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更新于：2025-06-24
Avutometinib/Defactinib
更新于：2025-06-24
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 BRAF抑制剂(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf抑制剂)、CRAF抑制剂(C-Raf激酶抑制剂)、FAK抑制剂(粘着斑蛋白酪氨酸激酶抑制剂) |
在研适应症 |
非在研适应症- |
原研机构 |
非在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 美国 (2025-05-08), |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评优先审评 (美国)、突破性疗法 (美国)、加速批准 (美国)、孤儿药 (美国) |
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结构/序列
分子式C20H21F3N8O3S |
InChIKeyFWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N |
CAS号1073154-85-4 |
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关联
18
项与 Avutometinib/Defactinib 相关的临床试验NCT06369259
Open-label Phase 2 Study of Avutometinib (RAF/MEK Clamp) in Combination With Defactinib (FAK Inhibitor) and Cetuximab in Patients With Unresectable, Anti-EGFR-Refractory Advanced Colorectal Cancer
To learn if avutometinib in combination with defactinib and cetuximab can help to control unresectable, anti-EGFR-refractory, advanced colorectal cancer.
开始日期2025-02-24 |
NCT06630260
A Phase 1/2 Trial of the Doublet Combination of Avutometinib and Defactinib and As a Triplet in Combination with Temozolomide in Patients with High Grade Malignant Brain Tumours Within the 5G Platform
The purpose of this clinical trial is to evaluate the safety and tolerability of avutometinib and defactinib and to determine the preliminary antitumour activity of avutometinib and defactinib administered at the recommended Phase 2 dose (RP2D). In the Phase 1b of this study parallel biomarker defined arms will be opened, initially in the relapsed GMB setting, enrolling 12 patients onto each arm. These patients will be treated with avutometinib and defactinib double therapy. Avutometinib will be administered orally at 3.2mg twice a week (e.g., on Monday / Thursday or Tuesday / Friday) with or without a meal. The total weekly dose of avutometinib is 6.4mg. Defactinib will be administered orally, at 200mg, twice a day within 30 min after a meal. The total daily dose of defactinib is 400mg.
Once a treatment in any biomarker arm has met the "GO" decision (≥3 successes/12 patients) for relapsed GBM in Phase 1b, that arm can progress to Phase 2. The primary objective of Phase 2 is to determine the antitumour activity of investigational agents administered at the RP2D in patients with molecularly defined malignant brain tumours.
Once a treatment in any biomarker arm has met the "GO" decision (≥3 successes/12 patients) for relapsed GBM in Phase 1b, that arm can progress to Phase 2. The primary objective of Phase 2 is to determine the antitumour activity of investigational agents administered at the RP2D in patients with molecularly defined malignant brain tumours.
开始日期2024-11-15 |
NCT06682572
A Phase 2 Study of Avutometinib (VS-6766, a Dual RAF/MEK Inhibitor) In Combination With Defactinib (FAK Inhibitor) in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC) in Japanese Patients
This study will confirm the safety and efficacy of avutometinib in combination with defactinib in Japanese patients with recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC)
开始日期2024-10-30 |
申办/合作机构 |
100 项与 Avutometinib/Defactinib 相关的临床结果
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100 项与 Avutometinib/Defactinib 相关的转化医学
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100 项与 Avutometinib/Defactinib 相关的专利（医药）
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4
项与 Avutometinib/Defactinib 相关的新闻（医药）2025-06-10
ChenFJMU团队编辑（原创）思语湖畔QuoteLearning gives creativity. Creativity leads to thinking. Thinking provides knowledge. Knowledge makes you great.—Abdul KalamFDA新药速递【25年5月】看点FDA于2025年5月批准3款新药，分别为：治疗既往接受过系统治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者的Avmapki Fakzynja Co-Pack组合疗法；治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的ADC药物Emrelis；治疗干眼症的Tryptyr眼药水。01首款联合疗法！Avmapki Fakzynja Co-Pack获FDA批准，专治KRAS突变的浆液性卵巢癌。02ADC药物突破性疗法！Emrelis: c-Met蛋白靶向的抗体药物偶联物治疗非鳞状非小细胞肺癌！03催泪神器，一天见效！TRPM8受体激动剂——Tryptyr获批上市用于治疗干眼症！细说FDA新药【25年5月】（ChenFJMU）Avmapki Fakzynja Co-Pack，01Avmapki Fakzynja Co-Pack（Avutometinib and defactinib，阿维替尼&地法替尼）是一种联合疗法，由Verastem Oncology公司研发，于2025年5月8日FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过系统治疗的KRAS基因突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。该联合疗法是首个且唯一获得FDA批准的针对该疾病的药物。Avutometinib是一种新型口服RAF/MEK双重抑制剂，它不仅抑制MEK激酶活性，同时还防止上游RAF对MEK的代偿性再激活。Defactinib是黏着斑激酶（FAK，又称PTK2蛋白酪氨酸激酶2，PTK2）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2（Pyk2）的抑制剂，它们是黏着斑激酶家族中非受体酪氨酸激酶的两个成员。FAK和Pyk2能够整合整合素和生长因子受体的信号，从而调节细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。【结构与剂型处方】Avmapki Fakzynja Co-Pack是包含Avmapki（Avutometinib，阿维替尼）胶囊和阿维替尼（Defactinib，地法替尼）片剂的联用。Avmapki胶囊含有Avutometinib，这是一种激酶抑制剂。Avutometinib的化学名称是N-（3-氟-4-{[4-甲基-7-（2-嘧啶氧基）-2H-色原烯-2-酮-3-基]甲基}-2-吡啶基）-N’-甲磺酰胺钾盐。Avutometinib的分子式为C21H17FN5O5S（作为钾盐），其分子量为509.55。Avutometinib的化学结构如下图所示。阿维替尼钾是一种白色至淡黄色粉末。在水介质中，它在pH值1至7范围内几乎不溶。pKa为7.02。口服AVMAPKI胶囊含有0.8 mg阿维替尼（相当于0.864 mg阿维替尼钾盐），含有以下非活性成分：硬脂酸镁和甘露醇在羟丙甲纤维素胶囊外壳（角叉菜胶、羟丙甲纤维素、氯化钾、纯净水和氧化钛）中，印有黑色墨水（黑色氧化铁、丁醇、脱水酒精、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯净水、虫胶和强氨溶液）。Fakzynja片剂含有激酶抑制剂Defactinib，Defactinib的化学名称为N甲基-4-({4-[({3-甲基(甲磺酰基)氨基吡嗪-2-yl}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐。Defactinib的分子式为C20ClH22F3N8O3S（作为盐酸盐），分子量为546.96。Defactinib的化学结构如下所示。盐酸地法替尼是一种白色至淡黄色粉末。它在pH值为1时极微溶，在pH值为4.5至6.8的水介质中几乎不溶。pKa为3.81。Fakzynja片剂可口服，每个Fakzynja片剂含有200 mg Defactinib（相当于214.36 mg的Defactinib盐酸盐）和以下非活性成分：一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉乙醇酸钠。【作用机制】RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路是细胞内重要的信号转导通路，可将细胞外刺激信号传递至细胞内，调控细胞多种生理功能。其过程为：细胞外生长因子与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTKs）结合，引发RTKs二聚化和自身磷酸化，为含SH2结构域的鸟苷酸交换因子（GEFS）提供结合位点。GEFS与RTKs结合后，促使RAS蛋白结合GTP激活，激活的RAS蛋白招募并激活RAF蛋白，RAF蛋白磷酸化MEK蛋白使其激活，激活的MEK蛋白磷酸化ERK蛋白，激活后的ERK蛋白进入细胞核，磷酸化转录因子，调节细胞增殖、分化相关基因表达。即：细胞外生长因子→RTKs→RAS→RAF→MEK→ERK→核内转录调控。Avutometinib是一种RAF/MEK1抑制剂。Avutometinib诱导无活性RAF/MEK复合物的形成，并阻止RAF对MEK1/2的磷酸化。Avutometinib抑制MEK1/2和ERK1/2磷酸化和KRAS突变肿瘤细胞系的增殖。用Avutometinib治疗增加了磷酸化的黏着斑激酶（FAK）的水平。FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2（Pyk2）是两种重要的非受体型酪氨酸激酶，它们在细胞信号转导中发挥关键作用。FAK和Pyk2可以通过多种机制激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。Defactinib是FAK和Pyk2的抑制剂，抑制FAK自磷酸化。Avutometinib联合Defactinib可增强抗肿瘤作用。【药效学及药代动力学】药效学：Avutometinib和Defactinib的暴露-效应关系和药效反应时间过程尚未完全表征。在Avmapki Fakzynja Co-Pack的推荐剂量下（Avutometinib推荐剂量为3.2 mg，Defactinib推荐剂量为200 mg），没有观察到QTc间期>20 ms的平均增加。对于在RAMP-201（NCT04625270）中测量的88名PR间期患者，从基线到第1周期第15 d给药后4 h，平均PR间期增加了16 ms。药代动力学：Avutometinib在单次剂量范围为0.1~5 mg（批准推荐剂量的0.03~1.6倍）时表现出剂量比例增加的峰值血浆浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积（AUC）。在推荐剂量下没有观察到Avutometinib的显著积累。Defactinib在Cmax和AUC中表现出剂量比例增加，每日两次给药范围为12.5 mg至450 mg（批准推荐剂量的0.06至2.25倍）。Defactinib在大约15 d内达到稳态血浆浓度。在批准推荐剂量下，Defactinib积累为1.5倍。吸收：在禁食条件下，Avutometinib峰值血浆浓度（Tmax）的中位时间约为2 h。在进食条件下使用Defactinib的Tmax的中位时间约为4 h。高脂餐后Avutometinib的AUC无临床显著差异。高脂餐后Avutometinib Cmax降低了29%。使用高脂肪膳食后，Defactinib的AUC增加了2.7倍，Cmax增加了1.9倍。分布：Avutometinib稳态表观分布体积（Vd）为25 L（19%）。Avutometinib人血浆蛋白结合率为99%。Defactinib稳态表观Vd为1560 L（59%）。Defactinib人血浆蛋白体外结合率为90%。消除：Avutometinib消除半衰期为51 h（28%），表观口服清除率（CL/F）为0.3 L/h（30%）。Defactinib消除半衰期为9 h（171%），CL/F为69 L/h（173%）。代谢：Avutometinib主要通过CYP3A4和非酶降解代谢。Defactinib主要由CYP3A4和CYP2C9代谢。在血浆中鉴定出两种主要代谢物，N-去甲基磺胺（M2）和N-去甲基酰胺（M4）。M2和M4的AUC分别占Defactinib暴露的92%和28%。与Defactinib相比，M2是无活性的，M4是等效的。排泄：单剂量放射性标记的Avutometinib 2.4 mg（批准推荐剂量的0.8倍）后，粪便中恢复了39%（9.5%不变）的剂量，尿液中恢复了52%（3.2%不变）。单次剂量放射性标记的Defactinib 400 mg（批准推荐剂量的2倍）后，粪便中恢复了87%（52%不变）的剂量，尿液中恢复了7.6%（0.8%不变）。特定人群：轻度和中度肾损伤或轻度肝损伤，Avutometinib和Defactinib的药代动力学均没有观察到临床显著差异。重度肾损伤或中度至重度肝损伤对Avutometinib和Defactinib药代动力学的影响均尚不清楚。药物相互作用：强CYP3A4抑制剂：与伊曲康唑（强CYP3A4抑制剂）同时使用时，未观察到Avutometinib药代动力学的临床显著差异。与伊曲康唑（强力CYP3A4抑制剂）每天200 mg同时使用10 d后，Defactinib的Cmax增加了2.2倍，AUC增加了3.9倍。M4的AUC增加了2.2倍，Cmax减少了6.8%。强CYP3A4诱导剂：在与苯妥英（强CYP3A4诱导剂）联合给药23 d，3次/d，第17 d单次给药阿维替尼2.4 mg（批准推荐剂量的0.8倍）后，Avutometinib的AUC下降了34%，Cmax没有临床显着变化。与苯妥英（强CYP3A4诱导剂）联合给药23 d，3次/d，第14 d单次给药Defactinib 200 mg（批准推荐剂量的1.0倍）后，Defactinib的Cmax下降了83%，AUC下降了87%。M4的AUC下降了79%，Cmax下降了70%。质子泵抑制剂（PPIs）：Defactinib表现出pH依赖性的水溶解度。每天同时使用多剂量奥美拉唑（PPI）40 mg后，Defactinib的AUC下降了79%，Cmax下降了85%。M4的AUC下降了83%，Cmax下降了88%。。CYP450酶：Avutometinib是CYP3A4底物，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的底物。Avutometinib不是CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制剂。Avutometinib不是CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2的诱导剂。Defactinib是CYP3A4和CYP2C9底物，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19和CYP2D6的底物。Defactinib是CYP3A4和CYP2C9的可逆抑制剂，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19和CYP2D6。Defactinib是CYP3A4的时间依赖性抑制剂。Defactinib是CYP2B6和CYP1A2的诱导剂，但不是CYP3A4的。UGT酶：Defactinib可能在临床相关浓度下抑制UGT1A1。 转运系统：Avutometinib是P-gp和BCRP的底物，但不是MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2的底物。Avutometinib不是P-gp、BCRP、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2的抑制剂。Defactinib是BCRP和P-gp底物，但不是MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2的底物。Defactinib是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和MATE2-K的抑制剂，但不是MATE1、OAT1、OAT3、OCT1和OCT2的抑制剂。【非临床毒理学】目前还没有研究评估Avutometinib的致癌潜力。Avutometinib在细菌反向诱变（Ames）试验中没有诱变作用，在体外中国仓鼠肺染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核试验中没有致裂作用。尚未对Avutometinib进行专门的生育研究。尚未使用defactinib进行致癌性研究。Defactinib在细菌反向诱变（Ames）试验中无致突变性，在体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中无致裂性。Defactinib在体外微核试验中通过非基因机制和在体内大鼠骨髓微核试验中呈阳性。尚未使用Defactinib进行专门的生育研究。【动物毒理学和药理学】在大鼠和猴子长达13 w的重复剂量毒性研究中，观察到多个器官的组织矿化，剂量分别为≥0.01 mg /kg/d和0.03 mg /kg/d（分别为基于AUC的推荐剂量下人类暴露的≥0.06倍和1.4倍），以及大鼠无机磷的增加。在猴子的心电遥测监护研究中，单次口服Avutometinib使收缩压、舒张压和平均血压升高1 mg/kg（大约是推荐剂量下人类Cmax的15倍）。在长达13 w的大鼠重复剂量毒理学研究中，观察到心肌变性和坏死剂量≥0.01 mg/kg/d（低于基于AUC的推荐剂量下的人类暴露）。在一项狗的心电遥测监护研究中，单次口服Defactinib在剂量≥5 mg/kg时（大约是基于AUC的推荐剂量下的人类暴露）降低心肌收缩力，在剂量≥25 mg/kg/d时（≥2.7倍于基于AUC的推荐剂量下的人类暴露）增加心室收缩压、舒张压和平均血压。在狗的13 w重复剂量毒理学研究中，在剂量≥1 mg/kg/d时（低于基于AUC的推荐剂量下的人类暴露），在剂量和恢复期结束时观察到心肌肥大。【临床研究】Avmapki Fakzynja Co-Pack的疗效在一项开放标签、多中心研究RAMP-201（NCT04625270）中进行了评估，有57名可测量的KRAS突变复发性LGSOC成年患者。患者至少接受过一次全身治疗，包括基于铂的治疗。KRAS突变状态通过使用肿瘤组织标本的下一代测序（NGS）或聚合酶链反应的前瞻性局部测试来确定。如果患者准备接受是去角质手术、正在接受华法林治疗、在过去一年中有需要全身治疗的活动性皮肤病或有眼部疾病（包括视网膜病理学史、活动性或慢性视觉显着性角膜疾病或青光眼），则被排除在外。通过局部测试确定的KRAS突变是G12V（53%）、G12D（35%）、Q61H（3.5%）、G12C（1.8%）、G12R（1.8%）、A146V（1.8%）以及G12x（1.8%）和密码子12/13（1.8%）处明确指定的突变。14%的患者接受过1次全身治疗，25%的患者接受过2次全身治疗，18%接受过3次全身治疗，40%接受过3次以上全身治疗。所有患者都接受过铂类化疗，84%接受过激素治疗（作为维持或治疗），40%接受过贝伐单抗，21%接受过MEK抑制剂。 患者在4周周期的前3周每周两次口服Avutometinib 3.2 mg，在4周周期的前3周每天两次口服Defactinib 200 mg，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果测量是由盲法独立审查委员会（BIRC）根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版评估的总体反应率（ORR）。次要疗效结果测量是反应持续时间（DoR）。前72周每8周进行一次肿瘤反应评估，此后每12周进行一次。疗效结果如表5所示，主要疗效结果DRR占比44%，次要疗效结果DoR范围为3.3个月至31.1个月。40%。在25名应答者中观察到的肿瘤KRAS突变为A146V、G12D、G12R、G12V和Q61H。【用药指南】Emrelis，02Emrelis（Telisotuzumab vedotin-tllv，维汀-特立妥珠单抗ADC药物），由艾伯维公司研发，于2025年5月14日获FDA批准上市。Emrelis 是一种靶向 c-Met 蛋白受体的抗体-药物偶联物，治疗既往已接受过全身治疗且高度 c-Met 蛋白过表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。该疗法2022年1月被FDA授予突破性疗法认定。此外，获得FDA批准的治疗既往已接受过全身治疗且高度 c-Met 蛋白过表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的药物还有2020年获批的Tabrecta（Capmatinib，卡马替尼）、2021年获批的Tepmetko（tepotinib，特泊替尼）和Orpathys（Savolitinib，赛沃替尼）。【结构与剂型处方】Emrelis是一种由人源化免疫球蛋白G1k（IgG1k）单抗与小分子微管破坏剂单甲基奥瑞斯汀E（MMAE）通过蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接臂连接而成的c-Met靶向抗体药物偶联物（ADC）。每个单克隆抗体分子平均携带3个MMAE分子。其分子量约为152 kDa。Emrelis注射液是一种无菌、白色至灰白色的冻干粉，不含防腐剂，每瓶装有单剂量，需在静脉输注前进行复溶和稀释。Emrelis提供20 mg或100 mg的剂量，使用无菌注射用水复溶后，每毫升溶液含有20 mg的Telisotuzumab，以及组氨酸（2.33 mg）、聚山梨酯80（0.10 mg）、蔗糖（70.0 mg）和注射用水。最后加入盐酸调节pH值至6.0。【作用机制】c-Met 是一个关键的受体酪氨酸激酶，其正常生理功能对发育和修复至关重要。然而，其信号通路的异常激活是驱动多种癌症恶性进展的核心机制。因此，c-Met已成为抗癌药物研发的重要靶点。Telisotuzumab是一种针对c-Met的抗体药物偶联物（ADC）。该抗体是一种人源化的IgG1k抗体，靶向肝细胞生长因子的细胞表面受体c-Met。小分子MMAE是一种微管破坏剂，通过一个蛋白酶可切割的连接子与抗体相连。当Telisotuzumab与过表达c-Met的细胞结合后，会进入细胞内部并裂解释放MMAE。MMAE破坏活跃分裂细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。在NSCLC异种移植模型中，能够精准地向表达c-Met的肿瘤细胞输送细胞毒性有效载荷，为非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗策略。【药效学及药代动力学】药效学：疗效和药效学反应时程的暴露-效应关系尚未得到充分表征。Telisotuzumab暴露量增加与3级周围神经病变、2级和3级眼表疾病的发生率增加相关。非结合MMAE暴露量增加与≥3级不良反应和致死性不良反应的发生率增加相关。药代动力学：吸收：Telisotuzumab达到最大血浆浓度的时间（Tmax）发生在静脉输注结束时，而MMAE的Tmax发生在给药后约5 d。分布：Telisotuzumab的分布容积为3.4 L。体外MMAE血浆蛋白结合率的范围为68%至82%。消除：Telisotuzumab的消除半衰期约为3 d，MMAE约为4 d。Telisotuzumab的清除率为1.3 L/d，MMAE为76 L/d。代谢：Telisotuzumab会分解代谢为小肽、氨基酸、未缀合的MMAE和未缀合的MMAE相关催化剂。特殊人群用药：孕妇：Telisotuzumab可能对胎儿造成伤害，并且损害生育能力。儿科：Telisotuzumab在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。肝损害患者：中度或重度肝功能损害患者避免使用Telisotuzumab。药物相互作用：Telisotuzumab与其他药物共同使用时的药代动力学效应尚未研究。免疫原性：对269位接受Telisotuzumab治疗的患者进行抗药物抗体（ADA）研究，有 22%（60/269）的患者出现Telisotuzumab抗体。38%（23/60）的患者检测到中和抗体，17%（23/60）的患者出现抗药物抗体和中和抗体，没有足够的数据来评估所观察到的抗Telisotuzumab抗体相关的药代动力学变化是否影响Telisotuzumab的安全性和有效性。【非临床毒理学】Telisotuzumab可能存在生殖毒性和遗传毒性；无致突变性；尚未进行致癌性研究。【临床研究】Telisotuzumab在一项多中心、随机、单组，多队列临床试验（NCT03539536）中进行疗效评估。符合条件的患者需要患有局部晚期或转移性NSCLC伴c-Met蛋白过表达，并接受过既往全身治疗。患者每2周接受1次1.9 mg/kg的Telisotuzumab静脉给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标是由设盲的独立审查委员会（BIRC）使用RECIST v1.1评估的总缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。结果如表所示，受试者的ORR为35%，DOR为7.2个月。【用药指南】Tryptyr，03Tryptyr(Acoltremon，阿科特雷蒙），由爱尔康公司所研发，于2025年5月28日获FDA批准上市。Acoltremon是首款获批用于治疗干眼症的“First-in-Class”瞬时受体电位8型（TRPM8）受体局部激动剂。目前，使用人工泪液是治疗干眼症的常用方法，但大多数患者未能获得满意的治疗结果。Acoltremon的获批为治疗干眼症提供了一种全新的作用机制，有望很快惠及更多干眼症患者。【结构与剂型处方】Tryptyr (Acoltremon眼药水）0.003%含有TRPM8离子通道激动剂。Acoltremon的化学名称为(1R,2S,5R)-2-异丙基-n-（4-甲氧基苯基）-5-甲基环己烷-1-羧酰胺。Acoltremon的分子式为C18H27NO2，分子量为289.42 g/mol。Acoltremon是一种白色到淡黄色的结晶固体，不溶于水。Tryptyr滴眼剂是一种无菌、透明至微乳白色、无色等渗溶液，用于眼科外用，pH值约为7，渗透压为280至330 mOsm/kg。每mL的Tryptyr含有活性：0.003%的Acoltremon；非活性物质：聚氧35蓖麻油，磷酸二氢钠，氯化钠，羟丙纤维素和纯净水。Tryptyr不含抗微生物防腐剂。【作用机制】干眼症是最常见的眼部慢性疾病之一，由自然泪液分泌不足等复杂多因素引起，造成持续的刺痛、烧灼感、对光敏感、视力模糊和眼疲劳。Acoltremon是一款瞬时受体电位8型(TRPM8)受体激动剂，与TRPMB受体结合后，刺激TRPM8热感受器，将信号传递至角膜感觉神经，有效激活三叉神经信号，快速增加自然泪液的分泌，直接解决干眼症泪液缺乏的问题。【药效学及药代动力学】药代动力学：在第1、14和90天对25例干眼病患者进行PK评估，这些患者接受了Acoltremon（1滴，每天两次）治疗。共有3例（12.0%）血药浓度高于20 pg/mL（定量下限），最高血药浓度为213 pg/mL。特殊人群用药：1、儿科患者：Acoltremon在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。2、孕妇：Acoltremon未观察到母体或胎儿的毒性。3、老年：Acoltremon在老年和年轻患者之间没有观察到临床相关的安全性差异。【非临床毒理学】Acoltremon尚未进行致癌性和生育能力研究；Acoltremon无致突变性。【临床研究】两项随机、多中心、双盲、载体对照研究（COMET-2 [NCT-05285644]和COMET-3 [NCT-05360966]）支持了Acoltremon治疗干眼症的疗效。患者按1:1的比例随机分配到Acoltremon或对照剂（安慰剂），每天两次，持续90天。研究期间不允许使用人工泪液。结果如图所示，在第14天（主要终点）使用Acoltremon治疗的患者中，COMET-2研究中42.6%的患者的Schirmer评分较基线增加≥10 mm， COMET-3研究中53.2%的患者在第14天的Schirmer评分较基线增加≥10 mm，而在COMET-2研究和COMET-3研究中，分别有8.2%和14.4%的患者接受了载体治疗。两项研究均观察到Acoltremon组与安慰剂相比泪液生成具有统计学差异。【用药指南】编辑：蔡栅愉排版：周纯情补充和审核：陈昌买推送：ChenFJMU（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）
上市批准临床结果抗体药物偶联物突破性疗法
2025-06-08
·精准药物
据公开资料显示，2025年5月共有FDA批准新适应症4条，NMPA批准新适应症12条。靶向药物新获批主要针对c-MET、KRAS、ERBB2等靶点基因。详细5月获批上市药物及药物新获批适应症见下文。1Part.1新药速递（概括版）2Part.2新药速递（详细版）1. 阿美替尼/商品名：阿美乐通用名：阿美替尼、Aumolertinib适应症：具有EGFR E19del或E21 L858R突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗临床试验：HS-10296-302原研公司：翰森药业获批日期：2025.04.30获批机构：NMPA2025年4月30日，NMPA 批准阿美替尼用于II-IIIB期具有EGFR E19缺失或E21 L858R置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。此次获批是基于一项随机、对照、双盲、多中心III期临床研究ARTS（HS-10296-302），该研究旨在评估完全切除术后的II-IIIB期EGFRm NSCLC患者，完成标准的辅助化疗后，接受阿美替尼辅助治疗对比安慰剂的疗效与安全性。主要终点为BICR评估的无病生存期（DFS），次要终点包括研究者评估的 DFS、总生存期（OS）和安全性。2025 AACR公开数据显示，阿美替尼组未达到BICR评估的mDFS，而安慰剂组为19.4个月（HR=0.166，p<0.0001）。阿美替尼组2年DFS率为88.2%，安慰剂组为40.6%。BICR（上）和研究者（下）评估的 DFS 结果分期分层结果显示，II期病人中，BICR评估的两组中位DFS分别为未达到和27.8个月（HR=0.09，95% CI：0.03-0.31，P<0.0001），2年DFS率分别为97.9%和53.7%；III期患者中，BICR评估的两组中位DFS分别为未达到和11.3个月（HR=0.2，95% CI：0.10-0.38，P<0.0001），2年DFS率分别为80%和28.5%。根据分期分层的DFS结果安全性方面，阿美替尼和安慰剂组导致剂量中断、剂量减少及停药的不良事件发生率分别为12.3% vs. 17.8%、9.4% vs. 1.9% 和0.9% vs. 0。未观察到新的安全风险。2. 维迪西妥单抗/商品名：爱地希通用名：维迪西妥单抗、Disitamab vedotin适应症：HER2阳性且存在肝转移的晚期乳腺癌临床试验：RC48-C006原研公司：荣昌生物获批日期：2025.04.30获批机构：NMPA2025年4月30日，NMPA批准维迪西妥单抗用于既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉类药物治疗的HER2阳性（HER2 IHC3+或FISH+）存在肝转移的晚期乳腺癌患者。此次获批是基于一项多中心、随机的II/III期临床研究RC48-C006，旨在比较维迪西妥单抗（DV）与拉帕替尼联合卡培他滨（L+C）在治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（II期）以及HER2阳性晚期乳腺癌伴肝转移（III期）患者中的疗效，患者此前接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗。HER2阳性定义为IHC 3+或FISH+。研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。2024 SABCS大会公布的结果显示，在III期临床研究中，相比L+C组，DV组显著延长了PFS，疾病进展或死亡风险降低了44%（mPFS：9.9个月vs. 4.9个月；HR=0.561，P=0.0143）。OS数据尚未成熟，但DV组已显示出更强的获益趋势，中位OS分别为NE vs. 25.9个月（HR=0.56，95% CI: 0.25-1.29）。3. Avutometinib+Defactinib/商品名：Avmapki Fakzynja Co-pack通用名：Avutometinib+Defactinib适应症：先前接受过系统治疗并携带KRAS突变的复发性LGSOC成人患者临床试验：RAMP-201原研公司：Verastem Oncology获批日期：2025.05.08获批机构：FDA2025年5月8日，FDA加速批准Avutometinib联合Defactinib上市，用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成人患者，这些患者至少接受过一次系统治疗并携带KRAS突变。这是FDA首次批准针对LGSOC的靶向疗法，给LGSOC的患者带来了新的希望。该获批是基于一项开放标签的多中心临床研究RAMP-201（NCT04625270）。该研究纳入57名KRAS突变的LGSOC成人患者，这些患者须至少接受过一次系统治疗，包括以铂为基础的治疗。患者口服Avutometinib（3.2 mg，每周第1天和第4天各一次）和Defactinib（200mg，每天2次）治疗，每4周一个周期，两者均在前3周服用，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的总缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）。研究结果显示，患者确认的ORR为44% (95% CI: 31-58)， DOR范围为3.3-31.1个月。安全性方面，最常见的不良反应（≥25%）包括肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛等。LGSOC是一种较为罕见的卵巢癌亚型，发病年龄相对较轻，约60%的LGSOC携带MAPK通路的改变（如KRAS、NRAS、BRAF），其中30%存在KRAS突变。低级别浆液性卵巢癌诊治中国专家共识（2024年版）指出，推荐LGSOC患者检测胚系BRCA1/2，以明确家族遗传风险；有条件的患者建议进行体细胞肿瘤检测，且应至少包括KRAS、HRAS、NRAS、BRAF、NF1 和 BRCA等基因的检测。4. 瑞波西利/商品名：凯丽隆、Kisqali通用名：瑞波西利、Ribociclib适应症：HR+/HER2-的高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗临床试验：NATALEE原研公司：诺华获批日期：2025.05.13获批机构：NMPA2025年5月13日，NMPA批准瑞波西利与芳香化酶抑制剂联合使用，作为激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性高复发风险的早期乳腺癌患者的辅助治疗。此次获批是基于一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验NATALEE的研究结果，该研究旨在评估瑞波西利联合内分泌（非甾体芳香酶抑制剂，NSAI），相较于仅使用内NSAI治疗，在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。试验共入组5101名成人患者，参与者按照1：1随机分配至瑞波西利+NSAI组、NSAI组。主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），次要终点包括无复发生存率（RFS）、无远处转移生存率（DDFS）、OS、健康相关生活质量（HRQoL）、安全性和耐受性。结果显示，在意向人群（ITT）治疗中，瑞波西利联合NSAI组和NSAI组的3年iDFS率分别为90.7%（95% CI：89.3%-91.8%）和87.6%（95% CI：86.1%-88.9%），绝对获益为3.1%。官方新闻稿提供的最新数据显示，瑞波西利联合NSAI治疗相较于单纯辅助NSAI治疗，4年乳腺癌复发风险及远处转移风险均下降达28.5%，并且在包括无淋巴结转移或II期在内的各个亚组中均观察到一致的获益。NATALEE研究数据5. 卡瑞利珠单抗+法米替尼/商品名：艾瑞卡+艾比特通用名：卡瑞利珠单抗+法米替尼适应症：既往经治的复发或转移性宫颈癌临床试验：SHR-1210-II-217原研公司：恒瑞医药获批日期：2025.05.13/05.27获批机构：NMPA2025年5月13日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合法米替尼用于治疗既往经过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌。2025年5月27日，NMPA批准法米替尼联合卡瑞利珠单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。此次批准是基于一项随机、开放、对照、多中心的关键II期研究SHR-1210-II-217，旨在对比卡瑞利珠单抗联合法米替尼和卡瑞利珠单抗单药或研究者选择化疗治疗复发转移性宫颈癌的疗效。SHR-1210-II-217研究设计2024年SGO会议中公布的研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合组中位OS达20.6个月（95% CI：15.7-NR），较卡瑞利珠单抗单药（14.9个月，95% CI：12.6-NR）和化疗（13.9个月，95% CI：7.4-20.0）显著延长，死亡风险分别降低33%（HR：0.67；95% CI：0.41-1.10）和45%（HR：0.55；95% CI：0.32-0.95）。卡瑞利珠单抗联合组提高宫颈癌患者生存获益此次获批使卡瑞利珠单抗联合法米替尼成为国内首个获批该适应症的免疫联合靶向方案。此前已获批用于宫颈癌二线治疗的药物包括：卡度尼利单抗（AK104，PD-1/CTLA-4双抗）、艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）。6.贝莫苏拜单抗+安罗替尼/商品名：安得卫+福可维通用名：贝莫苏拜单抗+安罗替尼适应症：一线治疗晚期不可切除或转移性RCC临床试验：ETER100原研公司：正大天晴获批日期：2025.05.13获批机构：NMPA2025年5月13日，NMPA批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼用于一线治疗晚期不可切除或转移性肾细胞癌（RCC）患者。此次获批是基于一项随机、开放、阳性药物平行对照、多中心的III期临床研究ETER100（NCT04523272），旨在评估贝莫苏拜单抗联合安罗替尼对比对照组（舒尼替尼）一线治疗晚期不可切除或转移性RCC的有效性和安全性。主要终点是PFS。2024 ESMO年会公布的研究结果显示，联合治疗组和对照组中位PFS分别为18.96个月vs. 9.76个月（HR=0.53，P＜0.0001），ORR分别为71.6% vs. 25.1%（P＜0.0001），OS呈获益趋势。BICR评估的PFS曲线图（左）及亚组分析（右）本次批准是贝莫苏拜单抗联合安罗替尼方案获批的第三个适应症，此前该联合方案已获批用于广泛期小细胞肺癌、子宫内膜癌。7. 贝组替凡/商品名：维利瑞、Welireg通用名：贝组替凡、Belzutifan适应症：局部晚期、不可切除或转移性PPGL临床试验：LITESPARK-015原研公司：默沙东获批日期：2025.05.14获批机构：FDA2025年5月14日，FDA批准贝组替凡（Belzutifan）用于局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（heochromocytoma or paraganglioma，PPGL）成人和12岁及以上儿童患者。此次获批是基于一项开放标签、多队列的II期临床研究LITESPARK-015（NCT04924075）的结果，旨在评估贝组替凡单药治疗的疗效和安全性。队列A1纳入72名患者，这些患者均经BICR根据RECIST v1.1标准确认具有可测量病灶，经组织病理学诊断为PPGL、局部晚期或转移性病变且无法进行手术或根治性治疗，血压得到充分控制，且在研究开始前至少两周内未更换抗高血压药物。癌性脑膜炎患者被排除在外。该研究的主要疗效指标是BICR评估的ORR。其他疗效指标包括DOR和至症状缓解时间（TTR），以及至少一种抗高血压药物用量减少至少50%并维持至少六个月的患者人数。FDA披露的研究结果显示，ORR为26%（95% CI：17-38）。中位DOR为 20.4个月（95% CI：8.3-未报告）。在60名基线使用抗高血压药物的患者中，19名（32% [95% CI：20-45]）患者至少一种抗高血压药物用量减少至少50%，并维持至少六个月。LITESPARK-015主要研究结果8. Telisotuzumab Vedotin-tllv/商品名：Emrelis通用名：Telisotuzumab Vedotin-tllv适应症：经治、c-Met 蛋白过表达的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者临床试验：LUMINOSITY试验原研公司：艾伯维获批日期：2025.05.14获批机构：FDA2025年5月14日，FDA加速批准Telisotuzumab Vedotin-tllv（Teliso-V）用于既往接受过系统性治疗的c-MET蛋白高表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。此次获批是基于一项多中心、开放标签、多队列II期研究LUMINOSITY试验（NCT03539536），旨在识别最适合接受Teliso-V单药治疗的c-Met过表达NSCLC二/三线治疗人群，并扩大研究组以进一步评估该疗法在所选人群中的疗效。该试验包括84例既往接受过全身治疗的c-Met蛋白高表达的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者，c-Met蛋白高表达定义为≥50%的肿瘤细胞显示强阳性（3+）染色。主要疗效指标为确认的ORR和DOR，由BICR根据RECIST 1.1标准确定。文章中初步分析结果显示，对于c-Met蛋白过表达、非鳞状EGFR野生型NSCLC患者，c-Met高表达患者的ORR为34.6%（95% CI：24.2-46.2），c-Met中表达患者的ORR为22.9%（95% CI：14.4-33.4）。c-Met过表达患者的整体ORR为 28.6%（95% CI：21.7-36.2）。FDA新闻稿中指出，主要疗效指标中，ORR为35%（95% CI：24-46），中位DOR为7.2个月（95% CI：4.2-12）。c-Met蛋白表达非鳞状EGFR野生型NSCLC患者的疗效汇总9. Retifanlimab-dlwr/商品名：Zynyz通用名：Retifanlimab-dlwr适应症：联合化疗用于SCAC一线治疗；单药用于SCAC后线治疗临床试验：POD1UM-303、POD1UM-202原研公司：Incyte获批日期：2025.05.15获批机构：FDA2025年5月15日，FDA批准Retifanlimab-dlwr联合卡铂和紫杉醇用于治疗无法手术的局部复发或转移性肛管鳞状细胞癌（SCAC）成人患者的一线治疗；作为单药，用于既往接受含铂化疗后进展或无法耐受治疗的局部复发或转移性SCAC患者。FDA批准Retifanlimab-dlwr联合化疗用于一线治疗SCAC是基于一项随机、多中心、双盲试验POD1UM-303/InterAACT 2 （NCT04472429）研究的结果，研究纳入308名未接受过化疗且无法手术的局部复发或转移性SCAC患者。主要疗效结局指标是BICR根据 RECIST v1.1评估的PFS。OS是关键次要终点。其他疗效结局指标包括BICR评估的ORR和DOR。研究结果显示，Retifanlimab-dlwr 组和安慰剂组的中位PFS分别为9.3个月（95% CI：7.5-11.3）和7.4个月（95% CI：7.1-7.7）（HR=0.63，95% CI：0.47-0.84，p=0.0006）。中期OS结果无统计学意义，两组的中位OS分别为29.2个月（95% CI：24.2-NE）和23个月（95% CI：15.1-27.9）（HR=0.70，95% CI：0.49-1.01）。45%接受安慰剂的患者在疾病进展后接受了Retifanlimab-dlwr治疗。两组的ORR分别为56%（95% CI：48-64）和44%（95% CI：36-52）。POD1UM-303主要研究结果FDA批准Retifanlimab-dlwr单药用于既往经治的SCAC是基于一项开放标签、多中心、单臂试验POD1UM-202（NCT03597295）研究的结果，纳入94例局部复发或转移性SCAC患者，这些患者在铂类化疗期间疾病进展或不耐受。主要疗效结局指标是IRC根据RECIST v1.1评估的ORR和DOR。研究结果显示，ORR为14%（95% CI：8-23），中位DOR为9.5个月（95% CI：4.4-NE）。POD1UM-202主要研究结果10. 戈来雷塞/商品名：艾瑞凯通用名：戈来雷塞、Glecirasib适应症：至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变的NSCLC临床试验：NCT05009329原研公司：加科思/艾力斯获批日期：2025.05.20获批机构：NMPA2025年5月20日，NMPA批准戈来雷塞用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该获批是基于一项在中国开展的II期注册性临床研究（NCT05009329）结果。2024 ASCO会议披露的数据显示，确认客观缓解率（cORR）为47.9%（56/117），其中包括4例患者实现完全缓解（CR），36例患者肿瘤缩小超过50%，疾病控制率（DCR）为86.3%。mPFS为8.2个月，mOS为13.6个月。mDOR数据还未成熟，6个月和12个月的DOR率分别为73.6%和56.6%。戈来雷塞II期临床研究结果11. 瑞康曲妥珠单抗/商品名：艾维达通用名：瑞康曲妥珠单抗、Trastuzumab Rezetecan适应症：HER2激活突变的既往经治的NSCLC临床试验：HORIZON-Lung原研公司：盛迪亚生物获批日期：2025.05.27获批机构：NMPA2025年5月27日，NMPA批准瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）用于治疗存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次获批是基于一项关键性多中心、单臂、II期临床研究HORIZON-Lung（NCT04818333）。2025年发表于The Lancet Oncology的研究结果显示，在中位随访时间8.7个月时，IRC评估的ORR为73.4%，mPFS达到11.5个月。HORIZON-Lung研究设计2025 AACR公布的最新数据显示，瑞康曲妥珠单抗治疗既往经治的HER2突变晚期或转移性NSCLC中位随访时间已达14.2个月，IRC评估的ORR达74.5%。更长时间随访下，中位PFS为 11.5个月，显示出持久的疾病控制能力；中位OS尚不成熟，12个月OS率达到88.2%。亚组分析显示，无论患者先前是否接受过HER2-TKI治疗或是否存在基线脑转移，都能观察到一致的疗效获益。HORIZON-Lung研究更新肿瘤缓解相关数据12. 泽尼达妥单抗/商品名：百赫安通用名：泽尼达妥单抗、Zanidatamab适应症：HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道癌临床试验：HERIZON-BTC-01原研公司：科伦博泰获批日期：2025.05.27获批机构：NMPA2025年5月27日，NMPA批准泽尼达妥单抗上市，适用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。研究结果表明，泽尼达妥单抗单药在用于治疗既往经治的HER2高表达的BTC患者中展现出具有临床意义的疗效。经IRC确认的ORR为51.6%（95% CI：38.6%-64.5%），mDoR为14.9个月（95% CI：7.4-NE），mPFS达7.2个月（95% CI：5.4-9.4）；mOS为18.1个月（95% CI：12.2-23.2），研究中位随访时间为22.6个月。在HERIZON-BTC-01研究中，泽尼达妥单抗还显示出良好的安全性。最常见的不良反应（发生率≥5%）为腹泻、输液相关反应、射血分数降低、疲劳、恶心、呕吐、周围神经病变和皮疹；3级不良反应（发生率≥1%）为腹泻、贫血和射血分数降低；未发生4级及以上的不良反应。此前，胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024版）已将泽尼达妥单抗纳入推荐方案：对于HER2阳性（IHC 3+、IHC 2+且伴扩增阳性）晚期BTC患者，在二线及以上治疗中可选择泽尼达妥单抗、德曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗等抗HER2治疗（证据等级2，推荐强度A）。13. 来罗西利/商品名：汝佳宁通用名：来罗西利、Lerociclib适应症：与AI联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌临床试验：LEONARDA-1、LEONARDA-2原研公司：G1 Therapeutics/Genor Biopharma获批日期：2025.05.27获批机构：NMPA2025年5月27日，NMPA批准来罗西利上市，该药适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者：与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。此次来罗西利两个适应症的获批是基于LEONARDA-1/LEONARDA-2研究。LEONARDA-1研究是一项完全针对中国患者的III期研究，入组患者（n=275）按1:1分别接受来罗西利联合氟维司群治疗（n=137）和安慰剂联合氟维司群治疗（n=138）。研究结果显示，来罗西利组和安慰剂组的中位PFS分别为11.07个月和5.49个月（HR=0.451，95% CI：0.311-0.656，P＜0.0001）。IRC评估的PFS也显示获益，两组的中位PFS分别为11.93和5.73个月（HR=0.353，95% CI：0.228-0.547，P＜0.0001）。LEONARDA-1研究达到主要临床终点LEONARDA-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，纳入既往未接受过针对晚期疾病全身治疗的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，并按1:1随机分配至来罗西利+来曲唑组（来罗西利150mg，每日两次）或安慰剂+来曲唑组。研究结果显示，相比安慰剂组，来罗西利组显著改善了患者PFS（中位数：NR vs. 16.56个月；HR=0.464；95% CI：0.293-0.733；p=0.0004），BICR分析结果一致（中位数：NR vs. NR；HR=0.457；95% CI：0.274-0.761；p=0.0011）。14. 伏维西利/商品名：复妥宁通用名：伏维西利适应症：联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-的复发或转移性乳腺癌临床试验：/原研公司：复星医药/奥鸿药业获批日期：2025.05.27获批机构：NMPA2025年5月27日，NMPA批准伏维西利联合氟维司群适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性的复发或转移性成年乳腺癌患者。2022 SABCS会议中，复星药业公布了伏维西利一项 II 期临床试验NCT05004142的研究结果。该研究是一项开放标签、多中心研究，评估伏维西利+氟维司群在绝经后人群（队列 1）/伏维西利+来曲唑及戈舍瑞林在绝经前患者（队列 2）中的疗效和安全性。结果显示，队列1中，27例患者达到PR，ORR为40.9%（95% CI：29.0-53.7）。中位随访12.8个月，mPFS、OS、DOR未达到，12个月PFS率为67.7%（95% CI：29.0-53.7），12个月OS率为95.9%（95% CI：84.5-99.0），6个月DOR率为96.0%（95% CI：74.8-99.4）。15. 氘恩扎鲁胺/商品名：海纳安通用名：氘恩扎鲁胺适应症：接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展，且既往未接受新型雄激素受体抑制剂的mCRPC临床试验：HC-1119-04原研公司：海创药业获批日期：2025.05.27获批机构：NMPA2025年5月27日，NMPA批准氘恩扎鲁胺用于接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展，且既往未接受新型雄激素受体抑制剂的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。官方数据显示，氘恩扎鲁胺（HC-1119）中国III期临床研究达到主要终点，结果显示，相较于对照组，氘恩扎鲁胺显著延长患者PFS，并将疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95% CI：0.439-0.770；p=0.0001）。氘恩扎鲁胺组的中位影像学无进展生存期（rPFS）为5.55个月，而安慰剂组为3.71个月。两组的中位OS分别为14.98个月和11.24个月。氘恩扎鲁胺组达到主要研究终点16. 芦沃美替尼/商品名：复迈宁通用名：芦沃美替尼、Luvometinib适应症：LCH和组织细胞肿瘤成人患者；PN-NF1儿童及青少年患者临床试验：ChiCTR2300067955、NCT04954001原研公司：复星医药获批日期：2025.05.27获批机构：NMPA2025年5月27日，NMPA批准芦沃美替尼上市，该药适用于：朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和组织细胞肿瘤成人患者；2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者。据官方数据显示，芦沃美替尼用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症和组织细胞肿瘤成人患者是基于一项II期临床试验ChiCTR2300067955的结果，2024 EHA会议中公布的结果显示，IRC基于PET应答评估标准（PRC）评估的经确认的ORR达82.8%，完全代谢反应（CMR）为62.1%，2年DOR率为 91.1%，中位至应答时间仅2.9个月，显著改善了患者生存质量。芦沃美替尼用于2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的I型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者是基于一项II期试验数据，结果显示，中位随访25.1个月时，基于神经纤维瘤和神经鞘瘤应答评估标准（REiNS）研究者评估的经确认的ORR为 60.5%，1年DOR率为 87.6%，起效更快，中位至缓解时间仅4.7个月。参考文献1.FDA官网、NMPA官网2.各获批药物原研公司新闻稿3.Ana C, Veneziani,Eduardo, Gonzalez-Ochoa,Husam, Alqaisi et al. Heterogeneity and treatment landscape of ovarian carcinoma.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2023, 20: 0.4.中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会,低级别浆液性卵巢癌诊治中国专家共识(2024年版)[J]中国癌症防治杂志，2025，17(1):11-20.5.G N, Hortobagyi,A, Lacko,J, Sohn et al. A phase III trial of adjuvant ribociclib plus endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: final invasive disease-free survival results from the NATALEE trial.[J] .Ann Oncol, 2024, 36: 0.6.D Ross, Camidge,Jair, Bar,Hidehito, Horinouchi et al. Telisotuzumab Vedotin Monotherapy in Patients With Previously Treated c-Met Protein-Overexpressing Advanced Nonsquamous EGFR-Wildtype Non-Small Cell Lung Cancer in the Phase II LUMINOSITY Trial.[J] .J Clin Oncol, 2024, 42: 0.7.Yuankai, Shi,Jian, Fang,Ligang, Xing et al. Glecirasib in KRAS(G12C)-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial.[J] .Nat Med, 2025, 31: 0.8.Ziming, Li,Yan, Wang,Yuping, Sun et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study.[J] .Lancet Oncol, 2025, 26: 0.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
临床结果临床3期AACR会议上市批准
2025-05-09
AVMAPKI plus FAKZYNJA to be commercially available by prescription as a convenient oral combination co-packaged together and will be known as “AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK”
Accelerated approval, well ahead of the June 30, 2025 PDUFA action date, was based on the Phase 2 RAMP 201 study that demonstrated a 44% overall response rate in patients with KRAS mutant recurrent LGSOC
Verastem to host investor conference call and webcast today at 2:30 pm ET
BOSTON, MA, USA I May 08, 2025 I
Verastem Oncology (Nasdaq: VSTM), a biopharmaceutical company committed to advancing new medicines for patients with RAS/MAPK pathway-driven cancers, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved AVMAPKI™ FAKZYNJA™ CO-PACK (avutometinib capsules; defactinib tablets) for the treatment of adult patients with KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) who received prior systemic therapy. AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACKis the first and only FDA-approved medicine for this disease. This indication is approved under accelerated approval based on the tumor response rate and duration of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial. AVMAPKI plus FAKZYNJA is only commercially available in the U.S. as an oral combination co-pack with the two prescription products, known as “AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK.”
“Today’s approval of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK for patients with KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer represents not only the first-ever FDA-approved treatment specifically for this rare cancer but also a new day for people living with this disease who have been in desperate need of new treatment options,” said Dan Paterson, president and chief executive officer of Verastem Oncology. “We are very proud to bring two innovative medicines in one combination treatment to the LGSOC community. We thank the researchers, patients, and their families participating in our clinical trials, the patient advocacy community, the FDA, and everyone at Verastem for their dedication and commitment to helping us bring AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK to patients in the U.S.”
The accelerated approval of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACKis based on the Phase 2 RAMP 201 clinical trial, which evaluated the combination of AVMAPKI and FAKZYNJA in adult patients with measurable KRAS-mutated recurrent LGSOC.
“Low-grade serous ovarian cancer is a rare and highly recurrent cancer with limited effective treatment options. This first-ever FDA approval in this disease was based on the primary analysis of the Phase 2 RAMP 201 trial, in which the combination of avutometinib and defactinib resulted in a significant overall response rate for patients with a KRAS mutation while being generally well tolerated,” said Rachel Grisham, M.D., Section Head, Ovarian Cancer at Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, NY and Global Lead Principal Investigator of GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK/RAMP 301. “The approval of avutometinib plus defactinib brings a much-needed therapeutic option to patients and establishes this combination as the new standard of care for women with recurrent low-grade serous ovarian cancer harboring a KRAS mutation. I look forward to progressing the confirmatory Phase 3 trial, RAMP 301, where we look to continue to support the ongoing body of research of this combination in women with and without a KRAS mutation.”
“To see our early research in both the FRAME and RAMP 201 trial in recurrent low-grade serous ovarian cancer advance the combination of avutometinib and defactinib to now be the first-ever FDA-approved therapy for this disease is what gives us real hope when treating patients with rare or difficult-to-treat gynecological cancers,” said Professor Susana Banerjee, M.B.B.S., M.A., Ph.D., F.R.C.P, Consultant Medical Oncologist at The Royal Marsden NHS Foundation Trust and Team Leader in Women’s Cancers at The Institute of Cancer Research, London and Global Lead Principal Investigator of ENGOTov60/GOG3052 /NCRI/RAMP201. “With this approval, we thank all of the patients and researchers who participated in this trial, and the low-grade serous ovarian cancer community for their contributions to help bring the first FDA-approved treatment for KRAS-mutated recurrent LSGOC and changing the treatment possibilities for RAS/MAPK-pathway-driven cancers. We now need to build on this milestone to bring this new treatment to patients around the world.”
Prior to this approval, there were no FDA-approved treatments specifically for KRAS-mutated recurrent LGSOC, a rare and distinct ovarian cancer that differs from high-grade serous ovarian cancer in both its biology and how it responds to treatment.
“One of the most devastating aspects of my LGSOC diagnosis was learning there are no FDA-approved treatments for this rare cancer. While there were some treatment options at the time that I could try, I made it my mission to advocate for research specific to my disease,” said Nicole Andrews, chair of the STAAR Low-Grade Serous Ovarian Cancer Foundation. “Today we’re celebrating a milestone with the first-ever FDA-approved treatment option specifically for patients with recurrent LGSOC with a KRAS mutation. The low-grade serous ovarian cancer community is hopeful and excited about the potential benefits of this treatment and the progress toward improving the diagnosis, awareness, and research for LGSOC.”
AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK is the first treatment to receive regulatory approval anywhere in the world, specifically for KRAS-mutated recurrent LGSOC. The Company believes AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK is also the first-ever oral, novel/novel combination therapy approved in oncology. Verastem initiated a rolling new drug application (NDA) with the FDA in May 2024 and completed its NDA submission in October 2024. The FDA granted Priority Review, and the approval was received in advance of its Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) action date of June 30, 2025. The FDA granted Breakthrough Therapy Designation for the treatment of patients with recurrent LGSOC after one or more prior lines of therapy, including platinum-based chemotherapy, in May 2021. Avutometinib alone or in combination with defactinib was also granted Orphan Drug Designation by the FDA for the treatment of LGSOC.
The AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK is expected to be available for adult patients with KRAS-mutated recurrent LGSOC in the U.S. in one week.
Verastem’s Commitment to Patient Support
Verastem Oncology is committed to providing patient access and reimbursement support through its Verastem Cares™ program in the U.S. Verastem Cares™ offers a range of patient access and reimbursement support services to help U.S. patients prescribed AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK receive treatment access. Verastem Cares™ case managers can be reached at 1-866-351-8372 between 8:00 am-8:00 pm Eastern Time, Monday through Friday.
Verastem to Host Investor Call on AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK
FDA Approval
Verastem will hold an investor conference call and webcast today at 2:30 pm ET, to discuss the FDA approval of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK. To access the conference call, please dial (844) 763-8274 (local) or (412) 717-9224 (international) at least 10 minutes prior to the start time and ask to be joined into the Verastem Oncology conference call. A live audio webcast of the call, along with accompanying slides, will be accessible under “Events & Presentations” in the Investors & Media section of the Company’s website at
www.verastem.com
.
Basis of Approval: RAMP 201 Trial Results
The efficacy of AVMAPKI and FAKZYNJA, in combination, was evaluated in the RAMP 201 clinical trial (NCT04625270), an open-label, multicenter study that included 57 adult patients with measurable
KRAS
-mutated recurrent LGSOC. Patients were required to have received at least one prior systemic therapy, including a platinum-based drug. Patients received AVMAPKI 3.2 mg orally twice weekly for the first three weeks out of a four-week cycle and FAKZYNJA 200 mg orally twice daily for the first three weeks out of a four-week cycle until disease progression or unacceptable toxicity. The major efficacy outcome measure was overall response rate (ORR) assessed by blinded independent review committee (BIRC) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1. An additional efficacy outcome measure was duration of response (DOR). Tumor response assessments occurred every eight weeks for the first 72 weeks and every 12 weeks thereafter.
In the study, AVMAPKI and FAKZYNJA, in combination, showed in patients with a KRAS mutation a confirmed ORR by BICR of 44% (25/57; 95% CI: 31-58). The median DOR ranged from 3.3 to 31.1 months in the KRAS mutant population.
The safety of AVMAPKI and FAKZYNJA, in combination, was evaluated in 57 patients with
KRAS-
mutated recurrent LGSOC. Possible serious side effects with AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK include ocular disorders, skin toxicities (rash), hepatotoxicity, rhabdomyolysis, and fetal harm when administered during pregnancy. The most common side effects, including laboratory changes, of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK include increased levels of an enzyme in the blood (CPK), nausea, fatigue, abnormal liver test (AST), and rash.
About Low-Grade Serous Ovarian Cancer (LGSOC)
LGSOC is a rare ovarian cancer that is insidious and persistent. LGSOC is distinct and different from high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) and requires different treatment. LGSOC is highly recurrent and less sensitive to chemotherapy compared to HGSOC. Approximately 6,000-8,000 women in the U.S. and 80,000 worldwide are living with this disease. LGSOC affects younger women with bimodal peaks of diagnosis at ages between 20-30 and 50-60 and has a median survival of approximately ten years. Approximately 70 percent of LGSOC shows RAS pathway-associated mutations, and 30 percent of people with LGSOC have a KRAS mutation. The majority of patients report a negative impact of LGSOC on their mental and physical health, fertility, and long-term quality of life. The current standard of care for LGSOC includes hormone therapy and chemotherapy.
About AVMAPKI and FAKZYNJA Combination Therapy
AVMAPKI (avutometinib) inhibits MEK kinase activity while also blocking the compensatory reactivation of MEK by upstream RAF. RAF and MEK proteins are regulators of the RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) pathway. Blocking RAF and/or MEK activates FAK, a key mediator of drug resistance. FAKZYNJA (defactinib) is a FAK inhibitor and together, the avutometinib and defactinib combination was designed to provide a more complete blockade of the signaling that drives the growth and drug resistance of RAS/MAPK pathway-dependent tumors.
Additional clinical investigations:
Verastem Oncology is conducting clinical trials with avutometinib with and without defactinib in RAS/MAPK-driven tumors as part of its Raf And Mek Program or RAMP. RAMP 301 (GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK) (NCT06072781), is an international Phase 3 confirmatory trial evaluating the combination of avutometinib and defactinib versus standard chemotherapy or hormonal therapy for the treatment of recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) with and without a KRAS mutation. RAMP 203 (NCT05074810) is a Phase 1/2, multicenter, open-label, dose evaluation/expansion study, being conducted in collaboration with Amgen, evaluating the efficacy and safety of avutometinib and sotorasib with or without defactinib in patients with KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) who have not been previously treated with a KRAS G12C inhibitor as well as in patients who have been previously treated with a KRAS G12C inhibitor (NCT05074810). RAMP 205 (NCT05669482), a Phase 1b/2 clinical trial evaluating avutometinib and defactinib with gemcitabine/nab-paclitaxel in patients with front-line metastatic pancreatic cancer, is supported by the PanCAN Therapeutic Accelerator Award. Avutometinib and defactinib are not approved by the FDA or any other regulatory authority, either in combination or with other therapies, for any of these investigative uses. Neither avutometinib nor defactinib are approved by the FDA or any other regulatory authority on a stand-alone basis for any use.
Additional media assets are available on Verastem Oncology’s
website
.
AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK U.S. Indication
Indication
AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK is indicated for the treatment of adult patients with
KRAS
-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) who have received prior systemic therapy.
This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and duration of response
.
Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial.
Click here for full
Prescribing Information
.
About Verastem Oncology
Verastem Oncology (Nasdaq: VSTM) is a biopharmaceutical company committed to developing and commercializing new medicines to improve the lives of patients diagnosed with RAS/MAPK pathway-driven cancers. Verastem markets AVMAPKI™ FAKZYNJA™ CO-PACK in the U.S. Our pipeline is focused on novel small molecule drugs that inhibit critical signaling pathways in cancer that promote cancer cell survival and tumor growth, including RAF/MEK inhibition, FAK inhibition, and KRAS G12D inhibition. For more information, please visit
www.verastem.com
and follow us on
LinkedIn
.
SOURCE:
Verastem Oncology
临床结果上市批准临床3期临床2期突破性疗法
100 项与 Avutometinib/Defactinib 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
10 条最早获批的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| KRAS 突变的低级别浆液性卵巢癌 | 美国 | 2025-05-08 |
未上市
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 比利时 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 加拿大 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 丹麦 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 法国 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 德国 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 爱尔兰 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 意大利 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 荷兰 | 2024-03-18 | |
| 卵巢浆液性肿瘤 | 临床3期 | 新西兰 | 2024-03-18 |
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