持续抑制IL-23/IL-23R轴维持长期缓解。图11 IBD和PsO的常见发病机制2银屑病关节炎(PsA)◆ 致病机制：人类肌腱端组织中的ILC3s可表达IL-23，参与SpA样病变的病理过程。IL-23在PsA中诱导肌腱端炎和新骨形成，通过激活局部CD3+淋巴细胞分泌IL-17和IL-22，促进滑膜血管翳形成和骨破坏。◆遗传学研究：脊柱关节病和相关疾病(如PsA)的易感性与IL-23通路相关基因多态性有关，包括编码IL-23A和IL-23R、JAK2和TYK2、STAT3和IL-17RA的基因多态性。◆临床治疗：IL-23p19抑制剂(如Risankizumab)可调节全血中PsA相关基因表达，改善关节和皮肤症状，且安全性优于TNF或IL-17抑制剂。3炎症性肠病(IBD)◆ 致病机制：肠道中IL-23由单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞分泌，促进Th17细胞扩增并抑制Treg细胞，破坏肠黏膜屏障，加剧炎症。克罗恩病(CD)中，IL-23还可诱导Th1细胞表达结肠炎相关基因(如IFN-γ)，加剧透壁性炎症；溃疡性结肠炎(UC)中，IL-23与IL-17A/F协同促进黏膜溃疡。◆遗传学研究：IL-23R基因变异与IBD易感性强相关，全基因组关联研究(GWAS)显示IL-23信号通路基因与IBD病理机制相关。◆临床影响：瑞莎珠单抗和米罗珠单抗已获批用于CD和UC，显著改善临床缓解率和内镜愈合，且对结肠和回肠的基因表达有差异化调节作用，提示IL-23在不同肠段的作用异质性。图12 肠粘膜中的IL23信号传导4其他炎症性疾病◆轴向脊柱关节炎(AxialSpA)：动物模型显示IL-23参与发病，但临床试验中IL-23抑制剂对轴向病变无效，可能与病变部位(如骶髂关节)药物渗透不足或依赖其他细胞因子(如IL-12)有关。猜测IL-23可能仅在AxialSpA早期驱动炎症，而晚期病变以其他通路为主。◆类风湿关节炎(RA)：在佐剂性关节炎模型中，IL-23缺失可完全抑制炎症和疼痛，表明其通过激活Th17细胞和中性粒细胞，促进关节破坏和痛觉敏化。但临床试验中IL-23抑制剂未能改善RA症状，可能与人类RA中IL-23作用较弱相关。◆多发性硬化(MS)：在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，IL-23促进Th17细胞存活和中枢神经系统炎症，加剧脱髓鞘病变。但IL-12/IL-23p40抑制剂均对MS无效，因IL-23仅在MS发病早期起作用，且药物难以透过血脑屏障。5潜在关联疾病对IL-23抑制剂治疗表现出有希望反应的疾病包括化脓性汗腺炎、扁平苔藓、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、头皮夹层蜂窝织炎、先天性鱼鳞病样红皮病、类天疱疮扁平苔藓、肢端面部白斑病、毛发扁平苔藓、额叶纤维化脱发、红斑狼疮和Stewart-Treves血管肉瘤等，但针对这些情况的临床试验不足，这限制了对其安全性和有效性得出明确结论的能力。表5 IL-23抑制剂的标签外皮肤病学用途IL-23/IL-23R轴与肿瘤1食管癌在食管鳞癌细胞中，IL-23与IL-23R结合，激活STAT3/Wnt/Notch信号通路。一方面，调节p21、p-rb以及CDK4/6等周期调控关键蛋白表达，使癌细胞进入G0/1期阻滞，产生放疗抵抗；另一方面，诱导上皮-间质转化(EMT)，促使癌细胞迁移和侵袭。IL-23R基因多态性影响食管癌发病风险，如rs6682925T>C和rs1884444T>G变异会增加患病风险，而rs10889677A>C可能有保护作用。检测IL-23R基因多态性，可评估个体患食管癌的风险，指导个性化预防和治疗。2胃癌IL-23R参与Th17细胞介导的炎症过程，在胃癌发病中起重要作用。IL-23与IL-23R结合后，通过STAT3信号通路诱导EMT，促进胃癌细胞的迁移和侵袭。IL-23R基因多态性与胃癌预后相关，如rs1884444的G等位基因与降低胃癌风险有关，且在肠型胃癌中更明显。检测IL-23R基因多态性有助于评估胃癌患者的预后情况，为制定个性化治疗方案提供依据。3结直肠癌在IBD中，持续的炎症刺激可能促使结直肠癌发生。 IL-23可能通过与髓系细胞表达的IL-23R结合，抑制Th1细胞和促进MDSC细胞的产生，进而促进结直肠炎相关结直肠癌的进展。此外，IL-23R+Th17细胞参与调节IL-23驱动的结肠炎相关肿瘤形成和散发性结肠肿瘤的进展。4乳腺癌IL-23R基因表达水平与乳腺癌肿瘤大小、TNM分期和转移相关。 IL-23/IL-23R通路可能通过调节免疫微环境，影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力。 IL-23R基因多态性如rs1884444与HER-2状态及肿瘤大小有关，可能参与乳腺癌的早期发展。 IL-23R基因表达水平和多态性检测可作为乳腺癌潜在的预后标志物和治疗靶点，有助于评估患者预后和制定个性化治疗方案。5膀胱癌IL-23R是Th17细胞启动的关键正调节因子，可激活IL-23/17炎症轴，参与膀胱癌的发生发展。 IL-23R的某些变异(如rs10889677C)与膀胱癌发病风险相关，而rs1884444G/T变异与降低膀胱癌风险相关。检测IL-23R基因变异可用于膀胱癌的风险评估和预后判断。6肝细胞癌IL-23R基因变异与肝细胞癌发病风险有关，如野生型IL-23RGG基因型是风险因素，rs11209026有保护作用。多个多态性位点如rs10889677、rs1884444等与肝细胞癌风险相关。 IL-23/IL-23R通路可能通过影响免疫细胞功能和肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。通过检测IL-23R基因多态性，可对肝细胞癌高危人群进行筛查和风险评估。7多发性骨髓瘤IL-23R在正常血浆细胞和多发性骨髓瘤细胞上均有表达。骨髓瘤患者血清中IL-23明显增高，与Tregs细胞水平呈负相关，打破Treg/Th17的平衡，IL-23与Treg共同推动瘤细胞的恶性增殖。 IL-23R的HH基因型(rs1884444TT)与骨病变和浆细胞瘤的发生相关，影响患者生存率。检测IL-23R基因多态性有助于评估多发性骨髓瘤患者的病情严重程度和预后，针对携带特定基因型的患者选择更有效的治疗药物。现有优势与未来方向1现有优势◆ 疗效持久：相比IL-17A抑制剂，IL-23抑制剂通过抑制上游调控因子，更全面地阻断17型免疫网络，并减少TRM细胞介导的复发。◆ 安全性好：①感染风险：与安慰剂相比，严重感染和机会性感染发生率低，无显著增加真菌感染或结核风险。②肿瘤与心血管事件：长期随访显示恶性肿瘤和主要心血管事件(MACE)发生率与对照组无差异。③免疫原性：抗药物抗体(ADA)发生率低，不影响疗效。表6 IL-23阻断剂的不良事件发生率2研究挑战◆ 部分患者响应不足：约30%患者对IL-23抑制剂无应答，可能与遗传背景(如IL23R变异)、肠道微生物组成或疾病阶段(如晚期纤维化)有关。◆ 组织特异性限制：大分子抗体在关节、中枢神经系统等部位的渗透有限，限制其在脊柱关节炎和多发性硬化中的应用。3未来方向◆ 多组学精准分层：通过基因组、微生物组和单细胞转录组分析，识别IL-23依赖性疾病亚型及预测疗效的生物标志物(如HLA-C上游区域变异)。单细胞测序和空间转录组学用于描绘IL-23受体表达细胞的时空分布，揭示细胞异质性对疾病的影响。◆ 新型制剂开发：开发口服IL-23受体拮抗剂(如PTG-200)、高组织渗透性的小分子或双特异性抗体(如V56B2，同时靶向IL-23和TNF)，改善局部药物浓度，拓展至中枢神经系统炎症等适应症。◆ 机制研究：阐明IL-23在维持皮肤、肠道和关节屏障中的作用，探索其在非IMIDs(如肥胖、动脉粥样硬化)中的潜在角色。◆ 早期干预：在疾病早期(如未出现纤维化前)使用IL-23抑制剂，可能更有效抑制TRM细胞，预防慢性化。同时，研究IL-23抑制剂对TRM细胞的清除作用，探索停药后长期缓解的可能性(如GUIDE研究)。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Pastras P, Aggeletopoulou I, Papantoniou K, Triantos C. Targeting the IL-23 Receptor Gene: A Promising Approach in Inflammatory Bowel Disease Treatment. Int J Mol Sci. 2025 May 16;26(10):4775. García-Domínguez M. The Role of IL-23 in the Development of Inflammatory Diseases. Biology (Basel). 2025 Mar 27;14(4):347.Bourgonje AR, Ungaro RC, Mehandru S, Colombel JF. Targeting the Interleukin 23 Pathway in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2025 Jan;168(1):29-52.e3.Porter J, Zimmerman L, Nickles M, Hoyer S. Off-label dermatologic uses of IL-23 inhibitors. J Dermatolog Treat. 2024 Dec;35(1):2436015. Audia S, Brescia C, Dattilo V, Torchia N, Trapasso F, Amato R. The IL-23R and Its Genetic Variants: A Hitherto Unforeseen Bridge Between the Immune System and Cancer Development. Cancers (Basel). 2024 Dec 27;17(1):55.Bezzio C, Cavalli CAM, Franchellucci G, Dal Buono A, Gabbiadini R, Scalvini D, Manara S, Narcisi A, Armuzzi A, Saibeni S. Psoriasis and inflammatory bowel disease: concomitant IMID or paradoxical therapeutic effect? A scoping review on anti-IL-12/23 and anti-IL-23 antibodies. Therap Adv Gastroenterol. 2024 Nov 21;17:17562848241299564. Bezzio C, Cavalli CAM, Franchellucci G, Dal Buono A, Gabbiadini R, Scalvini D, Manara S, Narcisi A, Armuzzi A, Saibeni S. Psoriasis and inflammatory bowel disease: concomitant IMID or paradoxical therapeutic effect? A scoping review on anti-IL-12/23 and anti-IL-23 antibodies. Therap Adv Gastroenterol. 2024 Nov 21;17:17562848241299564. Jairath V, Acosta Felquer ML, Cho RJ. IL-23 inhibition for chronic inflammatory disease. Lancet. 2024 Oct 26;404(10463):1679-1692. Tian Z, Zhao Q, Teng X. Anti-IL23/12 agents and JAK inhibitors for inflammatory bowel disease. Front Immunol. 2024 Jul 17;15:1393463. Krueger JG, Eyerich K, Kuchroo VK, Ritchlin CT, Abreu MT, Elloso MM, Fourie A, Fakharzadeh S, Sherlock JP, Yang YW, Cua DJ, McInnes IB. IL-23 past, present, and future: a roadmap to advancing IL-23 science and therapy. Front Immunol. 2024 Apr 15;15:1331217.Verstockt B, Salas A, Sands BE, Abraham C, Leibovitzh H, Neurath MF, Vande Casteele N; Alimentiv Translational Research Consortium (ATRC). IL-12 and IL-23 pathway inhibition in inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul;20(7):433-446. McDonald BD, Dyer EC, Rubin DT. IL-23 Monoclonal Antibodies for IBD: So Many, So Different? J Crohns Colitis. 2022 May 11;16(Supplement_2):ii42-ii53. Baeten D, Adamopoulos IE. IL-23 Inhibition in Ankylosing Spondylitis: Where Did It Go Wrong? Front Immunol. 2021 Feb 18;11:623874.Su QY, Gao HY, Duan YR, Luo J, Wang WZ, Qiao XC, Zhang SX. The immunologic role of IL-23 in psoriatic arthritis: a potential therapeutic target. Expert Opin Biol Ther. 2024 Oct;24(10):1119-1132.

临床结果免疫疗法临床研究

2025-06-03

·小药说药

炎症性肠病(IBD)的在研药物

-01-引言炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。-02-IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-03- IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。-04-TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白，在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分，67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFα，经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究（NCT02976129）中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%，安慰剂组为37.2%。然而，治疗组的内镜检查结果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。-05-整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。AJM-300是一种小分子α4-整合素拮抗剂，口服给药。在一项针对活跃性UC患者的2a期临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，接受AJM-300治疗的患者在第9周的临床响应率和缓解率显著较高（分别为62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300给药期间未观察到严重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活动性UC患者中诱导临床反应方面优于安慰剂。Ontamalimab（PF-00547659）是一种人IgG2抗MAdCAM-1单克隆抗体，可特异性阻碍α4β7整合素与人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配体的结合，从而减少淋巴细胞向肠道的迁移。在一项针对中重度UC患者的临床试验（TURANDOT）中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，ontamalimab表现出良好的耐受性和良好的安全性。-06-SP1R调节剂鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0% p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常见的AE是肝转氨酶水平升高和淋巴细胞减少。Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性口服激动剂。最近，进行了两项针对中重度活动性UC患者的3期临床试验（ELEVATE UC12和ELEVATE UC52）。结果显示：在ELEVATE UC 12试验中，与安慰剂组相比，etrasimod组在12周诱导期结束时的临床缓解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATE UC52试验中，在第12周和第52周，与安慰剂组相比，etrasimod组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在两项临床试验中均观察到该分子具有良好的安全性。CBP-307是一种口服小分子，设计用于靶向S1P1受体。在一项涉及145名中重度UC患者的2期临床研究中，结果显示：与安慰剂组相比，CBP-307获得临床缓解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性结果表明，CBP-307总体耐受性良好。基于这些发现，CBP-307在UC中的进一步临床开发正在进行中。KRP203是S1P1受体的强效口服激动剂。在一项针对中度UC患者的2期临床研究中， KRP203组14%的患者获得了临床缓解，而安慰剂组为0%。最常见的AE是胃肠道疾病和头痛，治疗组之间的发生率相似。尽管该研究没有达到最低临床相关疗效阈值，但结果表明，KRP203治疗可能比安慰剂更有效，有必要进行进一步研究。Amiselimod是一种口服选择性S1P1受体调节剂，在一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。在纳入研究的180名患者中，与安慰剂组相比，在第12周达到临床反应的主要终点没有显示出显著差异（48.7% vs 54.1%）。-07-JAK抑制剂近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。此外，Izencitinib在所有给药剂量中均表现出良好的耐受性。在CD方面，进行一项针对中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治疗12周后，没有观察到CDAI或内窥镜严重程度的统计学显著降低。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。Peficitinib是一种口服泛JAK抑制剂，在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，与安慰剂相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治疗的患者获得了显著的临床反应、缓解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的AE平均发生率相似（45.5%对34.9%）。Ritlecitinib和Brepocitinib这两种口服JAK抑制剂分别是JAK3和TYK2/JAK1抑制剂。最近，在一项为期32周针对活动期UC患者的2b期临床研究中（VIBRATO）进行了探索。结果显示，两种JAK抑制剂都导致了剂量-效应关系，并且在第8周时，Ritlecitinib 70和200 mg组以及Brepocitinib 30和60 mg组的临床缓解率显著更高。最常见的不良事件是贫血、头痛和咽炎。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过IL-12和IL-23调节炎症信号，最近在一项2期研究（LATTICE-UC）中对中重度活动性UC进行了测试。然而在第12周，治疗组和安慰剂组的临床缓解率和内镜反应率没有统计学差异。第二项2期试验将评估UC患者服用更高剂量的Deucravacitinib。OST-122是一种AK3/TYK2/ARK5的选择性抑制剂，是UC、CD和与CD相关的潜在纤维化病变的治疗选择。目前，一项正在进行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在进行中。-08-TL1AR抑制剂TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。PRA-023是一种靶向TL1A的人源化单克隆抗体，在最近的一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。结果显示，与安慰剂相比，在第12周，接受PRA023治疗的患者获得临床缓解和内镜改善的比例明显更高（分别为26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未报告严重不良事件。-09-PDE抑制剂环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。Apremilast是一种口服小分子PDE4抑制剂，通过抑制TNF-a和基质金属蛋白酶3（MMP-3）在细胞内发挥作用。在一项针对活动性UC患者的2期临床试验中，与安慰剂相比，接受Apremilast治疗的患者中，有更高比例的患者在临床特征和炎症标志物方面有所改善。具体而言，30 mg组31.6%的患者和40 mg组21.8%的患者实现了临床缓解，而安慰剂组为12.1%。最常见的不良事件是头痛和恶心。-10-TLR9激动剂Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。Cobitolimod（DIMS0150）是一种合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定细胞中的TLR9，包括肠道T和B淋巴细胞以及抗原呈递细胞（APC）。最近，其在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究（CONDUCT）中进行了测试。结果显示，在第6周，与安慰剂组相比，接受cobitolimod获得临床缓解的患者比例显著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成为UC患者的一种新的独特治疗方法，目前正在进行大规模的3期临床试验（NCT04985968）。-11-miRNA调节剂miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。Obefazimod （ABX464）是一种喹啉，选择性上调免疫细胞中的miR-124，并逆转炎症过程中触发的几种炎症细胞因子的表达。这种小分子已在针对中重度UC患者的2a期和2b期临床研究中进行了测试。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，ABX464组表现出更高的临床缓解率（70% vs 33%）和临床反应率（35% vs 11%）。ABX464治疗12个月后，75%的可评估内镜患者获得临床缓解，33.3%的患者保持持续缓解，66.7%的患者在延长期获得临床缓解。ABX464组78%的患者报告了AE，其中腹痛和头痛最为常见。-12-IP-10抑制剂INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。-13-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

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D11123	米吉珠单抗	-	DB14910

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适应症	国家/地区	公司	日期
克罗恩病	加拿大	Eli Lilly & Co.	2025-07-15
活动性中度溃疡性结肠炎	欧盟	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性中度溃疡性结肠炎	冰岛	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性中度溃疡性结肠炎	列支敦士登	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性中度溃疡性结肠炎	挪威	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性重度溃疡性结肠炎	欧盟	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性重度溃疡性结肠炎	冰岛	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性重度溃疡性结肠炎	列支敦士登	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
活动性重度溃疡性结肠炎	挪威	Eli Lilly & Co.	2023-05-26
溃疡性结肠炎	日本	Eli Lilly Japan KK	2023-03-27
活动性中度克罗恩病	日本	Eli Lilly Japan KK	2023-03-27
活动性重度克罗恩病	日本	Eli Lilly Japan KK	2023-03-27

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	保加利亚	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	克罗地亚	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	丹麦	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
肥胖	临床3期	法国	Eli Lilly & Co.	2025-06-26

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05644353 (CTgov)	临床1期	-	450	Mirikizumab (Mirikizumab)	獵築顧網觸壓廠蓋衊鬱(餘窪範積衊繭範鬱衊範) = 繭鏇艱膚衊衊鬱製淵構夢鏇膚鹹獵艱襯鹹衊鑰 (夢餘築願築網淵醖醖膚, 43) 更多	-	2025-03-28
				Mirikizumab (Citrate-Free Mirikizumab)	獵築顧網觸壓廠蓋衊鬱(餘窪範積衊繭範鬱衊範) = 鏇範蓋鹽選遞鏇鏇膚膚夢鏇膚鹹獵艱襯鹹衊鑰 (夢餘築願築網淵醖醖膚, 39) 更多
LUCENT-1, LUCENT-2, LUCENT-3 (Pubmed \| Am J Gastroenterol)	临床3期	活动性重度溃疡性结肠炎	-	Mirikizumab	構鑰鏇襯鹹積鏇願廠鹽(鏇淵製鹹鹽鏇鹽鬱蓋願) = 遞構鹹範夢齋鹽廠衊製製淵廠膚蓋廠範齋衊艱 (範繭壓繭憲製衊積鹽簾 ) 更多	积极	2025-03-12
NCT05069896 (CTgov)	临床1期	-	237	Mirikizumab (Mirikizumab PFS)	觸遞範鏇蓋餘觸壓艱鏇(夢鹽齋窪窪願艱觸觸鑰) = 鏇顧簾餘顧淵顧簾選築糧築網選觸繭選鹽餘築 (鑰範鏇顧夢繭願窪鹹願, 44) 更多	-	2025-03-04
				Mirikizumab (Mirikizumab AI)	觸遞範鏇蓋餘觸壓艱鏇(夢鹽齋窪窪願艱觸觸鑰) = 衊遞顧壓艱願遞簾積糧糧築網選觸繭選鹽餘築 (鑰範鏇顧夢繭願窪鹹願, 40) 更多
NCT04232553 (VIVID-2, PRNewswire) 人工标引	临床3期	克罗恩病	-	Omvoh® (mirikizumab-mrkz) (clinical remission at one year in VIVID-1)	鏇鹽鏇製壓艱淵餘餘夢(淵鹹淵夢遞選壓範夢願) = 築齋範壓鬱網襯鹽鑰願製網衊膚顧糧艱鹽夢鏇 (鑰蓋築鹹鏇衊襯製衊壓 ) 更多	积极	2025-02-07
				Omvoh® (mirikizumab-mrkz) (not in clinical remission by CDAI at one year)	鏇鹽鏇製壓艱淵餘餘夢(淵鹹淵夢遞選壓範夢願) = 鑰廠膚鏇餘夢顧餘繭糧製網衊膚顧糧艱鹽夢鏇 (鑰蓋築鹹鏇衊襯製衊壓 ) 更多
NCT03926130 (VIVID-1, CTgov)	临床3期	克罗恩病	1,158	Placebo	齋獵簾構積鏇範網蓋醖(糧鹽糧築鏇繭積鹽餘膚) = 簾鏇繭觸觸願製願艱襯夢遞壓淵鑰鏇顧憲窪窪 (膚築網製艱顧簾夢繭鹽, 窪膚築觸淵醖齋餘襯鑰 ~ 艱鬱壓廠選範窪遞襯鏇) 更多	-	2024-12-27
NCT04232553 (VIVID-2, Company_Website) 人工标引	临床3期	克罗恩病	-	Mirikizumab	糧網網鹹構鹹範窪鏇顧(憲鑰製糧膚鏇窪觸積鹽) = 淵構觸觸觸窪淵簾觸範鑰衊蓋築鏇網衊築壓艱 (憲衊壓網艱糧夢憲壓選 ) 更多	积极	2024-10-28
NCT03519945 \| NCT03518086 \| NCT03524092 (Literature) 人工标引	临床3期	溃疡性结肠炎	868	Mirikizumab (week 52 responders)	鏇夢築選選簾構願鑰繭(顧醖鹹鏇網膚鹹襯鹽簾) = 築繭鏇顧選觸構壓齋齋齋遞蓋夢醖網築齋齋衊 (願製積顧淵蓋製築鑰鬱 ) 更多	积极	2024-10-25
				Mirikizumab (week 52 remitters)	鏇夢築選選簾構願鑰繭(顧醖鹹鏇網膚鹹襯鹽簾) = 構膚築觸繭願淵鑰窪顧齋遞蓋夢醖網築齋齋衊 (願製積顧淵蓋製築鑰鬱 ) 更多
NCT03519945 \| NCT03518086 \| NCT03524092 (LUCENT-3, Pubmed \| Inflamm Bowel Dis)	临床3期	溃疡性结肠炎维持	868	Mirikizumab	醖鹹夢網網糧糧窪廠觸(衊鏇鹽鏇製繭艱憲鬱壓) = opportunistic infection (1.8%), hepatic disorders (3.2%), cerebrocardiovascular events (1.5%), and malignancy (0.3%) 鹽餘壓醖鹹獵鬱構醖觸 (壓構餘鹹網繭製餘鏇製 ) 更多	积极	2024-10-25
NCT03926130 (VIVID-1, NEWS) 人工标引	临床3期	克罗恩病	-	Mirikizumab	製鹹廠齋淵網觸顧鹹積(築醖餘夢廠糧遞壓齋蓋) = 顧鹽壓遞獵壓願簾壓衊膚願鏇願積顧醖選鏇觸 (願窪積鏇壓網衊糧廠製 ) 更多	积极	2024-10-15
				Stelara (ustekinumab)	製鹹廠齋淵網觸顧鹹積(築醖餘夢廠糧遞壓齋蓋) = 鑰積願壓範積襯壓餘繭膚願鏇願積顧醖選鏇觸 (願窪積鏇壓網衊糧廠製 ) 更多
NCT03518086 \| NCT03524092 (LUCENT-1 \| LUCENT-2, UEGW2024)	临床3期	活动性重度溃疡性结肠炎 IL-23p19 antibody	868	Mirikizumab 300 mg IV	構蓋遞製築淵衊獵遞遞(鏇鏇積鹹淵憲衊簾夢膚) = 窪壓鑰餘廠鑰網鏇選鑰廠鏇鏇願壓範鹹淵齋膚 (淵醖餘獵衊衊壓鹹鏇艱 )	积极	2024-10-13