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李昀 | 撰文吴妮 | 编辑经历了2024年一系列密集的出海交易，“对外许可收入”已经成为本年报季的看点之一。不仅是一些biotech扭亏为盈的最大功臣，对于恒瑞等大药企来说也是锦上添花。2024年，恒瑞的许可收入超过27亿，占营业收入接近10%。但对于这艘正稳步回升的巨轮来说，许可收入还没有盖过药品销售收入的风头。2024年恒瑞营业收入279.85亿元，同比增长22.63%；归属于上市公司股东的净利润63.37亿元，同比增长47.28%。其中创新药销售收入达138.92亿元（含税，不含对外许可收入），同比增30.60%，占总销售收入（不含对外许可收入）一半以上。所以，对于BD，恒瑞更看重的是它作为出海方式的战略意义。恒瑞从去年开始BD转舵，首批Newco出海的管线HRS-7535、HRS9531、HRS-4729均为GLP-1类创新药。在此之前，还有皮肤类新药JAK1抑制剂SHR0302外用剂型、呼吸类新药TSLP单抗SHR-1905均完成海外授权，也算是走出了一条除肿瘤外最宽阔的出海路。2025年，恒瑞在慢病领域的出海探索还在继续。就在上周，恒瑞的一起BD大单引发业界关注：公司将Lp(a)口服小分子抑制剂HRS-5346许可给默沙东，获得了2亿美元首付款和最高17.7亿美元的里程碑付款。受此消息振奋，上周一整周恒瑞股价不断攀高。从44.3元上升至48.6元，上涨接近10%。市场之所以兴奋，除了交易额高以外，靶点本身较为陌生也是关键因素。虽然一些MNC在此靶点的临床阶段已进入三期，但目前全球还没有相关药物获批。适应症切入的又是心血管疾病这一大市场，新靶点+患者基数大正是重磅药物的特征所在。事实上，MNC在去年就充分展现了对该靶点的兴趣。10月，石药集团和阿斯利康就Lp(a)口服小分子抑制剂YS2302018达成合作。阿斯利康支付了1亿美元首付款，最高里程碑付款可达19.2亿美元。“两笔BD的交易额都很不错，最重要的原因还是该靶点的全球管线比较少。”一名关注慢病领域的投资人说到。除了以上两家龙头外，国内有Lp(a)管线的还有舶望制药。去年开年，舶望制药就向诺华授权多项siRNA药物，其中包括：一项1/2a期心血管管线的海外权利、一项1期心血管管线的全球权利、以及不超过两个其他靶点心血管管线的选择权。公司获得了1.85亿美元的首付款以及最高41.65亿美元的潜在里程碑付款。业内人士猜测，这次交易中就包括了公司的Lp(a)靶点管线。虽然潜在里程碑付款很可观，但交易包的首付款却差了一截。据上述投资人分析，虽然两款药物的技术路线不同，但价格的主要差异应该体现在临床进度上。“恒瑞的临床二期都已经公示了。小公司和大公司拼速度，主要在于临床早期；否则越到后面速度差得越大，在想追就追不上了。”当然，投资界对此次恒瑞的交易不止着眼于交易额或新靶点上。而在于既然恒瑞能把慢病这条路走通，是否意味着该领域BD成功率正在提升？恒瑞的成功经验是否具有普遍意义？-01-大额交易后的逻辑高价交易的原因，除了上述提到的全球管线池较少、物以稀贵以外，还在于Lp(a)靶点药物对一些MNC的重要战略意义。“这个靶点也是在最近两年内重新回到人们视野的。”一名BD从业者说到。“其实Lp（a）对心血管病的影响早就有了研究。只不过这两年随着GLP-1大火，大家都想做升级版本的。于是开发一些心血管病靶点来做联用，成为了一种新思路。”Lp(a)靶点药物和GLP-1的关系比较间接，市场上的方案主要是通过PCSK9抑制剂产生关联。目前，发起Lp（a）药物交易动作的MNC，几乎都有自己的GLP-1管线。其中，和石药达成交易的阿斯利康在心脏代谢类药物上版图很大。公司在GLP-1这条路上走得步伐很大，但绕了不少弯路。2023年，阿斯利康因未能达到临床目标接连放弃了两款GLP-1管线。目前，公司与诚益生物合作获得的AZD5004已经注册了2b临床，预计2025年底完成。去年，公司透露，将计划将其口服GLP-1疗法AZD5004与口服PCSK9 抑制剂AZD0780联用，用于进一步降低高风险心血管疾病的发生潜力。而PCSK9 抑制剂和Lp（a）靶点药物在适用人群上重叠程度较高，在改善血脂的效果上也有彼此增强的作用，因此也是很有潜力的产品组合。和阿斯利康相比，在GLP-1领域已经占城为王的礼来，在Lp(a)靶点药物的开发上也要更为顺利。去年11月，礼来公布的中期数据显示，在60毫克剂量下，候选药物muvalaplin与安慰剂相比使Lp(a)水平降低了81.7%。LeerinkPartners也指出该药具有成为“超级重磅炸弹”药物的潜力。其实，即使不考虑GLP-1相关市场，联用可能性更大的PCSK9 抑制剂市场，前景本身也很不错。安进的PCSK9抑制剂Repatha已获得FDA批准，可用于治疗某些家族性高胆固醇血症患者，以及降低心血管疾病患者发生不良心血管事件的风险。该药物去年的销售额为 22.2亿美元，同比增长36%左右。 恒瑞在PCSK9抑制剂和Lp（a）靶点药物联用可能性上，也探索出一些初步证据。公司的 PCSK9抑制剂瑞卡西单抗的REMAIN系列研究表明：药物在降低Lp（a）水平上效果显著。——这也许正是阿斯利康愿意买单的原因。“GLP-1药物虽然是从肥胖症领域火起来的，但是它带动了整个业界对于心血管获益的关注，成为了一个新的技术开发方向。”上述BD从业这样总结到。Lp(a)靶点药物虽然和GLP-1可联用证据少，但想象空间巨大；它和PCSK9 抑制剂的可联用证据较多，而后者也在最近几年取得了不错的市场成绩——这也许可以解释本次恒瑞BD高昂的交易额。-02-有限的名额在弄清大额交易背后的逻辑后，结论便也呼之欲出了：不是所有公司都能成为恒瑞，也不是所有管线都能在这条BD赛道上赢下这么多。恒瑞在心血管疾病领域的布局长线且深厚。上述PCSK9抑制剂已经在今年年初获批上市。虽然更早上市的同类药物还有信达的托莱西单抗和君实的昂戈瑞单抗，但这两家公司都没有相关的Lp(a)靶点类管线。“恒瑞的特点就是，在速度和宽度上，会做一个不错的平衡。它的药速度可能不是第一，但肯定是前三的。同时管线数量和资产组合又比别人多。这种布局其实特别适合出海。”上述投资人分析到。一般的biotech必然无法在管线体量上和恒瑞竞争。那么他们的速度，是否还赶得上这波慢病出海的潮流？“从广泛的慢病领域来说，机会还有很多。但就GLP-1相关而言，其实再做出漂亮BD的概率每年都在快速递减，已经很有限了。”上述投资人说到。其根本逻辑是：MNC即使再阔绰，也要考虑license in的投资回报比。从目前的投入程度来说，已经离天花板越来越近。据行业知名媒体GlobalData统计，2019 年至 2024 年，围绕 GLP-1药物许可交易总金额超122亿美元，在这期间授权金额增长了595%。单单 2024年，全球范围内就已达成超62亿美元的交易额。2025年，这个数字还有希望攀升。可以说，虽然目前GLP-1相关交易依然如日中天，但距离红利期的尾声也不会太远了。未来，随着一批批临床关键数据出炉，竞争格局会趋于稳定化，MNC买手们也会逐渐收手。当然，这并不意味着慢病领域的红利到头。和代谢疾病一样新兴市场广阔的还有自免领域。背后的BD机会在于，一些大药的专利逐渐到期：比如销售额为 103.61 亿美元的乌司奴单抗和销售额43.4亿美元的奥马珠单抗，自免竞争格局被重新洗牌，给了新药更多的机会。和代谢类疾病相比，自免领域的治疗手段较少，临床需求满足更不充分，属于技术蓝海。这也意味着：公司很容易靠着一些新的技术路线冲出来，对公司的整体实力和积淀要求相对较低。最近最成功的案例，当属先声药业与艾伯维就SIM0500（BCMA x GPRC5D x CD3三特异性抗体）达成许可选择权协议，获得最高10.55亿美元潜在付款，也刷新了临床前国产自免新药 BD 总金额最高纪录。虽然慢病涵盖的领域广泛，但除去代谢、自免类适应症外，其他细分领域相对市场较小。国内biotech虽然偶有出海案例，但相对而言数量不多、成交额较小、关注度较低。比如在肾病领域，最近两年讨论度比较高的似乎只有诺华去年收购相关企业信瑞诺医药这一件事。这种现象也是中国创新药发展的通病。和美国相比，中国biotech企业更偏向在有限的赛道内卷，而在非超级品种上选择放手。作为公司战略而言，先拿下大适应症在市场在站稳脚跟的想法当然无可厚非；但是如果放到出海BD的语境下，这种思路往往会和交易市场之间产生错位。以神经系统类药物举例：根据Pharmaprojects的数据，2024年该领域全球研发管线数量平均增长7.5%，在总量上仅次于抗肿瘤领域和生物技术领域，位于第三。高于消化/代谢类领域。而中国创新药BD，去年几乎在这一项上毫无斩获。中国慢病BD在神经系统类药物上的空白背后，有一些原因：和肿瘤相比，许多神经系统相关疾病的成因较为复杂，致病机理不够明确，临床失败率较高。中国创新药在该领域BD竞争力较差，可以归咎于国内的学术与产业之间转化率不高；同时在资本偏好上，和美国相比，更倾向于开发风险相对低、周期相对短的管线与赛道。这种局限不仅让企业们在寒冬下错失了一些宝贵的交易机会，也让国内市场格局逐渐对自己不利。2024年，大部分在中国上市的重量级神经类新药都来自MNC：比如在治疗早期阿尔茨海默症上，就有卫材与渤健合作开发的仑卡奈单抗注射液和礼来的多奈单抗注射液。也许，在庆祝恒瑞搞定高额交易之余，业界更需要的是将格局打开：不仅看到我们已经获得的，还要看到我们失去了什么样的机会。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820内容合作：17610790527

2025年3月31日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布其全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，拟定适应症为既往未经过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性肢端型及黏膜型黑色素瘤。近期，信达生物已启动IBI363首个关键注册临床研究并完成首例受试者给药，评估IBI363单药对比帕博利珠单抗（Keytruda®）用于治疗在既往未经过系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性黏膜型及肢端型黑色素瘤的疗效和安全性。此前，IBI363已获美国FDA两项快速通道资格认定，分别用于治疗鳞状非小细胞肺癌和黑色素瘤。IBI363在前期研究中已在未经免疫治疗的黑色素瘤上展现出了突破性疗效信号。在两项临床试验（Ia/Ib期研究NCT05460767 和II期研究NCT06081920）中，共计纳入26例既往未经过免疫治疗的肢端型和黏膜型晚期黑色素瘤患者：总体客观缓解率(ORR)为61.5%，疾病控制率（DCR）为84.6%，对比当前国内免疫标准疗法的ORR，均有显著提升。随着随访时间延长，观察到IBI363能够给患者带来持续的肿瘤缓解，长期获益展现出优于现有标准治疗的潜力。信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“IBI363代表着下一代免疫治疗的进化方向——在PD-1单抗‘解除免疫刹车’基础上，通过IL-2通路‘踩下免疫油门’，双通道特异性激活抗癌大军。IBI363在近期接连获得多项FTD和BTD，标志着监管机构认可其针对未满足需求的临床价值。非皮肤型黑色素瘤（尤其是黏膜型）在中国高发，且是对免疫治疗不敏感的‘冷肿瘤’，如同免疫治疗荒漠，临床获益更加有限，亟待更加有效的治疗手段1。我们期待IBI363在关键注册研究中头对头单药对比‘药王’帕博利珠单抗获得积极结果，为黑色素瘤患者提供更理想的治疗选择。我们同时也在加速推进IBI363的多瘤种全球开发，让中国创新惠及全球患者。”突破性治疗药物资格认定是为了加快开发针对严重疾病、且已在初步临床试验中显示疗效或安全性方面显著优于现有治疗手段的新药而设计的。获得突破性治疗药物认定能够使该药在研发过程中与CDE密切交流、获得指导，从而加快新药上市，更早解决中国病患未满足的临床需求。关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白）- 滑动查看更多介绍 -IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种恶性肿瘤的有效性和安全性。IBI363已开出首个关键注册临床研究，用于治疗未经免疫治疗的粘膜型和肢端型黑色素瘤。IBI363已获美国FDA两项快速通道资格认定，分别用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和黑色素瘤。IBI363也获得中国NMPA纳入突破性治疗药物品种，治疗晚期黑色素瘤。关于黑色素瘤- 滑动查看更多介绍 -黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，虽然只占所有类型皮肤癌的3%，但它的死亡率是所有类型中最高的，而且最容易发生转移。在中国，黑色素瘤的发生率和死亡率也在逐年增加。按发病部位分类，黑色素瘤主要分为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤等。中国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。对于晚期皮肤和肢端黑色素瘤，如携带 BRAF V600 突变，则首选分子靶向药物BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，无BRAF V600突变的患者一线治疗可考虑化疗与抗血管生成药物联合治疗，虽然帕博利珠单抗于2024年9月获批一线黑色素瘤适应症，但PD1在一线黑色素瘤患者中获益仍有限。二线主要考虑与已接受一线治疗不同的药物治疗，对于一线未使用过PD-1单抗的受试者，二线治疗可选择PD-1单抗。对于我国占比较大的非皮肤型黑色素瘤（尤其是黏膜型）临床获益有限，亟待更加有效的治疗手段。关于信达生物- 滑动查看更多介绍 -“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有15个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，5个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。声明：1.信达生物不推荐未获批的药品/适应症的使用。2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）、塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发 。参考文献 1.CSCO黑色素瘤诊疗指南（2023年版）前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。