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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 都说铁打的大药企，流水的biotech。 曾几何时，与处于水深火热中的biotech相反，在资本寒冬中，海外大药企逆流而上，开启了大牛市行情。 当超9成biotech跌跌不休之际，2022年全球领先的20家药企市值平均增长了5.4%。这不难理解，在市场环境下行之际，充满不确定性的小药企被抛弃，抵御风险能力更强的大药企成为投资者的避风港。 然而，到了2024年，大药企阵营也发生了分化。如果盘点全球制药营收TOP20（截至2024三季度营收TOP20的大药企）的股价，会发现，备受期待的大白马，接二连三的从高位跌落。 而股价涨幅最高的，则是仍处于转型爬坡阶段的梯瓦。 果然，生物制药世界最不缺颠覆的故事。那么，这种跌落与逆袭之间，又能够带给市场何种启示？ / 01 / 跌落的白马 整体来看，TOP20中，过去一年股价上涨与下跌企业各占一半。其中，梯瓦、礼来和吉利德是涨幅最高的三家大药企，拜耳、再生元和诺和诺德则是跌幅前三。 相比于拜耳因收购孟都山而深陷泥潭，其股价继2023年下跌30%之后，再探历史新低，再生元、诺和诺德以及福泰制药、安进等则是先后从高位跌落。 “我们做错了什么？”，这可能是一众尖子生的困惑。 对于再生元，2024年过于跌宕起伏。上半年其股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元；然而，到了下半年画风急转，年底其市值较最高点蒸发近550亿美元。 对手的进击、Eylea仿制药的胜利、双抗接二连三的打击，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 一方面，凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，突破千亿美元；另一方面，市场虽相信再生元研发和平台技术能力的，但新的百亿重磅药物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜，进展也乏善可陈。 所以，尽管其交出了一份在CEO眼中“强劲增长”的三季报，但市场并不买单，造就了这起550亿美元的“惨案”。 福泰制药则是因为重磅止痛药，临床数据不及预期，股价遭到重创。 事实上，在宣布非阿片类止痛药 VX-548临床结果前，福泰制药年内上涨超10%。由于VX-548在2期坐骨神经痛（LSR）研究中，虽达到主要终点——即显著减轻了疼痛，但安慰剂也很强，这样的数据令华尔街大失所望，导致公司市值一夜蒸发超过150亿美元。 同样“不及预期”的，还有减肥药。 尽管过去一年，诺和诺德依旧在高歌猛进，三季度总营收达2047.2亿克朗，同比增长23%，甚至司美格鲁肽若四季度加速冲刺，还有望问鼎“药王”。 然而，其股价却自6月份高点以来连续下挫，从上半年上涨41%到全年下跌15%。短短数月，诺和诺德基本面有何剧烈改变？并没有。 这背后，核心还是市场对减肥药的预期早已打满，这种情况下，减肥药几乎没有犯错的空间。 于是，市场对各家药企的临床疗效、患者依从性等指标的要求越来越高。即便临床数据表现良好，但如果市场认为不达预期，股价仍可能遭受重挫。 诺和诺德也不是孤例。还有安进，尽管减肥药在二期临床试验中达到了预期效果，但资本市场并不买账，导致其股价大幅下跌。在7月份创下历史新高后，转头向下跌去了20%。 当然，不同于诺和诺德的高增长，对于处在专利悬崖边际的安进来说，预期过分系于一款尚未临床成功的药物，到底是幸运还是不幸，还有待商榷。 / 02 / 逆袭的黑马 相较年初的一路飙涨，礼来也未在众望所归中成功登顶万亿美元市值，不过其年内35%的涨幅，依然有资格傲视一众大药企。 相比于失意者由于临床数据不及预期，股价大跌，吉利德则是因为其长效HIV疗法lenacapavir的亮眼数据，而一改股价长期横盘的颓势。 先是6月份，吉利德公布了PURPOSE1试验数据，在头对头每日口服PrEP药物的情况下，lenacapavir在每年注射2针的情况下，实现了0感染。 随后，其又在9月份给出PURPOSE 2试验数据，进一步证实了lenacapavir的潜力。 吉利德股价自然应声上涨，6月份至年底涨幅近50%。 无论礼来还是吉利德的上涨，都算不上逆袭。真正的逆袭者，是以117%涨幅问鼎TOP20榜首的梯瓦。 过去一年，梯瓦股价翻了一倍多。这背后，是仿制药巨头打了一场漂亮的创新转型“翻身仗”。 众所周知，梯瓦作为全球第一的仿制药企，有过辉煌，但也深陷并购泥潭。危急之际，梯瓦决定换帅并提出了全新的“Pivot to Growth”战略。 简单来说，在创新导向下，梯瓦一方面希望发挥增长引擎潜力，通过加速强大的创新产品组合，实现短期内的增长回归，并充分发挥具有前景的生物仿制药管线；另一方面，巩固优势地位，专注领先的高质量仿制药产品管线，使其成为可持续的强大支柱。 具体到创新领域，梯瓦希望扩大其产品管线，专注于“神经科学、免疫学和免疫肿瘤学的核心治疗领域，并希望这部分资产成为潜在FIC或是BCI产品。” 事实上，梯瓦的创新药布局早在此前，就已经开始初显实力。2017年，其最早开发的氘代药物之一Austedo（安泰坦），获得FDA批准治疗与亨廷顿舞蹈症相关的“舞蹈病症状”。 2020年，安泰坦在国内获批上市，并于次年进入医保目录。在梯瓦预期中，到2027年Austedo的年销售额将超过25亿美元。而早在2022年，在偏头痛新药Ajovy、Austedo的发力下，已经在一定程度上弥补了仿制药市场销售下降带来的业绩压力。 2024年，梯瓦更是大步迈入创新收获阶段。 先是5月初，梯瓦与合作伙伴Medincell宣布每月一次皮下给药TEV-749治疗精神分裂三期临床获得成功，研究达到PANSS主要终点，安全性良好，没有注射后谵妄镇静综合征（PDSS）副作用。 消息公布后，梯瓦股价大涨13%。 核心原因在于，基于BEPO技术平台，TEV-749可能会成为第一个具有良好安全性的长效奥氮平。2009年，FDA批准了长效奥氮平注射剂（1月制剂）ZYPREXA RELPREVV。但由于其会引起PDSS，所以在美国，因安全性问题使用有限。 抗精神病药长效针剂作为一种给药方式，能显著改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。考虑到精神分裂症的巨大市场需求，TEV-749的前景可期。 TEV-749大获成功之前，梯瓦还宣布了偏头痛新药瑞玛奈珠单抗在华III期研究结果：经12周治疗6-17岁患者月偏头痛天数和月头疼天数较安慰剂显著降低，并且耐受性良好，无安全性信号。 此前，瑞玛奈珠单抗借助“港澳药械通”政策落地大湾区，而随着III期研究完成，梯瓦势必会加速国内上市申报。考虑到国内是全球偏头痛患病人数最多的国家，有着庞大且急切的临床需求，未来瑞玛奈珠单抗的市场表现同样值得期待。 当然，2024年梯瓦给予市场最大的惊喜，还在于重磅自免药物Duvakitug（原名TEV-48574），这也让市场彻底意识到其创新实力，不容小觑。 / 03 / 创新才是出路 12月17日，梯瓦、赛诺菲宣布，Duvakitug在临床2b期研究RELIEVE UCCD中达到了主要终点，接受Duvakitug治疗的溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者在第14周时达成缓解，并展现出BIC的潜力。 具体来说，在第14周时，分别有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低剂量和高剂量治疗后实现了临床缓解，而安慰剂组的比例为20.45%。CD患者两剂量组的缓解率，则分别为26.1%和47.8%，而安慰剂组仅为13%。 并且，治疗效果在各亚组中具有一致性，Duvakitug的总体耐受性也良好。赛诺菲研发负责人称此次结果“前所未有”，并补充道：“如果在III期研究中药效的幅度得以延续，我们相信这将是一款具有差异化的药物。” 赛诺菲、梯瓦计划与监管沟通，启动III期临床。毫无疑问，这些积极结果进一步证明了梯瓦创新研发实力。 正因此，消息一出，赛诺菲股价上涨超7%，梯瓦则飙升约26%。 原因无他，UC、CD是两种最常见的中重度炎症性肠病（IBD）类型。IBD常见症状是严重腹泻、疲劳等，极度影响患者生活质量，需要得到有效的持续性治疗。 根据Prometheus（2023年被默沙东108亿美元收购，核心管线为一款靶向TL1A的单抗）财报，IBD在全球影响了500多万人。由于IBD病因复杂，发病机制尚没有研究清晰，这导致该疾病一直缺乏有效的治愈手段，只能是缓解症状。 目前，IBD市场在全球约为180亿美元，预计到2030年将增长至约490亿美元。 巨大的未被满足的临床需求，凸显了继续开发IBD新疗法的重要性。也正因此，大药企纷纷入局，TL1A单抗正是其中的潜力新星。 TL1A全称为肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A，近年来备受大药企的青睐。研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达。从作用机制来看，TL1A通过其DR3受体在肠道炎症级联和纤维化中起关键作用。因此，针对TL1A靶点的药物有望用于治疗UC、CD等多种自免疾病。  赛诺菲也正是看中TEV-48574的潜力，于2023年与梯瓦达成约10亿美元的合作，共同开发并商业化Duvakitug。 对于梯瓦来说，一旦Duvakitug成功上市，不仅将为其带来丰厚回报，更会彻底扭转外界的对其“仿制巨头”的固有印象。 如下图所示，梯瓦已经搭建起11条创新药管线。 事实上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在内，一系列创新管线足以形成一个有力的支撑面，更何况后面还有不断创新管线及生物类似药正在推进。 此前的仿制困境，对比当下的创新局面，反转之间，使得梯瓦摘得了全球大药企涨幅之冠。 这也再次告诉我们，创新才是出路。 / 04 / 药无定数 回看这些大药企2024年的股价表现，不难发现，当市场把预期抬得过高，眼前的繁华会让大家忽视背后的风险，哪怕概率很低。 创新药研发，自始至终都是一项风险高、不确定性高的事业。即使有着最优抗体技术的再生元，也不能保证自己的爆品成功率。 而梯瓦的脱颖而出，难免令人感到颠覆。然而，正如前文所说，生物制药世界最不缺颠覆的故事。 这种颠覆背后，一方面是因为，创新本就是一场颠覆游戏，这里没有想当然，也没有不可能，更多是必然与偶然的结合。 另一方面，也是更重要的，那就是“标签”的作用。与其直接判断药物本身价值，不如看看是谁做的、谁买的，基于这样的“标签”更易得出新的、被认可的结论。 只不过，过往无数案例告诉我们，顶尖的研究人员也无法违背行业的客观规律，顶级的大药企也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。 这一次，梯瓦则告诉我们，谁说仿制药企做不到真正的创新？ 正因此，当我们回归创新药研发逻辑，就会真正理解，TOP20股价涨与跌的本质。当下它们交出的成绩，无论好坏，都是多年前创新布局的一个结果；而决定它们3年、5年后如何的关键因素，则是当下的布局与投入。 当然，即使是大药企，也很难随随便便成功，这既需要钱、人和策略，更需要前进与坚持。更何况，创新本就是一场发散性竞争。 药品研发并没有绝对的中心，核心取决于产品疗效。而决定疗效的，是不同的原理和技术路线，没人可以垄断、预设结果。 因为，药无定数。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。