A Phase 1/2 Trial of the Doublet Combination of Avutometinib and Defactinib and As a Triplet in Combination with Temozolomide in Patients with High Grade Malignant Brain Tumours Within the 5G Platform

The purpose of this clinical trial is to evaluate the safety and tolerability of avutometinib and defactinib and to determine the preliminary antitumour activity of avutometinib and defactinib administered at the recommended Phase 2 dose (RP2D). In the Phase 1b of this study parallel biomarker defined arms will be opened, initially in the relapsed GMB setting, enrolling 12 patients onto each arm. These patients will be treated with avutometinib and defactinib double therapy. Avutometinib will be administered orally at 3.2mg twice a week (e.g., on Monday / Thursday or Tuesday / Friday) with or without a meal. The total weekly dose of avutometinib is 6.4mg. Defactinib will be administered orally, at 200mg, twice a day within 30 min after a meal. The total daily dose of defactinib is 400mg.
Once a treatment in any biomarker arm has met the "GO" decision (≥3 successes/12 patients) for relapsed GBM in Phase 1b, that arm can progress to Phase 2. The primary objective of Phase 2 is to determine the antitumour activity of investigational agents administered at the RP2D in patients with molecularly defined malignant brain tumours.

开始日期2024-11-04

申办/合作机构

The Institute of Cancer Research: Royal Cancer Hospital

[+5]

NCT06369259 / Not yet recruiting临床2期IIT

Open-label Phase 2 Study of Avutometinib (RAF/MEK Clamp) in Combination With Defactinib (FAK Inhibitor) and Cetuximab in Patients With Unresectable, Anti-EGFR-Refractory Advanced Colorectal Cancer

To learn if avutometinib in combination with defactinib and cetuximab can help to control unresectable, anti-EGFR-refractory, advanced colorectal cancer.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06682572 / Recruiting临床2期

A Phase 2 Study of Avutometinib (VS-6766, a Dual RAF/MEK Inhibitor) in Combination with Defactinib (FAK Inhibitor) in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC) in Japanese Patients

This study will confirm the safety and efficacy of avutometinib in combination with defactinib in Japanese patients with recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC)

开始日期2024-10-30

申办/合作机构

Verastem, Inc.

100 项与 Avutometinib 相关的临床结果

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100 项与 Avutometinib 相关的转化医学

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100 项与 Avutometinib 相关的专利（医药）

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项与 Avutometinib 相关的文献（医药）

2024-12-31·Future Science OA

SARS-CoV-2-induced phosphorylation and its pharmacotherapy backed by artificial intelligence and machine learning

Article

作者: Salman, Saad ; Haider, Sana ; Idrees, Jawaria ; Wasim, Asif ; Sharif, Zubair ; Qamar, Fouzia

Aims: To investigate the role of phosphorylation in SARS-CoV-2 infection, potential therapeutic targets and its harmful genetic sequences. Materials & Methods: Data mining techniques were employed to identify upregulated kinases responsible for proteomic changes induced by SARS-CoV-2. Spike and nucleocapsid proteins' sequences were analyzed using predictive tools, including SNAP2, MutPred2, PhD-SNP, SNPs&Go, MetaSNP, Predict-SNP and PolyPhen-2. Missense variants were identified using ensemble-based algorithms and homology/structure-based models like SIFT, PROVEAN, Predict-SNP and MutPred-2. Results: Eight missense variants were identified in viral sequences. Four damaging variants were found, with SNPs&Go and PolyPhen-2. Promising therapeutic candidates, including gilteritinib, pictilisib, sorafenib, RO5126766 and omipalisib, were identified. Conclusion: This research offers insights into SARS-CoV-2 pathogenicity, highlighting potential treatments and harmful variants in viral proteins.

2024-11-01·Cell Reports Medicine

Concurrent SOS1 and MEK suppression inhibits signaling and growth of NF1-null melanoma

Article

作者: Bahr, Amber ; Fidele, Deborah ; Misale, Sandra ; Aricescu, Ilinca ; Borrego, Santiago Garcia ; Cole, Soren ; Marasco, Michelangelo ; Yao, Zhan ; Solit, David ; Hofmann, Marco H ; Kumar, Dinesh ; de Stanchina, Elisa ; Hofmann, Marco H. ; Gerlach, Daniel ; Seale, Tessa ; Kaplun, Esther ; Wolchok, Jedd D. ; Wolchok, Jedd D ; Rosen, Neal ; Qeriqi, Besnik ; Merghoub, Taha ; Savarese, Fabio ; Qiu, Juan ; Chen, Xiaoping

Neurofibromin (NF1) is a negative regulator of RAS signaling, frequently mutated in cancer. NF1-mutant melanoma is a highly malignant tumor for which targeted therapies are lacking. Here, we use biochemical and pharmacological assays on patient-derived models and isogenic cell lines to identify potential pharmacologic targets, revealing that NF1-null melanomas are dependent on RAS activation and that MEK inhibition relieves ERK-dependent negative feedback, increasing RAS signaling. MEK inhibition with avutometinib abrogates the adaptive rebound in ERK signaling, but the antitumor effects are limited. However, concurrent inhibition of MEK and SOS1 abrogates ERK activation, induces cell death, and suppresses tumor growth. In contrast to the NF1-deficient setting, concurrent SOS1 and SOS2 depletion is required to completely inhibit RAS signaling in NF1 wild-type cells. In sum, our data provide a mechanistic rationale for enhancing the therapeutic efficacy of MEK inhibitors by exploiting the lower residual SOS activity in NF1-null tumor cells.

2024-10-23·Science Translational Medicine

Stromal reprogramming overcomes resistance to RAS-MAPK inhibition to improve pancreas cancer responses to cytotoxic and immune therapy

Article

作者: DeNardo, David G. ; Beatty, Gregory L. ; Chen, Jie ; Klomp, Jeffrey A. ; Kao, Yu-Lan ; Turner, Madeleine C. ; Coho, Heather ; Pachter, Jonathan A. ; Schmidt, Andrew D. ; Hogg, Graham D. ; Weinstein, Alyssa G. ; Liu, Xiuting ; Kang, Liang-I ; Coma, Silvia ; Coho, Kayjana S. ; Ahmad, Faiz ; Baer, John M. ; Stone, Meredith L. ; Bryant, Kirsten L. ; Knolhoff, Brett L. ; Lim, Kian-Huat

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a lethal malignancy that is often resistant to therapy. An immune suppressive tumor microenvironment (TME) and oncogenic mutations in KRAS have both been implicated as drivers of resistance to therapy. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibition has not yet shown clinical efficacy, likely because of rapid acquisition of tumor-intrinsic resistance. However, the unique PDAC TME may also be a driver of resistance. We found that long-term focal adhesion kinase (FAK) inhibitor treatment led to hyperactivation of the RAS/MAPK pathway in PDAC cells in mouse models and tissues from patients with PDAC. Concomitant inhibition of both FAK (with VS-4718) and rapidly accelerated fibrosarcoma and MAPK kinase (RAF-MEK) (with avutometinib) induced tumor growth inhibition and increased survival across multiple PDAC mouse models. In the TME, cancer-associated fibroblasts (CAFs) impaired the down-regulation of MYC by RAF-MEK inhibition in PDAC cells, resulting in resistance. By contrast, FAK inhibition reprogramed CAFs to suppress the production of FGF1, which can drive resistance to RAF-MEK inhibition. The addition of chemotherapy to combined FAK and RAF-MEK inhibition led to tumor regression, a decrease in liver metastasis, and improved survival in KRAS-driven PDAC mouse models. Combination of FAK and RAF-MEK inhibition alone improved antitumor immunity and priming of T cell responses in response to chemotherapy. These findings provided the rationale for an ongoing clinical trial evaluating the efficacy of avutometinib and defactinib in combination with gemcitabine and nab-paclitaxel in patients with PDAC and may suggest further paths for combined stromal and tumor-targeting therapies.

项与 Avutometinib 相关的新闻（医药）

2024-11-08

·CPHI制药在线

MEK抑制剂研究进展

关注并星标CPHI制药在线在癌症治疗领域，针对细胞内信号通路的靶向治疗一直是研究的热点。MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）作为MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路中的关键激酶，其抑制剂的研究取得了显著的进展，为肿瘤治疗带来了新的希望。或许很多人会说：“我从来没有听说过MEK这个靶点呀？”但是，肯定有很多人听说过一条颇有名气的信号通路——MAPK。在包括NSCLC、黑色素瘤和结肠癌在内的多种肿瘤中，这一通路均被发现存在激活。一、什么是MEK？ MEK处于 RAS-RAF-MEK-ERK通路的中间环节，该通路在细胞增殖、分化和存活中发挥着重要作用。当这一通路发生异常激活时，会导致细胞的异常生长和癌症的发生发展。因此，抑制MEK 的活性成为了一种有潜力的癌症治疗策略。 MEK是一种双重特异性蛋白激酶（线粒体活性蛋白激酶）的编码基因，除此之外，它还有一个非常洋气的名字叫做MAP2K。所谓激酶，我们可以理解为使其它分子“激动”的酶。当MEK把自身ATP的高能磷酸“献给”另一个蛋白（也称作底物分子磷酸化）的时候，这个蛋白的某些氨基酸便能够“激动地”收获这一磷酸，该蛋白也因此获得了更高的能量。我们可以把MAPK信号通路想象成从细胞表面通往细胞核的一条高速公路，那么该通路的每一个分子都是一个重要的传递使者（细胞内信使），它们通过磷酸化方式来传递信息。我们所关注的MEK蛋白激酶位于MAPK信号通路的中游，在上游，它可以被RAS和RAF相继激活；而在下游，MEK能够作用于该通路最后的一个信号分子——ERK。当磷酸化的ERK进入细胞核内时，便有可能改变细胞从生长发育到增殖分化的多种生理过程，给身体健康带来很大的麻烦。 MAPK信号通路示意图图片来源：http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ctrv.2016.12.001 这些信使分子看似有点陌生，但在比如非小细胞肺癌NCCN指南所推荐的八大检测靶点中，EGFR、KRAS和BRAF三个靶点的突变都与MAPK信号通路异常有关。并且，这三个基因在NSCLC中一点也不罕见，发病率加起来甚至能够达到70%~80%。由于迄今为止，ERK仍然是MEK 蛋白激酶唯一已知的作用分子。这种紧密的选择性使得MEK在把控MAPK通路的信号传递上发挥了重要的战略作用，许多针对该信号通路的药物也将研发目标放在抑制这一关键的蛋白上。目前已知的蛋白激酶的根据其作用位点主要分为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶和组氨酸蛋白激酶。而MEK之所以属于双重性激酶，正是因为其作用位点不是一个，而是两个！它既可以选择性地磷酸化底物分子的丝氨酸/苏氨酸，同时也能够磷酸化酪氨酸。除了能够激活其它蛋白外，MEK的独特意义也体现在其自身能够被其上游的蛋白激活。了解了蛋白的功能后，再来看其结构或许会容易许多。MEK有三个关键结构域（图1），其中部的核心结构域包含有ATP和催化位点，其它的两个结构域则分别起着连接的功能，负责与其它蛋白相互作用。实际上，MEK属于一个庞大的蛋白家族，该家族成员能够由7个不同的基因所编码，其中的MEK1和MEK2具有重要意义。二、MEK抑制剂有哪些靶向药获批上市了？近年来，多种 MEK抑制剂被研发出来，并在临床试验中展现出了一定的疗效。这些抑制剂通过与MEK 蛋白结合，阻断其磷酸化活性，从而抑制下游信号的传递。截止2024年5月，全球已上市5款MEK1/2抑制剂： 1.阿斯利康：司美替尼（Selumetinib、科赛优），国内已上市，可医保报销；作用靶点：MEK 规格剂量：10毫克*60粒；25毫克*60粒中国上市：2023年5月国内首次获批上市医保报销适应症/报销条件：医保乙类，用于 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 1 型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗；医保报销前价格：10毫克*60粒（11187元/盒）；25毫克*60粒（22560元/盒）用法用量：服用方法是空腹（餐前2小时或餐后1小时），用水送服，不可掰开胶囊或咀嚼，剂量为25mg/m2每天两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。临床效果：司美替尼的获批是基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，司美替尼的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均达到部分缓解，且有82%的患者持续缓解至少12个月。 2.诺华：曲美替尼(Trametinib、迈吉宁)，国内已上市，可医保报销；作用靶点：BRAF V600E 中国上市：2022年3月，首次国内获批上市 2024年最新价格：9976.5元/盒医保报销：医保乙类，可医保报销用法用量：口服，2mg，每日一次，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。 3.罗氏/Exelixis：考比替尼（Cobimetinib）；药品英文名：Cobimetinib 美国获批上市：2015年11月首次获批上市美国版价格：8103美金/盒中国上市：国内未获批上市医保报销：未在国内上市，不能医保报销适应症：1、考比替尼是一种激酶抑制剂，适用为患者有不能切除或转移黑色素瘤有一个BRAF V600E或V600K突变，与威罗菲尼联用的治疗。2、使用限制：考比替尼不适用为有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。用法用量：推荐剂量：每28天一个疗程，前21天每天一次口服60 mg，28天为一周期，直至疾病进展或不可接受毒性。临床效果：黑色素瘤：维莫非尼联合考比替尼治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，无进展生存期PFS为12.3个月，比威罗非尼单药组（PFS7.2月）延长5个月。结直肠癌：PDL1单抗阿特朱单抗联合考比替尼治疗KRAS突变的结直肠癌患者，有效率ORR是20%。试验中也包含微卫星稳定MSS的结直肠癌患者，此类患者单用免疫治疗的疗效一般，但联合考比替尼后可以改善免疫微环境来提高MSS患者的整体免疫疗效。 4.辉瑞：比美替尼（Binimetinib）；美国上市：2018年6月份首次获批上市中国获批上市：国内未获批上市适应症：比美替尼是一种激酶抑制剂，与康奈非尼（encorafenib）联合用于治疗患有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 5.科州制药：妥拉美替尼（tunlametinib，商品名：科露平），国内已上市。作用靶点：MEK1/2 2024年最新价格：9390元/瓶规格剂量：3mg*56粒/瓶中国上市时间：2024年3月医保报销适应症：截止2024年9月份，尚未纳入医保报销目录，不能医保报销首次获批适应症：NRAS突变的晚期黑色素瘤，适用含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。用法用量：科露平可用于含抗PD-1/PD-L1 治疗失败的NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者，推荐剂量是每次12mg，每日两次口服（约每12小时服用一次），空腹或随餐均可。临床效果：在 2023 ASCO 年会上公布了妥拉美替尼针对晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者的?Ⅱ 期关键注册临床研究结果。该研究共纳入 100 例晚期 NRAS 突变黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日两次连续给药口服治疗。95 例受试者纳入有效性分析，主要研究终点——经独立影像评估委员会确认的?ORR 为 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，DCR 为 72.6%，其中既往接受过免疫治疗患者 ORR 高达 39.1%。所有患者均纳入安全性分析，安全性数据显示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未发现非预期不良事件，本研究未发生与研究药物相关导致死亡的 AE。三、部分在研MEK抑制剂目前，多个MEK抑制剂已经进入不同的研发阶段，涉及的企业包括复星医药、罗氏、NFlection Therapeutics、武田、恒瑞医药、辉瑞/Springworks Therapeutics、正大天晴、基石药业、璧辰医药以及Pasithea Therapeutics等。 1、FCN-159，2024年5月20日，复星医药的「FCN-159片」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）；2024年4月，该药被CDE纳入优先审评，用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。 2、Avutometinib，由罗氏研发，处于II期临床阶段，针对卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌等多种癌症。美国食品和药物管理局（FDA）批准了突破性治疗指定，将Avutometinib 和Defactinib（一种选择性 FAK 抑制剂）的研究组合用于治疗所有复发性低级别浆液性癌症（LGSOC）患者，无论其在一种或多种先前的治疗方案（包括基于铂的化疗）后的 KRAS 状态如何。Avutometinib 单独或与 defactinib 联合使用也被美国食品药品监督管理局授予孤儿药指定，用于治疗 LGSOC。 3、NFX-179，由NFlection Therapeutics研发，同样处于II期临床阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病等。 4、TAK-733，由武田研发，针对家族性腺瘤性息肉和胃癌。 5、SHR-7390，由恒瑞医药研发，用于治疗乳腺癌等实体瘤。 6、Mirdametinib，由辉瑞和Springworks Therapeutics共同研发，针对丛状神经纤维瘤和实体瘤。 7、TQ-B3234，由正大天晴研发，处于I期临床阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病。 8、CS-3006，由基石药业研发，针对实体瘤。 9、ABM-168，由璧辰医药研发，用于治疗晚期实体瘤。 10、CIP-137401，由Pasithea Therapeutics研发，目前处于临床前阶段，用于治疗1型神经纤维瘤病和努南综合征。总之，MEK 抑制剂在癌症治疗中的研究进展令人鼓舞，但仍有许多问题需要进一步解决。随着研究的不断深入，相信MEK 抑制剂将在癌症治疗中发挥更重要的作用，为患者带来更多的生存获益和生活质量的提高。未来，我们期待更多关于 MEK 抑制剂的创新性研究成果，为癌症治疗开辟更广阔的前景，实现更精准、更有效的肿瘤治疗，为众多癌症患者带来新的曙光。参考文献：【1】Yaeger R, Corcoran R B. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341. 【2】Arcila ME, Drilon A, Sylvester BE, Lovly CM, Borsu L, Reva B, Kris MG, Solit DB, Ladanyi M. MAP2K1 (MEK1) Mutations Define a Distinct Subset of Lung Adenocarcinoma Associated with Smoking. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1935-43. 【智药研习社线上研习会报名】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床研究

2024-11-04

·CPHI制药在线

KRAS突变新希望！Avutometinib与defactinib组合治疗KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌获FDA授予孤儿药

关注并星标CPHI制药在线 2024年3月,美国食品药品管理局（FDA）赋予了 Avutometinib（VS-6766）单独或者和FAK 抑制剂Defactinib（VS-6063）联合用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌患者的孤儿药资格，此称号象征着针对该卵巢癌的治疗取得了关键的进展，当下这种亚型肿瘤尚未拥有获得FDA批准的疗法。在和美国食品药品监督管理局（FDA）开展了 A类会议之后，VerastemOncology 计划于2024 年10 月完成新药申请（NDA），请求批准联合药物Avutometinib（VS-6766）与 defactinib（VS-6063）应用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌的成年患者，这些患者必须经历过至少 1线系统治疗并且携带有 KRAS突变。卵巢癌作为在女性生殖系统当中一个相当棘手的恶性肿瘤，长时间以来为患者以及医疗领域造成了巨大的难题。依据众多的医学研究数据显示，低级别浆液性卵巢癌是一种并不常见的癌症类别，常常和RAS/MAPK 通路的变异存在关联，在所有新出现的上皮性卵巢癌当中所占比例不足 10%。目前，对于这类疾病现有的治疗方式的客观缓解率（ORR）波动较大，处于0%至26%之间。这种尚未被满足的治疗需求推动了对于 Avutometinib这种全新口服 RAF/MEK抑制剂的进一步探索。 #01 kras突变 RAS是最著名的原癌基因(proto-oncogenes)之一，近30%的肿瘤携带RAS变异，而KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，NRAS(12%)次之，HRAS(3%)。在过去的三十年中，持续的努力未能开发出批准的KRAs突变癌症治疗方法。RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突变是与癌症相关的常见基因突变。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近70%的胰腺癌中，30-50%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%的肺癌中。它也会在胆管癌、宫颈癌、黑色素瘤等癌症类型中出现。在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。有KRAS激活突变的肿瘤病人，预后一般也不太好，生存期往往会明显短于那些没有KRAS激活突变的病人。当KRAS发生G12D、G12V、G13D这几种突变后，会通过破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在有酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。下游的信号通路打开之后，刺激细胞增殖、迁移，最终形成恶性肿瘤。致癌的KRAS基因突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外，对TME也会产生影响。致癌性KRAS以旁分泌方式诱导影响基质周围的细胞（如成纤维细胞，先天性和适应性免疫细胞），这些基质细胞反过来又促进了癌症的恶性。 RAS 信号通路以及相关靶点药物图片来源：参考文献1 #02 Avutometinib和Defactinib Avutometinib（VS-6766）属于一种 RAF/MEK 抑制剂，它借助形成无活性的复合物，对 ARAF、BRAF以及 CRAF的活性予以阻断，进而强化对RAS/MAPK 信号通路的抑制效能。此药物由 Verastem Oncology公司所研发，当下在美国和中国均未获取批准上市的许可。纵然面临若干挑战，不过 Avutometinib 的潜能与相关研究依旧在推进，尤其是在和 FAK抑制剂 Defactinib 的联合治疗方面呈现出了乐观的研究展望。 Defactinib 身为一类特定的 FAK抑制剂，所瞄准的是一条已知的信号通路，这条通路和对多种抗癌药物形成耐药性存在关联。 #03 Avutometinib+Defactinib临床疗效数据 2023年的 ASCO 年会上展示了 2期 RAMP201试验（NCT04625270）的相关数据。RAMP201 属于一项 2期、以开放标签形式进行、随机开展的研究，旨在探究 Avutometinib与 Defactinib联合疗法对伴有或未伴有KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌患者所起到的作用。此项研究预计将吸纳225名患者，预期完成的时间设定在 2026年 12月。RAMP201 汇集了以往接受过化疗并且按照 RECISTv1.1标准具备可量测病症的复发性低级别浆液性卵巢癌患者。需要着重指出的是，先前接受过 MEK 抑制剂治疗的患者能够参与此治疗。患者必须是在从前至少经历过一次全身性治疗后产生疾病进展或者复发，ECOG表现为1 级及以下，器官功能处于正常状态，之前治疗带来的毒性反应已经完全消退，同时同意对具备生育能力的患者实施高效避孕手段，这样才满足参与该项研究的要求。假如患者在研究启动前 4周内接受过全身性抗癌治疗、同时患有高级别卵巢癌、存在有症状的脑转移、有具有医学意义的横纹肌溶解病史或者同时罹患心脏病或者阻塞性肺病，那么就不符合参与试验的条件。患者被随机划分成接受Avutometinib单独治疗或者是 Avutometinib 与 Defactinib 联合治疗。在研究的 A 部分以及 B 部分当中，患者被安排独自接受 Avutometinib或者与 Defactinib 联合进行治疗。采用单药治疗的患者每周口服 Avutometinib 两次，每次剂量为4 毫克，治疗周期为3 周用药，1周停药。在联合治疗组内，Avutometinib 的剂量为每周两次，每次3.2毫克，同时口服 200 毫克的Defactinib，每天一次，按照3 周用药，1周停药的规划执行。港安健康国际医疗补充提到，该试验的主要终点在于盲法独立审查的 ORR。结果表明，复发性低级别浆液性卵巢癌患者中接受 Avutometinib 与Defactinib联合治疗的（n=29），其总反应率（ORR）达到45%（95%置信区间，26%-64%）。所有产生应答的患者皆获取了部分应答（PR），疾病稳定（SD）率和疾病进展（PD）率分别是45%和10%。疾病控制率（DCR）为 90%。接受 Avutometinib单一药物治疗的患者（n=30），其 ORR为 10%（95%置信区间，2%-24%）。在单药治疗组中，有1 名患者（3%）获得完全应答，2 名患者（7%）获得 PR。SD率、PD率和 DCR 分别是83%、10%和 93%。其他相关数据表明，接受联合疗法治疗的 KRAS基因突变患者（n=15），其 ORR为 60%，DCR 为100%。KRAS野生型疾病患者（n=14）的 ORR 和 DCR分别是29%和79%。在单药治疗组中，携带 KRAS突变的患者（n=15），已确诊的 ORR为 13%，DCR为 93%。KRAS 野生型患者的 ORR和 DCR分别是 6%和 88%。在安全性这一方面，接受 Avutometinib 单药治疗的患者中，有29%（n=70），接受联合治疗的患者中有17%（n=81）需要降低用药剂量。此外，12.3%的联合治疗组患者因为治疗中出现的不良反应（AEs）而中断Avutometinib或 Defactinib 的治疗，当中 4.9%的患者是由于血肌酸磷酸激酶（CPK）升高而中断治疗。在单药治疗组中，超过 20%的患者报告的最为常见的治疗相关不良反应（TRAEs）包含恶心（任何程度，55.7%；≥3 级，4.3%）、腹泻（71.4%；4.3%）、CPK 升高（50.0%；22.9%）、外周水肿（48.6%；0%）、呕吐（40.0%；5.7%）、视力模糊（41.4%；1.4%）、痤疮样皮炎（38.6%；8.6%）、疲劳（38.6%；2.9%）、皮疹（37.1%；1.4%）、皮肤干燥（32.9%；0%）以及贫血（27.1%；11.4%）。对于 Avutometinib 与Defactinib 的联合使用，20%以上患者最为常见的 TRAEs 涵盖恶心（任何等级，61.7%；等级≥3，0%）、腹泻（49.4%；3.7%）、CPK 升高（48.1%；18.5%）、外周水肿（42.0%；1.2%）、呕吐（37.0%；0%）、视力模糊（35.8%；0%）、痤疮样皮炎（34.6%；2.5%）、疲劳（33.3%；3.7%）、皮疹（30.9%；2.5%）、皮肤干燥（22.2%；0%）以及贫血（17.3%；3.7%）。 #04 Avutometinib+Defactinib研究展望此外，Avutometinib 与Defactinib联合疗法在 RAMP301试验（NCT06072781）的3 期确认性试验中正接受评估，且要与标准化疗或者激素疗法做对比。3 期的 RAMP201 试验（NCT04625270）也在针对复发性低级别浆液性卵巢癌患者的联合用药状况展开研究，当下已经完成了剂量优化、剂量扩大以及低剂量评估队列的入组相关工作。RAMP301 属于3 期、开放标签以及随机化的研究，其研究的对象为复发性低级别浆液性卵巢癌患者，研究的内容是 Avutometinib+Defactinib联合治疗和研究者所选择的治疗方式。港安健康国际医疗补充，次要终点涵盖了总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AEs）发生的频次和严重程度、药代动力学以及健康相关的生活质量。实验组的患者接受 Avutometinib 3.2 毫克，每周两次，同时外加 Defactinib 200 毫克，每日两次，持续21天，休息7 天，以 28天作为一个周期。在活性对比组之中，患者接受聚乙二醇脂质体多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或者来曲唑进行治疗，周期也是28 天。患者必须在先前至少经历过一次全身治疗后出现疾病进展或者复发、ECOG 表现为 1级及更低、器官功能正常、既往治疗相关的毒性反应已经完全恢复，并且同意对具备生育能力的患者采取高效的避孕措施，才有参与试验的资格。要是患者在研究开始前4 周内接受过全身性的抗癌治疗、并存高级别卵巢癌、存在有症状的脑转移或者脊髓压迫、有医学层面上具有意义的横纹肌溶解病史或者需要全身性治疗的活动性感染，那么就不符合参与试验的条件。此项研究预计招募270名患者，预计完成的时间为2031 年2 月。总之，Avutometinib（VS-6766）与 defactinib 组合治疗 KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌为这一难治疾病的治疗带来了新的曙光。尽管目前仍存在一些问题和挑战，但通过不断的研究和探索，有望为患者提供更有效的治疗方案，改善他们的生活质量和预后。相信在不久的将来，这一领域将会取得更多的突破和进展，为攻克妇科恶性肿瘤带来更大的希望。参考文献： 1.Punekar Salman R,Velcheti Vamsidhar,?Neel Benjamin G,et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19: 637-655 2.Verastem Oncology receives orphan drug designation from FDA for avutometinib alone or in combination with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. March 5, 2024. Accessed March 6, 2024. 3.Banerjee SN, Ring KL, Van Nieuwenhuysen E, et al. Initial efficacy and safety results from ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201: A phase 2 study of avutometinib (VS-6766) ± defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):5515. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5515 END 【智药研习社线上研习会报名】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

孤儿药

2024-11-01

·Pharmaceutical Technology

Verastem Oncology submits NDA for ovarian cancer treatment

Verastem initiated the rolling NDA submission in May. Credit: Jo Panuwat D via Shutterstock. Verastem Oncology has concluded the rolling submission of a new drug application (NDA) to the US Food and Drug Administration (FDA) for a combination of avutometinib and defactinib for low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). Avutometinib is an oral rapidly accelerated fibrosarcoma/mitogen-activated protein kinase kinase clamp while defactinib is an oral selective focal adhesion kinase inhibitor. The NDA was submitted under the FDA’s accelerated approval pathway, with Verastem requesting a priority review. If the FDA grants priority review, a decision on the NDA could come within six months after the 60-day filing period. Verastem initiated the rolling NDA submission in May 2024, based on the preliminary results from the Phase II RAMP 201 study. The two-part, multicentre, adaptive, parallel cohort, randomised, open-label trial assessed the efficacy and safety of avutometinib alone and in combination with defactinib in patients with recurrent LGSOC. The study reported an overall response rate of 44%, median progression-free survival of 22 months, and a six-month disease control rate of 70% in patients with Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutant LGSOC. The treatment was also generally well-tolerated, with a discontinuation rate due to adverse events of 10% across all patients. In addition to the RAMP 201 study findings, the NDA includes supportive data from the FRAME Phase I trial. The combination was previously awarded breakthrough therapy designation by the US regulator to treat patients with recurrent LGSOC after one or more previous lines of therapy, along with platinum-based chemotherapy. Avutometinib, alone and in combination with defactinib, received orphan drug designation status for treating LGSOC. Verastem is actively enroling patients in the international Phase III RAMP 301 trial, which the company said will serve as a confirmatory study for the initial indication. This trial is also anticipated to support an expanded indication, irrespective of KRAS mutation status.

临床结果申请上市临床2期优先审批临床3期

100 项与 Avutometinib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15254

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢浆液性肿瘤	申请上市	美国	Verastem, Inc.	2024-05-24
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	英国	Verastem, Inc.	2024-11-04
复发性卵巢癌	临床2期	日本	Verastem, Inc.	2024-10-30
脑转移瘤	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2024-02-08
甲状腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-08-16
胰腺继发性恶性肿瘤	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-03-22
中肾瘤	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-03-15
HR阳性乳腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2023-02-23
HR阳性乳腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-02-23
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	Verastem, Inc.	2023-02-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05669482 (RAMP 205, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	转移性胰腺导管腺癌一线	18	Avutometinib/defactinib + gemcitabine/nab-paclitaxel	積鹽構襯鹹範艱網艱廠(憲選糧齋襯簾鏇積獵鑰) = 鏇遞蓋襯鏇襯淵簾觸製繭獵膚願構淵壓顧選廠 (衊遞壓衊構衊廠鏇襯膚 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04625270 (ENGOT-Ov60/GOG-3052/RAMP 201, ESGO2023)	临床2期	卵巢癌 KRAS mutant \| KRAS wild-type	151	Avutometinib	願鏇壓遞蓋繭蓋製壓繭(糧鑰艱鹽選蓋廠窪餘選) = 齋窪網廠積選鑰壓繭選蓋鹽願淵夢膚獵製艱鏇 (憲鏇鏇糧鏇積鹽鬱選齋 ) 更多	积极	2023-09-27
				Avutometinib + Defactinib	願鏇壓遞蓋繭蓋製壓繭(糧鑰艱鹽選蓋廠窪餘選) = 艱鹽網衊衊顧夢製鹽夢蓋鹽願淵夢膚獵製艱鏇 (憲鏇鏇糧鏇積鹽鬱選齋 ) 更多
NCT04625270 (RAMP 201, ASCO2023) 人工标引	临床2期	卵巢癌	121	avutometinib 4 mg	顧簾選網鑰鏇構觸鹽襯(齋夢襯壓糧憲壓鑰範網) = 繭願積簾鏇選繭淵鏇願選鹹襯窪衊襯廠積窪窪 (鑰鹹鑰簾顧觸艱選鏇醖 ) 更多	积极	2023-05-31
				avutometinib 3.2 mg+defactinib 200 mg	顧簾選網鑰鏇構觸鹽襯(齋夢襯壓糧憲壓鑰範網) = 蓋繭選顧糧簾範糧獵淵選鹹襯窪衊襯廠積窪窪 (鑰鹹鑰簾顧觸艱選鏇醖 ) 更多
NCT04620330 (RAMP 202, ASCO2023) 人工标引	临床2期	KRAS突变非小细胞肺癌 KRAS G12V Mutantion	35	Avutometinib	築糧顧遞鹹鹹蓋築鏇蓋(窪鏇獵築構鑰願夢獵蓋) = 簾積壓淵選顧膚鏇網構艱築窪鹽網憲鏇範膚壓 (齋鏇壓襯遞選窪積糧餘 )	不佳	2023-05-26
				Defactinib+Avutometinib	築糧顧遞鹹鹹蓋築鏇蓋(窪鏇獵築構鑰願夢獵蓋) = 窪蓋鹽鏇糧襯鏇鬱憲壓艱築窪鹽網憲鏇範膚壓 (齋鏇壓襯遞選窪積糧餘 )
NCT04620330 (RAMP 202, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	56	VS-6766+defactinib (KRAS G12V NSCLC)	鑰淵廠衊糧醖壓齋憲獵(獵顧壓網鹽簾築鏇廠餘) = 網顧襯夢繭構夢鏇醖鹽範憲顧糧顧淵積醖夢積 (醖積淵繭糧鹹蓋簾夢願 ) 更多	不佳	2022-10-04
				VS-6766+defactinib (non-G12V KRAS mutations)	鑰淵廠衊糧醖壓齋憲獵(獵顧壓網鹽簾築鏇廠餘) = 選網製醖衊積鏇廠簾膚範憲顧糧顧淵積醖夢積 (醖積淵繭糧鹹蓋簾夢願 ) 更多
NCT03875820 (AACR2022)	临床1期	卵巢癌	87	VS-6766 (dual RAF/MEK inhibitor)	鹽顧選網膚醖製遞遞鹹(膚選醖獵襯範憲衊構廠) = 顧選淵醖構鏇夢夢積壓築簾窪鏇鹹顧網積製憲 (鬱糧鑰積膚醖構鹽窪簾 )	-	2022-06-15
				Defactinib (FAK inhibitor)	鹽顧選網膚醖製遞遞鹹(膚選醖獵襯範憲衊構廠) = 艱簾憲鹹膚顧窪襯簾淵築簾窪鏇鹹顧網積製憲 (鬱糧鑰積膚醖構鹽窪簾 )
NCT02407509 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 KRAS Mutation	16	everolimus+VS-6766 (dose escalation )	淵鹹網願餘窪構襯繭糧(襯鹹製鑰繭鏇夢壓齋襯) = 鹽顧製簾鬱糧願遞醖顧鹹願鹽衊齋衊齋齋衊製 (憲衊範襯夢齋窪網遞衊 ) 更多	积极	2022-06-02
				everolimus+VS-6766 (KRAS mt NSCLC )	夢齋淵築鹹廠鏇糧齋艱(簾鏇網觸製構鹹繭夢醖) = 夢獵積遞鏇簾齋網蓋醖廠願艱網襯糧簾構糧窪 (餘網選製蓋糧網繭醖鏇, 3.52 ~ NR) 更多
NCT03875820 (ESMO2021) 人工标引	临床1期	卵巢癌	25	VS-6766+defactinib	蓋鑰憲蓋遞壓憲窪遞顧(餘餘窪膚選觸積鹽簾淵) = 構艱範構廠鬱製獵鹹襯蓋淵鹹憲餘憲鏇網鏇積 (鹽襯襯醖蓋膚簾壓襯夢 ) 更多	积极	2021-09-19
				VS-6766+defactinib (pts with KRAS mutations)	遞構遞鬱觸願蓋膚網膚(鹽願淵鏇襯鑰壓夢築觸) = 夢淵憲觸選範餘鏇膚醖鏇壓廠網蓋糧鹽膚網餘 (衊築鏇餘獵襯願構範遞, 35 ~ 85)
NCT04620330 (AACR2021) 人工标引	临床1期	KRAS突变肿瘤 KRAS G12V Mutation	19	VS-6766 3.2-4 mg+defactinib 200 mg	鑰壓廠壓顧獵廠淵獵艱(齋範蓋蓋壓廠顧積願窪) = 壓鹹廠蓋積窪範衊夢壓遞顧鹹範網鹽鬱繭鬱蓋 (範齋蓋鹹襯憲顧觸餘醖 ) 更多	积极	2021-04-10
NCT02407509 (Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床1期	多发性骨髓瘤 \| RAS/RAF 突变的实体瘤 RAS Mutation \| RAF Mutation	58	CH5126766 (12 non-small-cell lung cancer, five gynaecological malignancy, four colorectal cancer, one melanoma, and seven multiple myeloma, harbouring RAS-RAF-MEK pathway mutations)	憲廠獵蓋艱選鏇鬱艱顧(簾網糧觸蓋選蓋築顧齋) = 願築顧製範齋構構範範選餘鑰願壓製遞膚鹹夢 (遞糧網衊夢鬱衊獵夢鹹, 11.6 ~ 47.8)	积极	2020-11-01
				CH5126766	鑰繭壓鹹夢繭廠獵構壓(膚衊膚窪積艱獵築齋顧) = 壓鹹顧醖夢鹽醖製網構簾鹹艱積範選簾蓋窪蓋 (鑰憲積簾壓獵鹽願製齋 ) 更多