Ferric Derisomaltose

导 语 目前，铁缺乏（ID）和缺铁性贫血（IDA）在全球范围内造成了沉重的疾病负担。2016年，全球IDA病例超12亿例，因此，控制贫血成为全球公共卫生领域的重点任务1。在大多数情况下，口服铁剂治疗ID和IDA是有效的，但存在严重贫血、有临床症状等情况的患者，需使用静脉铁剂治疗。研究显示，特定的静脉铁剂中的碳水化合物成分可导致低磷血症，进而因完整成纤维细胞生长因子23（iFGF23）过量引发骨软化症2。具体而言，羧基麦芽糖铁（Ferric carboxymaltose，FCM）与低磷血症风险显著相关，若长期未被察觉和处理，可能引发低磷性骨软化症2。因此，及时识别上述情况，避免误诊误治，保障患者的骨骼健康至关重要。 在此，医脉通特邀西安交通大学第二附属医院张晨教授通过对多个临床病例的的深入解读，全面阐述静脉铁剂引发低磷血症及骨软化症的诊治经过并作出精彩点评，旨在为临床实践给予指引，并为众多因低磷血症而面临骨健康挑战的患者找到解决之道，守护他们的骨骼健康。 凿凿可据 迄今最大规模相关研究揭示FCM输注隐患与应对策略 通常情况下，静脉铁剂具有良好安全性和有效性，但它仍可能导致低磷血症，其发生率可能比既往认为的更高，且多项病例报告表明，静脉铁剂（尤其是FCM）可导致急性/严重低磷血症以及慢性低磷血症并发症，包括骨软化症3。这一现象引起医学界广泛关注，促使更多研究聚焦于静脉铁剂与低磷血症之间的关联。在Pubmed上检索静脉铁剂导致低磷血症的病例报告，截止24年10月31日，共检索到相关病例报告61篇，包括124例患者，80.6%为FCM引起（100/124）。最常见的症状为疲劳，骨软化症和骨折。 一项研究2是目前已发表的，静脉铁剂输注导致低磷性骨软化症队列中规模最大的一项，旨在深入描述13例被诊断为FCM诱导的低磷性骨软化症患者的特征，包括疼痛、活动能力、生化数据、骨密度（BMD）、骨微观结构等，并假设：停止铁剂输注并补充磷酸盐、钙、维生素D等能够使磷酸盐和钙水平恢复正常，从而治疗骨软化症并改善BMD和骨结构。所有患者均因贫血接受铁剂治疗，首次就诊时均接受FCM输注，平均使用药物时间达4.7±4.2年。10例患者在确诊低磷性骨软化症后停止并/或直接更换为口服铁剂，2例更换为异麦芽糖酐铁 （FDI），仅1例因过敏等特殊原因不得不继续FCM输注并接受其他辅助治疗2（将在下文详细阐述）。 结果表明，在停止FCM输注并给予支持治疗后，磷酸盐（治疗前：0.50mmol/L±0.23mmol/L，治疗后：0.93mmol/L±0.32mmol/L，P<0.001）和iFGF23水平（治疗前：274.3±455.90pg/ml，治疗后：85.79±72.82pg/ml，P<0.05）以及管状磷酸盐重吸收率（治疗前：85%±13%，治疗后：93%±52%，P<0.05）等指标较前显著改善2。 此外，BMD（以T评分表示）显著改善（治疗前：-1.85±1.84，治疗后：-0.91±2.13，p<0.05）。视觉模拟评分（VAS）显示疼痛水平降低（治疗前：7.31±1.22，治疗后：2.73±1.27，p<0.0001）。治疗后患者的肌肉表现和最大握力也显著改善，最小握力有增加趋势2。 骨殇特写 一例需持续输注FCM的低磷性骨软化症患者的诊疗实录 该特殊病例为一例50岁男性，诊断为克罗恩病，因对其他药物过敏或反应不足需持续FCM输注，此外患者同时接受输血、促红细胞生成素和蔗糖铁（IS）治疗。治疗后患者出现严重低磷血症性骨软化症，需轮椅制动。根据病情，首先给予支持治疗，包括补充维生素D、钙、阿法骨化醇和磷酸盐。治疗约两年后进入平台期，患者仍有疼痛且活动受限，且血清磷酸盐持续处于极低水平，故接受抗iFGF23单抗治疗8个月后，血清磷酸盐水平（图1）、胫骨的BV/TV、BMD、皮质厚度、骨小梁厚度、脊柱腰椎T值、最低髋部T值和肌肉功能方面均有所改善，但桡骨依旧无明显变化2（图2）。以上结果表明，在无法停止输注静脉铁剂时，支持治疗有一定效果，但仍存在局限。综上所述，使用特定的静脉铁剂后出现（假性）骨折和低BMD时，应当高度怀疑静脉补铁导致骨软化症这一可能性。对于存在此类情况的患者，应监测磷酸盐水平，并换用其他铁剂。值得强调的是，FCM引发的低磷血症会引起骨软化与骨折等骨健康问题，且与iFGF23升高相关。 图1因输注FCM所致低血磷性骨软化症患者的磷酸盐水平变化 图2 需持续输注FCM并使用burosumab治疗病例的情况 疑难罕症 Rendu-Osler-Weber综合征患者的低磷性骨软化症康复之路 另一项病例报告4中，一例70岁男性在13年前被诊断为遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT，亦称为Rendu-Osler-Weber综合征，为一种罕见的遗传性出血性疾病，鼻出血是最早和最常见症状5）。13年来，患者每两周输注一次FCM治疗，18个月前出现双下肢严重疼痛等症状，行走高度依赖拐杖。患者入院后查足部X线（图3）和CT显示双侧严重弥漫性骨脱矿，胸腰椎侧位X线显示胸腰段椎体变扁和骨小梁改变，无Looser带（图4）。生长抑素受体正电子发射断层扫描（PET）提示应力性骨折。血清学指标显示持续低磷血症等多项异常，骨活检证实骨软化症，排除其他原因后确诊为反复FCM输注导致的低磷性骨软化症4。 图3 足部右侧位（A）、左侧位（B）和正位（C）X线显示双侧严重弥漫性骨脱矿 图4 胸椎（A）和腰椎（B）侧位X线显示胸腰段椎体变扁及骨小梁改变 治疗上，将FCM更换为含糖氧化铁，并给予骨化三醇、磷酸二氢钠治疗。6个月后，临床和实验室指标显著改善，疼痛大幅减轻，已无需助行器行走，血磷水平从1.6mg/dL恢复至正常范围4，有力证明了该治疗方案可显著改善患者的病情。 该研究结果提示，低磷性骨软化症可能由反复静脉输注铁剂引起，尤其是FCM。因此，建议对接受长期特定的静脉铁剂输注的患者进行低磷血症筛查，并监测骨相关症状。必要时，应进行生化检查、影像学检查及骨活检（诊断金标准），及时干预可最大程度降低骨软化症风险，并防止患者出现严重并发症。 张晨教授精彩点评 张晨教授 随着静脉铁剂在ID及IDA患者中的使用不断增加，输注特定的静脉铁剂后发生低磷血症及骨软化症的病例报告也日益增多。据报道，常见的静脉铁剂治疗后低磷血症的发生率分别为蔗糖铁（IS，0.8%~22.0%）、低分子右旋糖酐铁（0.0%）、羧基麦芽糖铁（FCM，45.0%~75.0%）、多聚糖超顺磁氧化铁（0.9%，我国未上市）及异麦芽糖酐铁 （FDI，4.0%）6，可见FCM与低磷血症风险显著相关，临床中需予以足够重视。此外，中国获批的FCM药品说明书提示，在治疗过程中，如果患者出现疲劳加重、肌痛或骨痛，需及时就医6。专家建议，需要重复剂量给药的患者应避免使用FCM6。因此，在FCM使用过程中，应根据其说明书警示，密切监测生化指标，如发现异常，尤其是出现骨相关症状或低磷血症相关危险因素时，必要时应停药或换药，以降低风险。 以上两项研究表明，对于使用FCM后出现低磷血症及骨相关症状的患者，及时停止并更换静脉铁剂，并给予支持治疗是一种有效的处理措施。对于需持续FCM输注的患者，可在支持治疗的同时给予新型靶向药物治疗。未来，随着医学研究的不断深入，期待更多安全、高效的铁剂治疗方案问世，进一步降低静脉铁剂引发低磷血症及骨软化症等并发症的风险，为ID和IDA患者带来更安全的治疗体验，从而在改善贫血的同时，全面守护患者的骨骼健康和生活质量。 专家简介 张晨 教授 医学博士，博士后，副主任医师、博士研究生导师。 西安交通大学第二附属医院医务部副主任 陕西省青年科技新星   瑞士苏黎世联邦理工大学国家公派访问学者 主持国家自然科学基金项目2项，陕西省科技攻关重点研发项目、人才项目、博士后基金项目及校院级科研基金项目30余项，校级临床新技术4项，参编骨科专著3部。第一作者（通讯）发表SCI论文30余篇、核心期刊论文、教学论文及会议论文60余篇。 特长： 骨关节疾病的微创化治疗及术后精准康复。主要研究方向为关节损伤与修复。 现任： 全国研究生教育评估监测专家库专家 西安医学会医疗技术鉴定专家库专家 中国医师协会运动医学医师分会委员 中国医师协会骨科分会运动医学学组委员 中华医学会骨科学分会创新与转化学组委员 中国老年医学学会感染管理质量控制分会委员 中华医学会地方病分会青年学组委员 中国研究型医院学会骨科创新与转化专业委员会关节外科学组青委常委 陕西省骨与关节学会常务理事、运动医学分会副会长、微生物与感染分会副会长 陕西省研究型医院学会运动医学专业委员会常委 陕西省国际医学交流促进会运动医学专业委员会常委 陕西省中西医结合学会感染预防与控制专业委员会常委 陕西省医学会关节外科分会委员 陕西省预防医学会医院感染分会委员 《中华关节外科杂志》、《中华医院感染学杂志》、《中国修复重建外科杂志》、《骨科》编委 参考文献： 1.Pasricha SR,et al. Lancet. 2021 Jan 16;397(10270):233-248.   2.von Brackel FN, et al. JBMR Plus. 2024 Nov 9;8(12):ziae139. 3.Strubbe M, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2024 Dec 9.   4.Samões B, et al. Joint Bone Spine. 2023 Sep;90(5):105586.   5.徐亚红,等.现代医药卫生,2022,38(17):3058-3060. 6.许治清,等.静脉铁剂相关低磷血症的研究进展[J].临床药物治疗杂志,2024,22(08):1-5. END 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。 1、背景信息 缺铁是指在明显缺铁性贫血之前的铁储备量减少或这一情况持续存在但没有进展。缺铁性贫血则是一种更严重的铁缺乏，为小细胞低色素性贫血。缺铁及缺铁性贫血是目前全球范围内的健康问题之一，并带来了巨大的社会和经济负担。有效地纠正缺铁和治疗缺铁性贫血是该疾病管理的重要问题之一。 目前缺铁性贫血的治疗药物主要为补铁剂，按照服用方式分为口服铁剂和静脉铁剂，从临床应用角度，口服铁剂为首选方案，但是对于口服铁剂不耐受、胃肠道吸收障碍以及需要快速大剂量补铁的患者，则需选用静脉铁。 2、补铁剂发展分类 （1）第一代：无机铁剂 无机铁剂是应用比较广的乙类补铁剂，主要有硫酸亚铁，但是，无机铁剂胃肠道反应的发生率相对也较高，而且在服用期间，口腔中会有铁锈味。 （2）第二代：有机铁剂 为了弥补第一代补铁药的不足，众多有机铁剂应运而生，代表药物有琥珀酸亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁、焦磷酸铁等。与无机铁剂相比，这些有机铁剂提高了铁的吸收，减少了胃肠道刺激和铁锈味，依从性更佳。 （3）第三代：复合铁剂 前两代补铁剂均是以离子形式吸收,易受到其他成分的干扰。而与前两代补铁药相比，多糖铁最大的特点就是它是铁和多糖的复合物，不含游离的二价铁或三价铁，可以以分子形式被人体吸收。复合铁剂最常见的品种是多糖铁复合物。 （4）新型口服三价铁 麦芽酚铁是一种含铁离子配合物，不同于铁盐化合物，其被胃肠道摄取时发生解离，铁离子和麦芽酚分别被吸收，其中铁离子通过肠壁细胞摄取并转移到转铁蛋白和铁蛋白中，从而提高血清中铁离子浓度，包括铁蛋白和转铁蛋白饱和度，达到补铁的效果。 3、静脉铁的发展 （1）第一代静脉铁 1954 年推出的右旋糖酐铁为第一代静脉铁剂，因易引起胃肠道反应及严重过敏反应，包括恶心、呼吸困难、低血压和过敏性紫癜等，而逐渐被淘汰。 (2)第二代静脉铁 1991 年后，第二代静脉铁剂低分子右旋糖酐铁和蔗糖铁先后上市，不良反应发生较少，但只能低剂量静脉注射，需多次输注。目前国内应用最多的是蔗糖铁注射液和右旋糖酐铁。 (3)第三代静脉铁 对于一次性需要输注大剂量铁剂的患者，二代静脉铁每次输注的剂量小，需多次输注，三代静脉铁可实现一次静脉输注≥1000mg（单次输注不超过20mg/kg），可在短时间内给予大剂量治疗。第二代静脉铁存在临床不足，而第三代静脉铁则解决以上问题，可以一次性大剂量输注。2007年后，第三代静脉铁剂开始广泛临床应用，代表药物为羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁、葡萄糖酸钠铁。 4、国内铁剂市场规模 按照ATC子类铁剂的分类，国内铁剂市场规模（医院）2021年后已达40亿元之多。 来源：摩熵医药 5、品种市场格局 以2023年计，医院端销售额最大的品种为多糖铁复合物胶囊，Top10品种如下 来源：摩熵医药 6、具体品种分析 (1) 多糖铁复合物胶囊 多糖铁复合物胶囊为第三代复合铁剂，原研为Kremers Urban（Schwarz子公司），原研首先1999年以Schwarz进口上市，后于2012年以Kremers Urban进口中国上市，国内有1家仿制厂家上药，于2003年批准上市，目前未过评。该品种目前竞争格局比较好，两家占有13亿的医院市场，后续未见有厂家申报。 (2）蔗糖铁注射液 蔗糖铁注射液为第二代静脉铁，原研为Vifor (International) Inc，2003年进口批准上市，目前国内有4家仿制厂家，后续有新增申报厂家有石药于2024年9月申报生产。 (3)蛋白琥珀酸铁口服溶液 国内有济川（2014年批准，目前未过评，2024年7月申报一致性评价）、仁合益康（2024过评）、海南万玮（2024过评）、湖南明瑞（2024过评）、进口原研Italfarmaco S.A. 另外新增了11家申报生产（均是2024年1月之后申报），从目前申报情况看，未来是1+15格局。 (4)琥珀酸亚铁片  6家过评，新增11家申报生产。 (5)琥珀酸亚铁缓释片  仅有1家批文，金陵药业。 (6)右旋糖酐铁口服溶液  目前国内仅有1家批文，康臣药业。 7、新型铁剂国内开发上市渐多 从目前市场端看，国内铁剂的品种口服多是无机铁、有机铁、多糖铁等，静脉铁主要是第二代的蔗糖铁，对于第三代静脉铁应用较少。 而新型的口服麦芽酚铁胶囊已在国内开展临床，麦芽酚铁胶囊由Shield 研发，2016年、2019年先后被EMA和FDA批准用于成人铁缺乏症（有无贫血症状均可）治疗。国内由奥赛康引进，2021年原研以5.1申报临床，目前验证性临床进行中，已入组67，实际入组120（2023.6）。国内企业杭州仟源保灵以3类进行开发，于2024.10申请临床。 第三代静脉铁国内也已有上市，羧基麦芽糖铁：原研Vifor，2022年11月进口中国上市，无国内仿制上市，有2家申报，仁合益康(2024年12月申报），四川汇宇（2024年4月申报）。异麦芽糖酐铁：Pharmacosmos，2021年1月进口中国上市，无国内仿制上市，也暂无厂家申报。