Identification, Assessment, and Treatment of Tardive Dyskinesia With Deutetrabenazine in Adults With Intellectual/Developmental Disabilities and Co-occurring Psychiatric and/or Behavioral Disorders

The primary goal of this study is to investigate the efficacy of deutetrabenazine treatment of TD in this previously untreated patient population. Compare movement disorder deutetrabenazine treatment response in persons with IDD to response seen in patients without IDD treated with deutetrabenazine in other treatment settings (per literature review). Compare global deutetrabenazine treatment response with validated instruments.
In addition, we plan to:
* Assess the safety of deutetrabenazine in the treatment of TD in persons with IDD.
* Assess change in Activities of Daily Living (ADLs) in persons with IDD and TD treated with deutetrabenazine, utilizing a validated ADL instrument.
* Assess change in Quality of Life (QOL) in persons with IDD and TD treated with deutetrabenazine, utilizing a validated QOL instrument.
* Assess caregiver burden with a validated caregiver burden instrument.
In this study, 25 participants with IDD and TD will undergo Deutetrabenazine treatment for 24 weeks. The participants will be seen for a total of 5 visits: at baseline, and at follow up visits at 3 weeks, 6 weeks, 12 weeks, and 24 weeks.
This study does not include a comparison group. Therefore, researchers will compare the response of the study participants to deutetrabenazine treatment with those from a previous reported work that resulted in the FDA approval of this medication. This will be an open-label, Phase 4 study.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

University Hospitals Cleveland Medical Center

[+1]

CTR20210393

/ Recruiting临床4期

中国真实世界与亨廷顿病有关的舞蹈病患者中氘丁苯那嗪的有效性和安全性

主要目的：评估氘丁苯那嗪在中国真实世界治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病成人患者的有效性。次要目的：评估氘丁苯那嗪在中国真实世界治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病成人患者的安全性。

开始日期2024-02-02

申办/合作机构

Anesta AG

[+2]

CTR20233248

/ Completed临床1期

一项评价单次给药12 mg安泰坦®片剂在健康中国受试者中的氘丁苯那嗪及其活性代谢物的药代动力学特征的开放性、单剂量研究

评价健康中国男性和女性受试者餐后单次口服12 mg TEV-50717片剂后TEV-50717（母体药物）及其活性氘代代谢物α-二氢丁苯那嗪（α-HTBZ）和β-二氢丁苯那嗪（β-HTBZ）（总和及单个成分）的药代动力学特征。

开始日期2023-11-01

申办/合作机构

Anesta AG

[+2]

100 项与氘丁苯那嗪相关的临床结果

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100 项与氘丁苯那嗪相关的转化医学

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100 项与氘丁苯那嗪相关的专利（医药）

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134

项与氘丁苯那嗪相关的文献（医药）

2025-05-01·INTERNATIONAL CLINICAL PSYCHOPHARMACOLOGY

Risk of VMAT2 inhibitors on suicidality and parkinsonism: report utilizing the United States Food and Drug Administration adverse event reporting system

Article

作者: Rosenblat, Joshua D. ; McIntyre, Roger S. ; Rhee, Taeho Greg ; Kwan, Angela T.H. ; Le, Gia Han ; Ho, Roger C. ; Cao, Bing ; Mansur, Rodrigo ; Wong, Sabrina ; Teopiz, Kayla M.

Prescription of vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) inhibitors, valbenazine, deutetrabenazine, and tetrabenazine, is becoming increasingly common in persons treated with antipsychotics. Reported suicidality and parkinsonism are safety concerns with VMAT2 inhibitors. Herein, we aim to evaluate the aforementioned safety outcomes using the FDA Adverse Event Reporting System. Reporting odds ratios (RORs) and lower limits of 95% confidence intervals of information components (IC025) were calculated to quantify VMAT2 inhibitor-associated adverse events. Acetaminophen was the reference agent. Suicidal ideation was significantly associated with VMAT2 inhibitors, with RORs ranging from 2.38 to 10.67 and IC025 ranging from 0.73 to 2.39. Increased odds of suicidal behavior was observed with tetrabenazine (ROR 3.011, IC025 0.0087), but not deutetrabenazine or valbenazine. Decreased odds of suicide attempts and completed suicide were observed with VMAT2 inhibitors, with RORs ranging from 0.011 to 0.10 (all IC025 < 0). Increased odds of parkinsonism were reported for all VMAT2 inhibitors, with RORs and IC025 ranging from 19.49 to 25.37 and 1.66 to 2.93, respectively. The mixed results with VMAT2 inhibitor-associated suicidality and parkinsonism do not establish causal relationships. The parameters of suicidality may be explained by underlying psychiatric disorders.

2025-04-01·Movement Disorders Clinical Practice

An Open‐Label Pilot Study to Examine the Safety, Tolerability and Efficacy of Deutetrabenazine in Isolated Dystonia

Article

作者: Oliver, Alexandria ; Vaswani, Pavan ; Cadet, Christina ; Lasker, Aaron ; Aamodt, Whitley ; Siderowf, Andrew ; Deik, Andres ; Tropea, Thomas F. ; Spindler, Meredith

ABSTRACT:

Background:

Dystonia may respond to VMAT2 inhibition.

Objectives:

Providing pilot data on the safety, tolerability, and efficacy of deutetrabenazine in non dopa‐responsive dystonia.

Methods:

Deutetrabenazine was titrated by adults with isolated dystonia. Primary study endpoints included the proportion who maintained the individual, maximum tolerated dose for 6 weeks, and how many titrated to 48 mg/day. Secondary endpoints included rates of QTc prolongation/arrhythmias, suicidality, excessive daytime sleepiness, cognitive decline, and drug‐induced parkinsonism. Exploratory endpoints for clinical efficacy were assessed.

Results:

Among 15 participants, four (26.7%) withdrew early and six (40%) titrated to 48 mg/day. Common adverse events included fatigue and diarrhea. Secondary safety endpoints did not change significantly, but MDS‐UPDRS III scores worsened by ≥3 points in seven participants (46.7%). PGI‐C and the blinded CGI‐C and GDS improved in three women with blepharospasm.

Conclusions:

Most participants tolerated deutetrabenazine for 6 weeks, and those with blepharospasm may have benefitted from its use.

2025-03-25·NEUROLOGY

Cost Trends of New-To-Market Neurologic Medications

Article

作者: Callaghan, Brian C. ; Reynolds, Evan Lee ; Burke, James F. ; Lin, Chun Chieh ; Gusovsky Chevalier, Amanda V. ; Kerber, Kevin

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Costs for neurologic medications have increased considerably in recent years. Since 2014, more than 30 neurologic medications have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for neurologic conditions. This study aims to characterize recent trends in annual costs and aggregate spending from 2012 to 2021 for new-to-market (NTM) medications for 9 neurologic conditions.

METHODS:

We used the Merative MarketScan commercial and Medicare supplemental databases to observe patients seen by a neurologist with neurologic diseases with newly FDA-approved medications from 2014 to 2021: amyotrophic lateral sclerosis (ALS), transthyretin amyloidosis (ATTR), Duchenne muscular dystrophy (DMD), Huntington disease (HD), myasthenia gravis (MG), migraine, orthostatic hypotension (OH), tardive dyskinesia (TD), and spinal muscular atrophy (SMA). Patients were included if they had ≥1 disease-related prescription medication fill from 2012 to 2021. NTM (medications approved from 2014 to 2021) and older evidence-based guideline-supported medications were observed annually. Outcomes examined were annual and aggregate out-of-pocket (OOP) and total medication costs.

RESULTS:

We identified 2,687 unique individuals with ALS, 38 with ATTR, 69 with DMD, 884 with HD, 9,984 with MG, 441,099 with migraine, 4,723 with OH, 1,266 with TD, and 17 with SMA. The youngest population was DMD (mean = 25 years [SD = 7]), and the oldest was TD (mean = 66 years [SD = 14]). For DMD, the population was 99% male and for migraine, the population was 84% female, and the other conditions had more relatively even sex divides. Collectively, migraine medications had the largest increase in aggregate costs (1993%) and had a substantial increase in OOP costs on average by 234% ($86-$288). Eculizumab for MG was an extreme outlier, with OOP costs increasing by 4,099% ($413-$17,359) and aggregate OOP costs by 7,005% ($5,375-$381,894). OOP costs of edaravone ($304-$5,707) and deutetrabenazine ($670-$7,170) sharply increased by 1,775% and 971%, respectively.

DISCUSSION:

NTM medications for neurologic conditions have substantial and increasing individual and societal costs, which was not observed for older generic medications. These data suggest a need for policies to limit the financial burden of NTM medications on patients with neurologic conditions.

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项与氘丁苯那嗪相关的新闻（医药）

2025-06-09

·生物制品圈

405亿美元天坑交易后，梯瓦从仿制药转向创新之路

十年前，梯瓦制药（Teva Pharmaceutical）因一笔高达405亿美元的交易几乎危及了其百年基业。2015年7月，梯瓦宣布以405亿美元收购艾尔建（Allergan）的仿制药业务，从而成为全球最大仿制药企业。时任首席执行官埃雷兹·维戈德曼（Erez Vigodman）将这笔交易誉为“为梯瓦股东创造引人注目的可持续价值的绝佳机会”。然而，与许多大型并购案例相似，结果并未如预期般顺利。梯瓦在扩大仿制药业务投入的同时，美国市场正因价格压力加剧而萎缩。其股价较2015年峰值下跌超过80%，公司债券被降级至垃圾级。此外，因涉嫌在阿片类药物流行中扮演角色而面临的诉讼，进一步加剧了其业务风险。这家以色列药企为收购艾尔建仿制药业务背负了350亿美元的债务，最终在2017年底不得不裁员1.4万人并暂停分红。前首席执行官卡雷·舒尔茨（Kåre Schultz）后来表示，这些举措是避免破产的必要措施。此后，梯瓦一直在努力重振旗鼓。上周，梯瓦制药在纽约时代广场的一家酒店宴会厅举行了创新与战略日活动，这是其复苏之路上的一个新的重要里程碑。首席执行官理查德·弗朗西斯（Richard Francis）在80名投资者、分析师和记者面前展示了公司转型的成果——这场转型由舒尔茨启动，自2023年1月起由弗朗西斯领导。01 从仿制药企向创新药企转型曾在渤健（Biogen）和山德士（Sandoz）担任要职的英国人弗朗西斯，正引领这家历史悠久的制药企业经历一场前所未有的变革。他为这家拥有3.7万名员工的公司描绘了未来增长的蓝图：从一个专注于仿制药的巨头，转变为一个致力于自主研发品牌药物的企业。在某种程度上，梯瓦的转型与德国企业集团拜耳（Bayer）的变革相似——拜耳的新任首席执行官比尔·安德森（Bill Anderson）也在2023年上任，目标是振兴表现不佳的制药部门，并解决前任领导因并购策略失败而遗留的问题。弗朗西斯将梯瓦定位为一家不再依赖单一重磅药物的成熟制药企业。其曾经的畅销药物，用于治疗多发性硬化症的Copaxone，已经在十年前面临仿制药的竞争。“鉴于未来没有主要药物专利到期（LOEs），我有时会将这看作是一家直接跳过‘青春期’、步入‘30岁’的生物制药公司，”弗朗西斯表示，“我们有能力实现这一目标。”尽管梯瓦尚未恢复分红，其资产负债表上仍持有近170亿美元的债务。评级机构对公司的态度虽有所改善，但仍然持保留意见。公司的收入增长和利润率扩张计划，主要依赖于其最大的重磅药物——用于治疗迟发性运动障碍的Austedo。目前，该药物正处于与美国政府的第二轮价格谈判中，谈判依据是《通胀削减法案》（Inflation Reduction Act）。与十年前的轰动性并购不同，弗朗西斯通过一份99页的演示文稿传递了务实的信息，目的是逐步建立华尔街的信任，并开启公司124年历史上的首次自主研发管线的进程。他的团队重申了信心：到2027年，梯瓦的营业利润率至少将提升至30%，届时Austedo的销售额将超过25亿美元，并有望突破30亿美元。这些数字并未让华尔街感到惊讶——这正是公司的战略意图。“我们不会在幻灯片上列出数字，除非我们对实现它们抱有极高的信心，”弗朗西斯强调。02 初见成效，2025创新药占比将突破20% 弗朗西斯的策略似乎正在产生积极的效果。自2023年担任领导职务以来，梯瓦的股价已经飙升了88%。在过去八个月里，该公司赢得了穆迪（Moody’s）和惠誉（Fitch Ratings）等五家主要评级机构的升级。此外，华尔街的分析师，包括摩根大通（JP Morgan）的克里斯·肖特（Chris Schott），也提升了对梯瓦的评级。2024年，梯瓦的全年总收入达到了165亿美元（同比增长4%），连续第二年实现增长，主要得益于美国仿制药业务（增长15%）以及创新药物产品（AUSTEDO、AJOVY、UZEDY）的强劲表现。三大核心创新药物产品成为增长的驱动力。AUSTEDO（治疗亨廷顿舞蹈症/迟发性运动障碍）：年销售额达到16.4亿美元（同比增长34%），其长效剂型（XR）和新适应症的扩展推动了市场份额的持续增长。AJOVY（用于偏头痛预防）：全球销售额达到5.07亿美元（增长18%），在美国市场占据29.6%的份额，稳居细分市场第二位。UZEDY（精神分裂症长效注射剂）：年销售额达到1.17亿美元，超出预期目标16%，有望成为潜在的10亿美元级重磅产品。Austedo已经成为当前转型的明星产品，去年的销售额接近17亿美元，成为了一个重磅药物。梯瓦的高层管理人员认为，在美国绝大多数迟发性运动障碍患者中，该药物的潜力尚未完全释放——这种由服用其他药物引发的运动障碍，目前未接受治疗的患者比例极高。梯瓦估计，在美国78.5万名迟发性运动障碍患者中，有70万人未接受治疗。尽管2025年Austedo在《通胀削减法案》中的谈判结果尚不明朗，但梯瓦美国商业负责人克里斯汀·福克斯（Christine Fox）对谈判进展持谨慎乐观态度。她表示，政府迄今为止的谈判“非常周到”，并指出Austedo与首轮谈判中的大多数药物不同：其治疗的患者群体较小，且上市时间较短（2017年推出）。谈判价格尚未确定，将于今年晚些时候公布。对梯瓦未来更为关键的是Austedo之后的管线布局。2022年从福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）加入的研发负责人埃里克·休斯（Eric Hughes）表示，三个已进入或即将进入3期临床试验的项目成功概率极高：用于精神分裂症的奥氮平长效注射剂、用于哮喘的双重作用急救吸入器，以及与赛诺菲（Sanofi）合作开发的靶向TL1A的炎症性肠病药物duvakitug。其早期管线也显示出潜力。休斯提到了TEV-53408的1b期数据，这是一种针对IL-15的抗体，正在乳糜泻中进行测试。他说，这项小型研究是概念验证性的，结果显示，服用梯瓦药物的乳糜泻患者在接受含麸质的挑战性饮食14周后，一种常见的肠道生物标志物略有下降；相比之下，安慰剂组的该指标较基线上升了约50%。休斯还强调了一种靶向TSLP和IL-13的临床前抗体。这两种都是常见的免疫学靶点，但梯瓦的抗体臂可分别结合TSLP或IL-13。据休斯介绍，梯瓦利用人工智能技术辅助设计了该候选药物，并补充称，传统方法（如小鼠免疫实验）永远无法开发出这样的抗体。该候选药物已启动IND启用研究，并正加速推进临床试验。资金流向紧随这些项目，梯瓦已预测研发投入将发生重大转变。目前，其研发资金几乎平均分配于仿制药、生物类似药、非处方药和创新管线。但到2027年，梯瓦预计20%-25%的研发资金将投向仿制药，而75%-80%将用于创新药物研发。此外，公司还计划出售其原料药（API）业务。未来战略将聚焦四大支柱创新药增长：2024年创新药收入占比提升至14%（2023年12%），目标2025年突破20%。研发加速：全年研发投入18.3亿美元，重点布局神经、免疫及肿瘤领域。仿制药优化：退出低利润市场，聚焦复杂制剂与生物类似药。资产精简：计划剥离API业务及日本合资企业（已计提12.75亿美元减值），专注高价值资产。这并不意味着梯瓦将完全放弃仿制药。弗朗西斯承认，仿制药业务的利润率较低，但指出其年收入约95亿美元（占公司2024年总收入的57%）。他将仿制药业务比作梯瓦内部的风险投资部门，实际上在为风险更高的研发项目提供资金。梯瓦还在通过削减成本提振业务，包括到2027年将员工人数减少8%，并关闭制造网络中的多个生产基地。endpoints：A decade after its ill-fated $40.5B megadeal, Teva pivots from generics to innovation 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

并购专利到期高管变更

2025-05-29

·同写意

又一氘代药物获批，中国药企的“分子手术刀”利刃出鞘

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！2025年5月29日，海创药业的氘恩扎鲁胺（商品名：海纳安）获批上市，成为全球第四款氘代药物。这一事件不仅标志着中国在改良型创新药领域的突破，更揭示了氘代技术从边缘探索走向主流赛道的产业逻辑。但比单一药物更值得关注的是，全球氘代药物市场正以年复合增长率超15%的态势扩张——从梯瓦制药的安泰坦®开创先河，到泽璟制药的多纳非尼实现肝癌治疗突破，再到Concert公司15条临床管线同步推进，这场“氢换氘”的分子魔术已重塑治疗边界。TONACEA01价值重构氘，这个看似神秘的氢同位素，正悄然改变全球药物研发的竞争格局。当氢原子（H）被替换为含有一个中子的氘原子（D），药物分子的命运也随之改变。这种被称为“氘代”的技术创新，成为制药界近年来最受关注的突破方向之一。氘代药物的核心在于动力学同位素效应（DKIE）。碳-氘键的裂解能比碳-氢键高5-10倍，这一特性直接作用于药物代谢路径：通过减缓肝药酶（如CYP450）对活性分子的氧化代谢，延长半衰期并减少毒性代谢产物生成。以氘恩扎鲁胺为例，其半衰期从原研药的4.5天延长至7.8天，CYP2C8代谢率降低62%，这使得患者给药频率从每日两次减少至每日一次，且肝脏毒性显著下降。全球首个氘代药物安泰坦®（氘丁苯那嗪片）的上市，验证了这条技术路径的可行性。2020年，梯瓦公司的这款新药在中国获批，用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈病及迟发性运动障碍，成为首个进入中国医保的氘代药物。总体来说，氘代药物的奥妙在于分子键能的微妙变化，碳-氘键比碳-氢键更强，断裂需要更高能量；药物代谢速率显著减缓，活性成分暴露时间延长；毒副产物生成减少，用药安全性提升。这种“代谢调控”的价值在肿瘤治疗中尤为突出。例如，泽璟制药的多纳非尼（氘代索拉非尼）通过选择性氘代，将索拉非尼的VEGFR抑制活性提升3倍，同时将皮肤毒性发生率从原研药的47%降至29%。这种“增效减毒”的特性，使其在肝癌一线治疗中实现ORR（客观缓解率）对比原研药的提升（12.1% vs 7.3%）。表：全球主要氘代药物研发进展TONACEA02本土竞速当国际制药巨头还在观望氘代技术的商业前景时，中国创新药企已在这条赛道上加速超车。从泽璟制药的多纳非尼，到海创药业的氘恩扎鲁胺，再到同源康医药的TY-9591，本土药企正构筑起一条覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫性疾病的氘代药物管线。以海创药业的成长轨迹为例，可以勾勒出中国氘代药物开发的特征路径。2013-2018年，海创药业完成“氘代药物研发平台”布局，同步启动PROTAC技术研究，而在2018-2021年间，其在研管线拓展至10个项目，4项进入临床阶段。2022年，公司成功在科创板上市，采用第五套上市标准，成为未盈利生物科技公司上市的一员，2023年11月，氘恩扎鲁胺软胶囊新药上市申请获NMPA受理，到了今天正式上市。而泽璟制药的氘代药物多纳非尼已证明本土创新的临床价值。这款索拉非尼的氘代药物在头对头试验中击败原研药，成为首个在疗效上超越进口原研的国产氘代药。而正大天晴的TQA-3326（氘代达卡他韦）则瞄准丙肝治疗市场，2018年已进入I期临床试验。“氘代药物研发赛道已显拥挤”，曾有文章在2019年发出预警。随着入局者增多，专利风险也水涨船高。表：中国主要氘代药物研发企业及管线氘代药物的兴起引发业界对创新程度的争议。批评者认为氘代仅是分子修饰策略，而非真正原始创新。支持者则指出，成功的氘代药物需克服代谢途径优化、晶型研究、剂型设计等系统性挑战，其科技含量不亚于全新药物开发。专利风险是悬在氘代药物头上的达摩克利斯之剑。行业人士警示：“氘代药物可能面临原研商的诉讼，进入这个区域冒险的，未来要么赔要么赚”，对此，也有公司提出解决方案，海创药业通过全球专利布局化解这一风险——公司拥有氘恩扎鲁胺的化合物专利，保护期至2032年，比原研药专利更长。氘代药物的崛起揭示了一个产业真理：在药物研发的“渐进式创新”与“颠覆式创新”之间，存在广阔的中间地带。当海创药业用氘代技术突破前列腺癌治疗瓶颈，当泽璟制药在肝癌红海中开辟新路径，中国药企正在证明——即便是分子层面的微调，只要精准切入临床痛点，同样能创造价值。然而，技术的“捷径”属性不应成为创新惰性的借口。在氘代技术的光环下，中国创新药更需要底层靶点发现能力与临床开发策略的双重进化。参考资料：https://www.cphi.cn/news/show-173671.htmlhttps://caifuhao.eastmoney.com/news/20250317115206025640780http://m.001ce.com/zixun/licai/2022/0414/100051911.htmlhttps://cs.com.cn/ssgs/gsxw/202404/t20240415_6401924.html

上市批准核酸药物

2025-05-29

·漫游药化

氘代药物研究进展、机遇与挑战

氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，其中应用最广泛的是将碳-氢键替换成为碳-氘键。通过替换，可以改善药物的药代动力学和/或毒性。2017 年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物-Auspex公司的氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine，安泰坦）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。2022年，FDA批准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib，该药物被广泛应用于治疗多种自身免疫性疾病，包括经典型干燥症候群、类风湿性关节炎和牛皮癣等。本篇文章总结了氘代药物研究进展以及在开发过程中面临的挑战。01氘代动力学的同位素（DKIE）效应药物化学家使用各种方法改进候选化合物的结构，以期提高候选化合物的疗效和安全性。其中，用氘取代氢可以说是可最小的化学结构变化，但对候选化合物的特性会产生深远的影响。最初，氘代药物仅仅被认为可以提高候选化合物的代谢稳定性，随着研究的深入，这种修饰的效果可以远远超出简单的药代动力学（PK）改进，对药物的疗效和安全性产生重大影响。氢是宇宙中最丰富的元素，存在3种同位素：氢（1H，简称H，有一个质子和一个电子，丰度99.9844%），氘（2H，简称D，1个中子，丰度0.0156%）和氚（3H，简称T，2个中子，痕量）；如图1所示。T是一种放射性同位素，具有较长的半衰期（t½），但D稳定性更好。随着超灵敏质谱技术的出现，D广泛应用于生物医学领域。D是由大爆炸期间的核聚变产生的，1932年，哈罗德·尤里在1932年首次发现并命名。H与D有非常相似的物理化学性质，D具有较小的摩尔体积（0.140cm3/mol−1/原子）、较低的亲脂性（ΔlogPoct−0.006），C-D键短于C-H键。D的摩尔质量是H的2倍（图1a）。因此，与C-H键相比，C-D键的振动频率降低，基态能量降低，进而解离活化能增加（图1b）。由此可见，C-D键比C-H键更稳定（差异为1.2-1.5kcal mol−1），其裂解速度较慢。这种差异可以通过氘动力学同位素效应（DKIE）来量化，DKIE表示为速率常数的比率（kH/kD）：DKIE值越高，C-D键断裂速率较C-H值越慢。当C-H裂解速率与C-D裂解速率进行比较时，就会出现初级同位素效应，数值在1到5之间。在特殊情况下，DKIEs可能是<1或>5，其理论上限值为9。然而，考虑到DKIE积累，同位素取代从分子中的远端（即远端DKIE）影响裂解，DKIE可能会达到显著的值并减缓化学键裂解的速率，对酶催化的过程产生深远影响，因此可以从不同的角度利用氘代来改善药物特性（图2）。图1 氘代动力学的同位素（DKIE）效应图2 药物氘代对其药物活性的影响02氘代药物的获益超过一半的已上市药物是由细胞色素P450（CYP）家族中的酶代谢的。但氧化代谢可能存在代谢物相关的风险：形成不稳定、反应性、非选择性和有毒的中间体和/或代谢物；基因多态性导致患者间代谢产物种类或比例差异；以及同工酶的饱和、诱导或抑制，导致潜在的药物-药物相互作用。因此，基于DKIE的D替代H，是药物开发过程中减弱CYP介导的代谢及其改变固有缺点的策略（图1c）。重要的是，为了观察到显著的DKIE和D对氧化代谢速率的影响，催化循环必须包括C–D键断裂。此外，DKIE的大小取决于代谢途径、所涉及的酶和特定底物。一般来说，O-脱烷基化是对氘代最敏感的反应，其次是酰胺N-脱烷基化和烷基的氧化。相反，胺的N-脱烷基化是最不敏感的转化，芳基羟基化不受H被D取代的影响（图1d）。03氘代药物的PK优势药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢速度改变,主要从以下方面优化药物：①氘代改构通常会降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；②对于具有显著首过效应的药物，氘代改构可降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；③氘代改构可减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱；④立体异构体手性中心的氘代改构可减少立体异构体间的相互转化，从而稳定单一立体异构体。降低清除率,增加体循环暴露量：CTP-656是原研药物Ivacaftor(商品名:Kalydeco®)的氘代形式，其目标适应证与Ivacaftor相同，即用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子特定突变所致的囊性纤维化。体外实验结果显示：CTP-656的药理活性与Ivacaftor相似，但氘代改构明显减缓其代谢速度(主要为CYP3A4和CYP3A5催化的烷基氧化反应)。动物实验中，10.0 mg·kg-1剂量下,大鼠口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.03、1.26和1.09倍。犬口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.54、1.29和1.69倍。CTP-656的首次人体试验结果显示：与Ivacaftor 25 mg的历史数据相比，健康受试者口服给予CTP-656 25 mg后的AUC、Cmax、t1/2均具有增加趋势。降低首过效应,增加口服生物利用度：Atazanavir(商品名:Reyataz®)为口服人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)，常与利托那韦联合用于治疗HIV-1感染。Atazanavir的肝首过效应较强,经CYP3A4/CYP3A5广泛代谢,口服生物利用度较低(大鼠为15%；犬为36%)。利托那韦既是HIV-PI，也是CYP3A强抑制剂，可作为PK增强剂增加Atazanavir的口服生物利用度,从而获得更好的抗病毒效果。但利托那韦会造成高脂血症、高血糖症和胃肠道不耐受等不良反应。CTP-518是Atazanavir的氘代形式，其研究者希望通过氘代改构，开发出既保持Atazanavir抗病毒活性，又无需合用利托那韦或其他PK增强剂的HIV-PI。体外实验结果显示:CTP-518与Atazanavir具有相似的抗病毒活性,而在人肝微粒体中的半衰期增加51%。动物实验中,猴静脉给药后，CTP-518的半衰期比Atazanavir增加52%。减少特定代谢产物,改善代谢谱：帕罗西汀(商品名:Paxil®)为一种抗抑郁药,也是常见的CYP2D6抑制剂。其经CYP2D6代谢形成的卡宾类代谢产物会与CYP2D6形成不可逆复合物,进而抑制CYP2D6活性,并减缓其本身的代谢速度。CTP-347是帕罗西汀的氘代形式,体外实验显示二者的药理活性相似,但对CYP2D6的抑制程度不同。首次人体试验结果显示:健康受试者口服给予CTP-347 10 mg,qd,连续14 d的暴露量低于相应剂量的帕罗西汀(第1天AUC0-t:8.3 vs 17.8 ng·mL-1·h;第14天AUC0-t:18.0 vs 248.1 ng·mL-1·h),蓄积系数也较低(2.9 vs 13.9)。并且与相应剂量的帕罗西汀历史数据相比,CTP-347 20 mg,qd连续给药对CYP2D6模型底物(右美沙芬)代谢的影响较小。该结果提示：氘代改构减少卡宾类代谢产物，减弱药物对CYP2D6的抑制作用，从而减少其与CYP2D6底物的相互作用。04氘代药物研究进展在过去的20年里，有几家公司致力于氘代药物的开发，由此也吸引了大量资本的关注及注入，截止到目前为止，总交易已超过70亿美元。随着资本的注入和技术的完善，FDA于2017年批准了Deutetrabenazine的上市，2021年，中国和乌兹别克斯坦分别批准了Donafenib和VV116的上市。Deutetrabenazine的上市，为致力于氘代药物的开发看到了希望，迄今为止，至少有15个候选药物正在进行临床试验（表1），其中6个处于III期。表1 处于临床试验阶段的氘代药物研究进展05氘代药物的机遇与挑战虽然D在药物发现中的使用有诸多优势，但它也有一些缺点。图3中的SWOT分析总结了氘化方法的主要优缺点，以及机会和挑战。图3 氘化方法的SWOT分析能够在不显著改变其空间位阻或电子性质的情况下增加分子对键裂解的抵抗力，这是氘代药物的最大优势。D原子对药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）整体特性的影响超出了代谢。虽然H和D之间的亲脂性的差异是可以忽略的，当多个D原子存在时，可能导致血浆蛋白结合率的改变。氛代策略中，氘代甲基CD3的引入是最为普遍、最为便捷的策略。该策略氘源便宜，成本较低，能满足放大生产需求；反应收率高，CD3相对稳定，氘不易丢失；而且根据需要可在合成工艺的初始和后期步骤中引入CD3，使得工艺更加灵活。尽管CD3甲基限定了这类氘代药物的结构，但随着过渡金属催化C-C偶联反应的快速发展，CD3I可以直接与卤代芳烃进行偶联，从而在芳环上引入CD3，这将极大推动CD3药物的发展。对于金属催化1H-D交换策略，位置选择性和氘代率是一个难题，这限制了此策略的应用。弱酸弱碱催化相对温和，对于活泼质子的氘代是不错的策略。但对于需要强酸强碱条件，底物的耐受性也是一个挑战。所以，对于结构多样的药物分子来说，以D2O为氘源，发展均相的选择性1H-D交换金属催化剂，将是一个重要的研究方向。参考文献：Di Martino RMC, Maxwell BD, Pirali T. Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jul;22(7):562-584. doi: 10.1038/s41573-023-00703-8. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277503; PMCID: PMC10241557.Sharma D, Chatterjee R, Dhayalan V, Dhanusuraman R, Dandela R. Recent Advances in the Practical Synthesis of C1 Deuterated Aromatic Aldehydes Enabled by Catalysis and Beyond. Chem Asian J. 2022 Sep 14;17(18):e202200485. doi: 10.1002/asia.202200485. Epub 2022 Aug 10. PMID: 35844079.Pirali T, Serafini M, Cargnin S, Genazzani AA. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J Med Chem. 2019 Jun 13;62(11):5276-5297. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01808. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30640460.胡涛,张海波,梁慧兴等.临床试验的氘代药物及其氘代合成策略[J].精细化工中间体,2022,52(01):1-6+23.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2022.01.001.

放射疗法上市批准

100 项与氘丁苯那嗪相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10701	氘丁苯那嗪	N07XX06	DB12161

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
舞蹈症	中国	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2020-06-08
迟发性运动障碍	美国	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2017-08-30
亨廷顿舞蹈病	美国	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2017-04-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑瘫	临床3期	美国	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	比利时	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	加拿大	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	丹麦	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	以色列	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	意大利	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	波兰	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	俄罗斯	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	斯洛伐克	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06
脑瘫	临床3期	西班牙	Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc.	2019-08-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02198794 (RIM-TD, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	迟发性运动障碍	-	Deutetrabenazine	顧構艱網餘築獵積鬱鬱(夢觸糧齋選選衊築願鬱) = 鹽觸鹹廠餘顧願鑰網製鹹鏇餘糧憲遞膚夢淵獵 (鹽壓構簾鹽壓鑰築範廠 ) 更多	积极	2024-09-23
				Placebo	-
NCT02198794 (RIM-TD year 4, EAN2024)	临床3期	迟发性运动障碍	80	Deutetrabenazine	糧簾觸鹹餘衊鏇網構遞(觸鏇構淵構襯醖廠夢構) = 願夢網繭鏇蓋淵鬱遞積鑰構選壓鹽鏇糧壓窪膚 (製獵簾淵鹹製憲淵鏇憲 ) 更多	积极	2024-06-28
NCT02291861 \| NCT01795859 \| NCT02198794 \| NCT02195700 \| NCT01897896 (Pubmed \| Neurol Ther)	N/A	舞蹈症 \| 亨廷顿舞蹈病 \| 迟发性运动障碍	-	Deutetrabenazine	蓋範簾網繭鹽糧鑰選憲(糧獵齋構鏇蓋鏇積艱鹹) = 築鑰壓蓋鹽蓋選網網鬱衊顧鏇繭願鹹網糧醖範 (夢夢鬱憲願獵積窪衊淵 ) 更多	积极	2024-06-01
				Placebo	蓋範簾網繭鹽糧鑰選憲(糧獵齋構鏇蓋鏇積艱鹹) = 蓋獵夢鑰積觸廠顧蓋鏇衊顧鏇繭願鹹網糧醖範 (夢夢鬱憲願獵積窪衊淵 ) 更多
NCT04200352 (CTgov)	临床3期	肌张力障碍性脑瘫 \| 脑瘫 \| 运动失调	44	TEV-50717	廠鹽鏇餘艱製憲壓顧鹽 = 窪鏇顧獵願鏇艱獵構淵衊繭範艱觸窪膚餘餘範 (襯遞鏇衊繭鑰齋築簾選, 衊獵製鏇夢衊製蓋製鹹 ~ 積糧願獵繭簾觸膚構襯) 更多	-	2024-04-22
AAN2024	N/A	亨廷顿舞蹈病	-	Deutetrabenazine	夢網簾鬱觸範鏇艱製憲(鏇獵衊鬱遞衊鹽廠艱築) = 蓋襯鬱膚顧選蓋壓膚鬱遞鹽壓壓齋夢獵選餘鏇 (鑰遞壓襯獵鏇廠選願餘, 6) 更多	-	2024-04-09
Corporate Publications 人工标引	临床4期	亨廷顿舞蹈病	-	AUSTEDO	廠淵顧壓範壓夢製構繭(膚壓憲鬱醖衊憲壓構襯) = 積醖壓觸齋鑰鹹醖範簾製窪鹽鹹繭繭憲艱顧壓 (觸餘願製積齋願願觸襯 ) 更多	积极	2023-11-02
NCT03813238 (RECLAIM-DCP, CTgov)	临床3期	肌张力障碍性脑瘫 \| 舞蹈症 \| 脑瘫 ... 更多	63	Placebo (Placebo)	醖鏇蓋獵餘膚淵鹹艱膚(選膚製遞衊繭窪糧淵鑰) = 獵廠廠鬱觸鏇願鏇糧顧鹽膚糧窪鬱壓鏇襯繭艱 (醖願淵築鹹鬱壓壓獵齋, 1.09) 更多	-	2023-09-08
				TEV-50717 (TEV-50717)	醖鏇蓋獵餘膚淵鹹艱膚(選膚製遞衊繭窪糧淵鑰) = 艱願構製淵鬱淵齋鹹糧鹽膚糧窪鬱壓鏇襯繭艱 (醖願淵築鹹鬱壓壓獵齋, 0.88) 更多
MDS2023	N/A	亨廷顿舞蹈病	-	Valbenazine	壓鹽鹹網淵範憲衊顧選(鹽製廠廠鬱遞構遞蓋簾): relative treatment effects = -1.87 (95% CI, -3.23 ~ -0.52)	-	2023-08-27
				Deutetrabenazine
FDA 人工标引	N/A	迟发性运动障碍	222	DEUTETRABENZINE 12 mg	遞鏇餘製遞夢遞壓觸範(積鹽糧繭獵夢窪膚鬱觸) = 艱糧襯願鏇壓遞鑰積網遞構鹹廠鏇餘顧遞糧夢 (鬱選構觸遞憲襯鏇壓鹽, 0.42)	积极	2023-02-17
				DEUTETRABENZINE 24 mg	遞鏇餘製遞夢遞壓觸範(積鹽糧繭獵夢窪膚鬱觸) = 願淵獵夢鹹鏇獵顧蓋顧遞構鹹廠鏇餘顧遞糧夢 (鬱選構觸遞憲襯鏇壓鹽, 0.45)
FDA 人工标引	N/A	迟发性运动障碍	113	DEUTETRABENZINE 12-48 mg	繭製壓鏇糧簾網蓋膚繭(鹽壓鬱憲願醖壓鏇窪蓋) = 築築鏇襯顧觸廠醖夢鹹齋淵鹹壓窪窪鑰壓窪網 (願築遞鑰艱鑰觸鹽廠廠, 0.45)	积极	2023-02-17
				Placebo	繭製壓鏇糧簾網蓋膚繭(鹽壓鬱憲願醖壓鏇窪蓋) = 衊憲餘壓觸糧簾範鑰鏇齋淵鹹壓窪窪鑰壓窪網 (願築遞鑰艱鑰觸鹽廠廠, 0.46)