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关注并星标CPHI制药在线 萜类化合物指萜烯及其官能化衍生物，是迄今为止发现的种类最多，分布最广泛的次生代谢产物，已统计的萜类化合物大于70000种，在自然界中扮演着重要角色。萜类化合物传统上是指所有由异戊二烯亚单位组成的天然化合物，广泛存在于植物、海洋生物及微生物中。萜类化合物因其结构的多样性和复杂性，造就多种不同的功能，使其在农业、食品、香料、医药和生物燃料等众多行业都有十分广泛的应用。 萜类化合物按照异戊二烯单元数目，分为半萜（五碳）,单萜（十碳）,倍半萜（十五碳）, 二萜（二十碳）,三萜（三十碳），四萜等等。香叶醇是自然界中比较最常见的线性单萜，D-柠檬烯是有代表性的单环单萜。植物精油的主要成分法尼烯是具有挥发性的直链倍半萜；能促使落叶能抑制种子及球根顶芽的发芽的植物激素脱落酸；可以做香料兼具抗溃疡作用的榄香醇，都是单环倍半萜；广泛应用于环境评价、原油成熟度及确定油源的十氢化萘环萜是双环倍半萜。植烷是大多数链状二萜的母体化合物，可以作为生物体合成叶绿素、维生素K、维生素E的前体；维生素A、松柏烯A是单环二萜；具有良好的消炎、抗菌和抗肿瘤等生物活性的甜叶菊素E、银杏内酯是双环二萜。植物固醇是三萜化合物，广泛使用于医美的角鲨烯和角鲨烷是链状三萜。类胡萝卜素是四萜化合物。 萜类化合物可以通过植物提取和化学合成及微生物发酵获得，但是植物提取会消耗很多植物资源，效率最低；而化学法易产生污染，涉及手性合成与拆分；所以认为微生物发酵是一种很有潜力的方法。萜类化合物的生物合成途径已经被揭示，主要包括甲羟戊酸(MVA)途径和2-C-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸( MEP)途径两种。在细菌中主要以MEP途径合成，在酵母中主要以MVA途径合成。MVA途径和MEP途径均能够合成异戊烯基焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)这两种物质，所有萜类化合物的合成均以这两种五碳单元IPP和DMAPP为前体。IPP和DMAPP在异戊烯焦磷酸异构酶(IDI)的作用下可相互转换，IPP和DMAPP在香叶基焦磷酸合成酶(GPPS)的催化作用下生成香叶基焦磷酸(GPP)，GPP在法尼基焦磷酸合成酶 (FPPS)的催化作用下转变为法尼基焦磷酸(FPP)，之后不同萜类化合物则在GPP和FPP的基础上合成。目前随着合成生物学技术的进步，萜类化合物生物发酵多选用的成熟底盘有酵母及大肠杆菌，调控策略主要包括限速步骤的优化、辅因子NADPH的调控和中心碳途径的强化等。 倍半萜是指分子中含15个碳原子的萜类化合物，是含有三个异戊二烯单元。倍半萜多为液体，它们及它们的醇、酮和内酯等含氧衍生物，也广泛存在于植物的挥发油中，是挥发油中高沸点部分的主要组成部分。倍半萜从活性上看是一类很重要的萜类化合物，很多成分具有抗肿瘤、抗氧化以及增强免疫力等多种药理作用，广泛应用于医药、医美等领域。其中β-法尼烯可作为在农业上的蚜虫报警信息素，可作为合成维生素E、角烯鲨合成的中间体，还可以作为疫苗佐剂；α-红没药醇因其具有很强的抗氧化、抗自由基、调节皮肤代谢、促进皮肤健康等功能，被广泛应用于化妆品及医药中间体中；β-榄香烯作为一种广谱、高效、低毒的天然抗肿瘤有效成分，被列为国家二类抗肿瘤新药。 青岛能源所系统微生物工程组以大肠杆菌为出发菌通过基因工程构建了β-法尼烯高产重组菌，不仅具有生长周期短、培养成本低、遗传操作简单等特点，还进一步提高大肠杆菌合成β-法尼烯的产量，生产出的β-法尼烯具有产量和纯度较高、无毒无害的优点，在5L发酵罐中β-法尼烯最高产量超过60g/L，是目前大肠杆菌发酵的最高产量。 构建α-红没药醇的重组菌，并对α-没药醇合酶基因进行随机突变，对突变体文库进行发酵筛选，采用分子动力学模拟的方法对底物小分子与蛋白质之间的结合模式进行分析，再利用外排泵加快α-没药醇的外排等措施。提高了大肠杆菌合成α-红没药醇的产量，生产出具有产量和纯度较高的α-红没药醇。 构建β-榄香烯的重组菌，对特定酶进行突变，构建突变体并进行了体内诱导表达与酶活研究，再经过酶学改造提升催化活性而提升菌的发酵能力。成功实施利用重组菌生产β-榄香烯前体吉玛烯A，再利用吉玛烯A具有热不稳定性，在高温条件下发生分子内Cope 重排而生成β-榄香烯的生物合成路线，并获得目前的最高产量。 推荐阅读： 《简述倍半萜化合物分类及其研究进展》 《倍半萜内酯类化合物抗肿瘤作用的研究进展》 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

东方不亮西方亮。 2024H1，石药集团因成药业务下滑导致业绩不及预期。就在大家在为公司市值重挫而感到担忧之时，公司已经准备开辟一条最新的跑道挽救失去的市值总量。 石药在新诺威案例上，显然尝到了资本运作和资产异地腾挪的甜头。 2023年9月初，在新诺威出资收购巨石生物之前，“石药集团+新诺威”市值总量大约在770亿左右。尽管石药集团港股近期大跌，“石药集团+新诺威”现市值总量为近850亿，最高峰之时一度超过1300亿。 显然，在A股造一辆新车（运作新壳）的市值增值难易度，比在港股带动上市公司这个巨无霸要来得快。 现如今，石药集团要造的新车是景峰医药。 8月28日，景峰医药发布《关于确定预重整投资人暨风险提示的公告》，确定以石药控股作为牵头投资人的联合体为中选重整投资人。 在早前景峰医药发布的《关于公开招募重整投资人的公告》中提到，意向投资人应明确表示通过本次投资取得景峰医药控制权。所以，未来如果重整顺利，石药将收获一家A股的医药上市公司，旗下A股上市公司数量再下一城。 当然，市场是聪明的，早在石药的高管空降景峰医药，春江鸭早就开始抢跑，造出了“41天37个涨停”的盛景。 本文旨在解读和分析，石药接手景峰医药的运作思路和未来可能的运作路径。 01 整理景峰医药，需要费些手脚 石药这次作为景峰医药的重整投资人，与之前的新诺威运作截然不同，大概率要花费一些精力和资源。 首个麻烦点，在于景峰医药糟糕的财务情况，自2019年以来公司实现了连续的亏损，2019-2023年，景峰医药的净利润分别为-9.29亿、-10.47亿、-1.91亿、-0.96亿和-2.07亿，连年的亏损也让公司财务情况进一步恶化。 截至2023年底，景峰医药未分配利润-11.77亿，资产负债率114.49%。 另外，景峰医药要在2024年7月1日支付“16景峰01”的本息（其中本金为2.95亿元），现已经逾期。这样的财务状况，意味着石药必须通过对景峰医药“注资+资产整理”等多元化的手段进行盘活，当然先注资解决短期债务是关键。 其次是股权结构问题，新诺威石药及相关方的股权比例超过70%，这意味着市场流通货量有限，容易设计运作方案。而景峰医药股权非常分散，前两大股东合计股权比例仅有25%出头，最终重整方案中石药如何收拢这些分散的股权，也是看点之一。 景峰医药的价值在哪里？它仅仅只有壳的价值吗？ 景峰医药是一家主要产品覆盖心脑血管、骨科、抗肿瘤三大领域的中成药厂商，2019年公司由注射剂、固体制剂、原料药、其他业务构成，营收占比分别为 39.50%、22.36%、22.37%、15.78%；现如今，公司主要收入源于注射剂和固体制剂，2023年占收入比重分别为57.38%、28.16%。 除了壳价值之外，石药集团看上景峰医药的动机潜在的可能有两个： 1）产品端的考量，参芎葡萄糖注射液用于治疗缺血性卒中、椎基底动脉供血不足、心肌梗死、心绞痛等心脑血管疾病，在国内市场占据主导地位，2019年市占率超过70%，心脑血管成药领域是石药的传统强项，收购景峰医药后能够丰富公司产品管线（当然，参芎葡萄糖注射液早前未能进入医保目录也成为一个棘手问题）；榄香烯注射液能够对于放、化疗治疗多种癌症有增强并且降低副作用的效果，2019年景峰医药和石药集团分别占据市场的52.52%、47.48%，在收购景峰医药后石药集团将成为榄香烯注射液这个品类的国内龙头，赛道体量大约在10亿； 2）生产线价值，景峰医药体内有GMP认证的二十余条制剂和原料药的生产线以及其他数条通过国际认证的原料药生产线； 当然，无论是产品线还是生产线，都只是景峰医药这个上市公司壳带来的附加好处，在当前医药IPO收紧的背景下，一个上市公司壳的价值日益水涨船高。 02 石药有什么资产可以装？ 既已经把部分创新药资产放进新诺威，那么按常规思维来看，石药不大可能把剩余的新药资产放入景峰医药，这会给投资者带来公司“一子二卖”的负面影响。 从景峰医药本身公司的业务性质看，很适合作为石药集团拆体内中成药资产置入上市公司的主体，未来景峰医药很可能成为具备相当竞争力的中药上市公司。 虽然石药集团并未单独披露公司在中成药领域的布局及情况，但不可轻视公司在中成药领域的实力。 据报道，石药集团麾下涉及中成药生产业务的子公司包含石药欧意、银湖制药、金芙蓉药业、中诚医药，这些子公司其中不乏明星单品。 以石药银湖制药为例，其为石药集团大小容量注射剂和中药制剂的主要生产、销售及研发基地。2019年底，公司实现含税销售收入6.5亿元，利税1.3亿元。 银湖制药的中药产品主要集中在小容量注射剂，其中比较知名的品种是中药注射剂舒血宁注射液和冠心宁注射液。其中，舒血宁注射液在2020年入选了国内重点城市公立医院中成药销售TOP20，销售额约3.26亿。 而银湖制药在中药注射剂领域的优势，也让外界投资者视其为与景峰医药业务协同、最适合置入的资产之一。 金芙蓉药业也是石药集团重要的中成药资产之一，其优势领域在中药原料药，与华润三九制药、葵花药业、片仔癀、羚锐制药等众多国内知名中药企业长期合作，同时口服制剂产品亦不乏畅销产品，包括藿香正气合剂、健儿清解液、强力枇杷露、蛇胆川贝液等大家耳熟能详的日常药物。 2020年，金芙蓉药业曾经在工商系统披露过公司业绩，公司实现收入约3亿元，净利润约626.86万元。 单单从中药的角度来说，如果是继续依托原有景峰医药的思路（中药注射剂）来重整，出路可能会很窄；再者就算将石药的中成药资产全部装进新主体，以目前中药行业25倍左右的平均市盈率来看，石药这么操作费力却没办法宏大叙事，可能性反而小了许多。 03 真正运作意图？ 我们不能以常规的运作意图来揣测石药的规划，这不符合公司的宏大野心。 从新诺威购买51%股权的巨石生物管线结构分析，其管线产品类型主要集中在单抗、ADC，适应症领域集中在实体瘤领域。 石药的创新技术平台可不止ADC。 如果结合景峰医药的特点来看，现在来看最有可能的设计方案是导入纳米制剂、长效制剂平台的管线产品，连同将小核酸药物管线技术也顺带置入。 巧妙的是，石药的大部分创新制剂平台大多数都在全资子公司中奇制药旗下，那么是否未来会再用收购51%的套路？ 与巨石生物不同的地方在于，中奇制药体内的这些制剂资产，如大部分都是对现有标准药物的优化和改良（更长效、副作用更低），这对未来的市场准入和推广放量非常有好处，部分产品上市后对解决景峰医药的困境以及助力公司市值修复非常有帮助；其次，如果真的将mRNA平台主体导入，石药现有的mRNA管线平台已经不止于新冠管线，还有针对RSV、HPV等重大疾病的相应管线也陆续进入临床，这将赋予新上市主体更丰富的想象力。 而另一点更巧妙的是，这一次景峰医药医药重整的主体并非港股上市公司石药集团而是石药集团关联企业石药控股，石药集团不需要披露的同时，注资层面可由石药控股负责，这也避开了一些监管层面的麻烦。 结语：石药接手重整景峰医药，不仅仅要造一辆新车，更可能是继新诺威运作之后的一次大胆而有野心的尝试，造的这一辆新车，或许不是BBA，可能是劳斯莱斯。 石药版图的扩大，显然为其未来创造了更多的市场资本和运作路线的可能性。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。