GQ-1005

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月14日，中国国家药监局官网发布消息，由第一三共与阿斯利康联合开发的德曲妥珠单抗（Enhertu，商品名：优赫得）的肺癌新适应症获得上市批准。这一新药是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），针对的是存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 德曲妥珠单抗作用机制 德曲妥珠单抗是一种创新的抗体偶联药物（ADC），其设计目的是将拓扑异构酶1抑制剂直接输送到表达HER2的癌细胞中。这种药物的作用机制包括以下几个步骤：首先，药物的抗体部分能够特异性地识别并结合到癌细胞表面的HER2受体；接着，这种结合促使德曲妥珠单抗被癌细胞内吞；随后，在细胞内释放其携带的化疗药物；最终，这些释放的化疗药物不仅能够杀死目标癌细胞，还可能对周围的癌细胞产生杀伤作用。 德曲妥珠单抗的这一作用机制，使得其能够更精准地打击癌细胞，减少对正常细胞的损伤。此外，由于其携带的化疗药物是拓扑异构酶1抑制剂，这种药物具有更强的细胞毒性，能够更有效地杀死癌细胞。因此，德曲妥珠单抗在治疗HER2阳性或HER2突变的癌症患者中，展现出了显著的临床疗效。 目前，全球范围内已有多个ADC药物在研发中，并逐步进入临床试验阶段。这些ADC药物大多采用类似的作用机制，即通过特异性抗体识别并结合癌细胞表面的受体，然后将高毒性的化疗药物输送到癌细胞内部，实现对癌细胞的精准打击。例如，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）是全球首款获批上市的靶向TROP-2的ADC药物，其在治疗铂类耐药的小细胞肺癌患者中，也展现出了良好的临床疗效。此外，还有多款针对其他靶点的ADC药物正在研发中，如针对B7H3、CEA等靶点的ADC药物，这些药物的研发将进一步丰富癌症治疗的选择。 在中国，ADC药物的研发也取得了显著进展。例如，启德医药自主研发的GQ1005是一款靶向HER2的ADC药物，其采用酶促定点偶联技术和稳定连接子技术，将有效载荷拓扑异构酶I抑制剂和靶向分子抗HER2单抗共价连接而成。临床前研究表明，GQ1005表现出与德曲妥珠单抗相似的抗肿瘤功效，且具有更好的稳定性和更低的毒性。目前，GQ1005正在中国进行临床试验，期待未来能够为癌症患者提供更多的治疗选择。 德曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌的应用 德曲妥珠单抗不仅在肺癌治疗中展现出巨大潜力，在乳腺癌和胃癌等领域也有着广泛的应用。 在乳腺癌治疗中，HER2 阳性的乳腺癌患者可以加做基因扩增检查，如果 HER2 是 +++ 或者 FISH 阳性的患者可以针对 HER2 受体应用这种靶向药。曲妥珠单抗开创了先河，作为首个针对HER2靶点的靶向治疗药物，同时也是首 个应用于实体瘤治疗领域的人源化单克隆抗体。而德曲妥珠单抗作为新一代抗体偶联药物（ADC），在 HER2 阳性乳腺癌的治疗中也取得了显著成效。例如，在既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗显示出了较高的客观应答率和较长的缓解持续时间。 在胃癌治疗中，也有不少靶向药物可用于治疗，其中就包括曲妥珠单抗和一些新型的抗体偶联药物。研究表明，HER2 在胃癌中的表达为 6 - 35%，曲妥珠单抗联合化疗可成为 HER2 阳性胃腺癌患者的新型治疗标准。 德曲妥珠单抗优势 1、强烈且持久的肿瘤缓解 多项临床研究结果显示，德曲妥珠单抗在肺癌患者中表现出强烈且持久的肿瘤缓解效果。例如，在 DESTINY-Lung02 II 期试验中，经盲法独立中央审查（BICR）评估，5.4mg/kg 组和 6.4mg/kg 组的客观缓解率（ORR）分别为 49.0% 和 56.0%。超过 90% 的经治 HER2 阳性非小细胞肺癌患者实现了疾病控制，证实了德曲妥珠单抗可作为该患者群体一个潜在的重要治疗选择。在 2024 年 AACR 年会期间公布的德曲妥珠单抗治疗中国 HER2 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期 DESTINY-Lung05 临床试验数据中，根据ICR的评估结果，客观缓解率（ORR）高达58.3%，同时疾病控制率（DCR）也表现出色，达到了91.7%。在无进展生存期（PFS）方面，ICR的评估尚未得出最终结论，但12个月的PFS率已稳定在55.1%。此外，研究者的评估同样显示，ORR为58.3%，中位持续缓解时间（DOR）为 9 个月，DCR 为 93.1%；中位 PFS 为 10.8 个月，12 个月的 PFS 率为 39.7%。这些数据充分表明，德曲妥珠单抗在肺癌治疗中具有显著的临床获益，能够为患者带来强烈且持久的肿瘤缓解。 2、良好的安全性 虽然德曲妥珠单抗在使用过程中可能会出现一些不良反应，但总体来说其安全性是可管理的。在该研究中，71 例患者发生药物相关不良事件（AE），其中≥3 级的占 51.4%。最常见的≥3 级 AE 包括：中性粒细胞减少症（26.4%）、血小板减少症（18.1%）和白细胞减少症（11.1%）。2 例（2.8%）患者发生药物相关不良事件导致停药。17 例（23.6%）患者有严重不良反应，未观察到 5 级 AE。此外，在 DESTINY-Lung02 研究中，两种剂量的安全性与德曲妥珠单抗的总体安全性一致，5.4mg/kg 剂量在该患者群体中显示出良好的安全性。药物相关性间质性肺病 / 肺炎大多为 1 - 2 级，5.4mg/kg 方案相较于 6.4mg/kg 方案具有更佳的安全性和耐受性。FDA 在其说明书中加入了黑框警告，提示德曲妥珠单抗的间质性肺病风险和生殖毒性，但只要在使用德曲妥珠单抗时监控并及时调查体征和症状，包括咳嗽、呼吸困难、发烧和其他新发或恶化的呼吸道症状，就能够有效地管理药物的不良反应，确保患者的安全。 结语 德曲妥珠单抗作为一款创新的抗体偶联药物（ADC），在治疗HER2阳性或HER2突变癌症患者中展现出了显著的疗效和安全性。德曲妥珠单抗的临床数据充分证明了其在治疗HER2阳性或HER2突变癌症患者中的卓越疗效。无论是在治疗NSCLC、乳腺癌还是胃癌患者中，德曲妥珠单抗都表现出了显著的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），为患者提供了新的治疗选择。 参考文献：        1. 中国国家药监局官网公告       2. 阿斯利康和第一三共关于Enhertu（德曲妥珠单抗）的联合公告 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

在2024年ESMO大会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授参与的GQ1005 Ia/Ib期研究以POSTER的形式在ESMO大会上亮相，引起了广泛关注。本研究不仅验证了GQ1005在HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌中的疗效与安全性，还为其后续的临床应用奠定了坚实基础。《肿瘤瞭望》特邀王碧芸教授深入剖析GQ1005 Ia/Ib期研究的背景、试验设计、初步疗效及安全性数据，并展望其在未来联合治疗中的广阔前景。 文章转载自《肿瘤瞭望》 专家简介 01 《肿瘤瞭望》：您参与的GQ1005 Ia/Ib期研究以POSTER的形式在ESMO大会上亮相，请您为我们介绍一下该研究的背景，并介绍下GQ1005在抗肿瘤药物领域有哪些独特之处？ 王碧芸教授：我们在此次ESMO大会上报道了GQ1005 治疗晚期/转移性 HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌的初步结果，GQ1005是一种新型ADC药物，通过一种新型的、整合性的、固定化酶定点偶联工艺，将DXd共价连接到HER2靶向抗体上，GQ1005的抗体和载荷药物与已经上市的T-DXd（DS-8201）相似，它的特殊之处在于启德医药独有的酶促定点偶联技术和稳定开环连接子，使得药物的稳定性非常高，实现产品疗效和安全性的平衡，在肿瘤局部也能够达与T-DXd相同的杀伤作用。 02 《肿瘤瞭望》：请您为我们介绍一下该研究的试验设计，以及GQ1005在HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌患者中的表现如何？ 王碧芸教授：截至2024年5月10日，共纳入188例至少接受过1剂GQ1005治疗的HER2表达/突变的晚期/转移性实体瘤患者，包括104例乳腺癌、28例胃癌、50例非小细胞肺癌（NSCLC）、3例结直肠癌、2例膀胱癌和1例胆管癌。患者中位药物暴露时间84天（21～466），我们在剂量递增和扩展阶段对患者安全性和治疗疗效进行了评估。 Ia期临床研究（剂量递增阶段）GQ1005的给药剂量范围为从2到8.4 mg/kg，每3周给药一次（Q3W），GQ1005在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT）。 Ib期临床研究（剂量扩展阶段）入组的患者超过半数接受多线（3线及以上）治疗。将入组患者根据瘤种及HER2检测结果分为4个队列，分别为HER2高表达乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2外显子19/20突变NSCLC以及HER2表达（IHC2+/3+）胃癌，扩展期推荐剂量为7.2 mg/kg。 此次会议上，我们报道了GQ1005治疗晚期/转移性HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌的初步结果。在29名可评估疗效的HER2低表达乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为27.6%，疾病控制率（DCR）为69.0%，中位无进展生存期（mPFS）为10.4个月，中位缓解持续时间（mDOR）为11.9个月。6个月PFS率为68.39%。 在15名可评估疗效的HER2阳性胃癌患者中，ORR为33.3%，DCR为80%，6个月PFS率为70.0%。两个队列的不良事件（AE）谱与整体人群一致，每个队列中仅发生1例间质性肺病（ILD）。 03 《肿瘤瞭望》：在研究开展过程中您遇到了哪些问题及挑战？GQ1005治疗过程中患者的安全性如何？ 王碧芸教授：在I期临床试验中，GQ1005表现的安全性较好。患者治疗过程中，除ADC药物常见的肺间质性毒性外，未见明显眼毒性和外周神经毒性等影响患者生活质量的不良反应出现。对于肺毒性，我们可以通过监测及时发现并进行处理，对患者而言也没有产生非常严重的后果。 接受GQ1005治疗的患者中，33例（17.6%）患者出现≥3级治疗相关毒性。主要的不良反应为消化系统毒性、血液系统毒性以及肝酶升高，没有新的安全性信号出现。总体而言，该药物的不良反应较少，安全性较好。 04 《肿瘤瞭望》：对于GQ1005的未来研究方向，您有哪些展望？您认为它在临床应用上的前景如何？ 王碧芸教授：基于目前的研究数据，我们相信其安全性和有效性是可靠的。该药物将来的研究方向，我认为可以参照T-DXd的研究方向，与其他药物进行联合治疗探索。T-DXd如今已经在HER2阳性和HER2低表达人群中进行了多项探索，比如在HER2阳性乳腺癌患者中，它已经做了与帕妥珠单抗、小分子TKI等药物联合的探索，未来也有可能与其他的靶向治疗、免疫治疗甚至化疗进行联合。所以对于GQ1005，我认为今后可能会探索许多联合治疗方案，进一步提高患者治疗疗效。 GQ 关于启德医药 启德医药是一家全球性的创新生物医药公司。作为全球最早致力于酶促定点偶联技术开发ADC药物的先行者之一，启德医药搭建了完整的底层偶联技术平台iLDC®和iGDC®，可提供各类偶联药物从分子设计到商业化生产的全流程解决方案。基于该技术平台已成功开发多个临床阶段创新ADC药物，启德偶联技术赋能的ADC药物在工艺、质量、体内外稳定性上有跨代次的优势，且智能化偶联工艺无缝整合到抗体工艺中，综合商业化生产成本大幅降低。启德医药致力于“赋能”全球各类生物偶联药物开发，实现全领域生态共建与合作共赢。更多信息，请浏览：www.genequantum.com