GQ-1005

欢迎关注凯莱英药闻 收集周期：12.30-1.3，收集部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的化学及生物制品新药    国内创新药上市获批 1、安斯泰来：注射用佐妥昔单抗 作用机制：靶向CLDN18.2单抗 适应症：胃或胃食管交界处腺癌 12月31日，安斯泰来的注射用佐妥昔单抗获NMPA批准上市，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是首个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法，可与跨膜蛋白CLDN18.2结合。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径--抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。 3期SPOTLIGHT临床试验评估了zolbetuximab与mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物联合方案）联用的有效性和安全性。研究显示：达到了其主要终点，即与安慰剂+mFOLFOX6相比，zolbetuximab+mFOLFOX6治疗的患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义；此外，该研究还满足了次要终点，即与安慰剂+ mFOLFOX6相比，zolbetuximab + mFOLFOX6治疗的患者的总生存期(OS)具有统计学意义。在zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件是恶心、呕吐和食欲减退。 3期GLOW旨在评估zolbetuximab联合CAPOX一线治疗Claudin 18.2 (CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者对比安慰剂联合CAPOX的安全性和有效性。结果显示：（1）在主要终点上，zolbetuximab与CAPOX的联合用药组将疾病进展或死亡风险降低了31.3%。中位无进展生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为8.21个月和6.80个月。（2）在次要终点上，zolbetuximab与CAPOX联合用药组显著延长了总生存期(OS），将死亡风险降低了22.9%。中位总生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为14.39个月和12.16个月。（3）在安全性上，两组严重不良事件（TEAE）的发生率相近，与以往研究一致，zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为47.2%对49.8%。在GLOW研究期间，治疗组与安慰剂组最常见的严重不良事件分别是恶心、呕吐和食欲下降。 2、科伦博泰：塔戈利单抗注射液 作用机制：抗PD-L1单抗 适应症：鼻咽癌 12月31日，科伦博泰的塔戈利单抗注射液获NMPA批准上市，用于既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的治疗。塔戈利单抗是科伦博泰自主研发的一种人源化IgG1κ亚型单克，通过特异性地与PD-L1结合，抑制PD-L1/PD-1 的相互作用，解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制，促进T细胞的增殖和细 2 胞因子的分泌，从而增强肿瘤免疫反应；该药物是全球首个获批上市用于治疗鼻咽癌的PD-L1单抗。 本次适应症获批主要基于一项在既往接受过2线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究, 中位随访时间为21.7个月，独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为26.5%，中位缓解持续时间(DoR)为12.4个月，中位总生存期(OS)为16.2个月。在安全性上，3级免疫相关不良事件为3.9%，未观察到3级以上免疫相关不良事件。 3、吉利德：来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液 作用机制：HIV衣壳抑制剂 适应症：HIV感染 1月2日，吉利德的来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液获NMPA批准上市，用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染。来那帕韦（lenacapavir，来那卡帕韦）是吉利德首创的长效HIV衣壳抑制剂，是唯一一种每年仅需使用两次的艾滋病治疗药物。该药物的多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物；大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，而lenacapavir的设计旨在抑制HIV生命周期中的多个阶段，可直接与HIV的衣壳蛋白亚基结合，调节衣壳复合物的稳定性和/或运输，从而直接干涉病毒生命周期中的关键步骤。此外，在体外没有发现lenacapavir与其他现有药物类别的交叉耐药性。 根据PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果显示，lenacapavir在女性中的艾滋病毒感染预防用途上显示出100%的有效性；此外，与背景HIV发病率（bHIV）相比，lenacapavir减少了96%的HIV感染率， 99.9%的参与者在lenacapavir治疗组中没有感染HIV。在暴露前预防（PrEP）方面，一年两次服用lenacapavir比一天一次服用Truvada更有效地降低了89%的HIV感染率。在安全性上，药物耐受性普遍良好，没有发现重大或新的安全问题。 4、铂生生物：艾米迈托赛注射液 作用机制：间充质干细胞MSC 适应症：移植物抗宿主病 1月2日，铂生生物的艾米迈托赛注射液获NMPA批准上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。艾米迈托赛注射液是我国首款获批上市的间充质干细胞（MSCs）治疗药品，GVHD是异基因造血干细胞移植后，来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织发生的一类多器官综合征，可累及皮肤、胃肠道、肝、肺和黏膜表面等，分 为 急 性 GVHD（aGVHD）、慢性 GVHD（cGVHD）和兼具有二者特征的重叠综合征，是异基因造血干细胞移植术后非复发性死亡的原因之一。 探索性 II 期临床显示，MSC 组相较于安慰剂组在第 28 天时没有显示出显著性差异的 ORR（60% vs 50%），然而 MSCs 在平均 2 周后逐渐显示出治疗效果。完成 8 次输注的患者可能会从 MSCs 中获益，特别是那些肠道受累的患者。   国内创新药NDA汇总 1、赛诺菲：Rilzabrutinib片 作用机制：BTK抑制剂 适应症：免疫介导疾病 12月31日，赛诺菲的Rilzabrutinib片的上市申请（NDA）获CDE受理。Rilzabrutinib是一款口服、可逆的共价BTK 抑制剂, 可以选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低产生脱靶副作用的风险。该药物由2020年赛诺菲以37亿美元收购Principia后获得，专门用于治疗免疫介导疾病。与非选择性、不可逆的BTK抑制相比，rilzabrutinib不会改变免疫性血小板减少症（ITP）患者或健康志愿者的血小板聚集，因此似乎不会导致出血问题。 一项随机、多中心III期LUNA 3研究显示，在成人和青少年持续性或慢性ITP患者中，将符合条件的患者将按2:1的比例随机接受每日一次口服400 mg rilzabrutinib治疗或口服血小板抑制剂治疗，并可选择接受稳定剂量的标准CS和/或TPO-RA治疗，结果显示：65%（86/133）rilzabrutinib治疗患者与33%（23/69）安慰剂治疗患者均出现血小板应答。23%接受rilzabrutinib患者（31/133）与0%接受安慰剂患者达到了持久应答的主要终点（P＜0.0001）。Rilzabrutinib组达到首次血小板计数≥50×109/L或≥30<50×109/L且较基线翻倍的中位时间为36天(95% CI, 22-44)，而安慰剂组未达标（HR=3.1 [95%, 1.9-4.9]；P<0.0001）。在随机接受rilzabrutinib治疗并获得应答的患者中，首次血小板应答的中位时间为15天（2-99天）。与安慰剂相比，rilzabrutinib能显著减少52%的抢救治疗需求（P=0.0007）；在疲劳和出血方面， rilzabrutinib组也分别观察到有显著临床意义的改善。 在安全性上，rilzabrutinib组和安慰剂患者发生全因、任何级别不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）的比例相似；发生2级消化道AEs的比例相当。与安慰剂相比，最常见的治疗相关AE为腹泻、恶心、头痛和腹痛，均为1级或2级。在rilzabrutinib治疗组中，1名具有多种风险因素的患者出现了与治疗相关的3级外周栓塞（SAE），1名患者死于与治疗无关的肺炎。 2、GSK：德莫奇单抗注射液 作用机制：IL-5单抗 适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘 1月1日，葛兰素史克（GSK）的德莫奇单抗注射液的上市申请获CDE受理。德莫奇单抗（Depemokimab）是一种超长效生物制剂，与IL-5的结合亲和力高，半衰期延长，可每六个月给药一次；此次申报的适应症推测为重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）。针对SEA的两项III期研究（SWIFT-1和SWIFT-2）结果显示，治疗52周后，德莫奇单抗组患者的哮喘发作频率相比安慰剂组显著降低。此外，2024年10月，公司宣布该药物在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的两项III期临床试验ANCHOR-1和ANCHOR-2中也取得积极的初步结果，即：与安慰剂加标准疗法相比，在52周时，接受depemokimab的患者鼻息肉大小和鼻腔阻塞的减少有统计学意义。 3、强生：马昔腾坦他达拉非片 作用机制：内皮素受体抑制剂+PDE5抑制剂 适应症：肺动脉高压 1月1日，强生的马昔腾坦他达拉非片的NDA获CDE受理。该复方药物（M/T STCT）由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦和磷酸二酯酶5 型抑制剂（PDE5i）他达拉非组成，每日只需服用一次。两种药物均可用于治疗PAH、提高患者的运动能力。一项比较M/TSTCT与马昔腾坦或他达拉非单药对PAH 患者的疗效和安全性的临床试验结果显示，与马昔腾坦或他达拉非单药治疗相比，M/T STCT 显着改善了该PAH 患者群体的肺血流动力学（通过肺血管的血流），且第16周肺血管阻力（PVR）降低程度显著高于马昔腾坦组（-45% vs -23%，P<0.0001），亦显著高于他达拉非组（-44% vs -22%，P<0.0001）。在安全性上，M/T STCT与既往研究中马昔腾坦单药他达拉非单药的安全性一致，且未发现新的安全性信号。 4、维健医药：地非法林注射液 作用机制：KOR激动剂 适应症：瘙痒症 1月1日，维健医药的地非法林注射液的NDA获CDE受理。地非法林是一种κ-阿片受体（KOR）激动剂，通过与受体结合，抑制瘙痒感的产生。该药物的亲水性肽结构限制它进入中枢神经系统 (CNS)，此外，与大多数阿片类药物相比，地非法林不是受管制药品，也不会引起呼吸抑制等阿片类药物不良反应。该药物在常规透析后，通过透析通路静脉给药，有效解决血液透析患者口服药物负荷大带来的长期依从性问题，目前已在多个国家获批用于治疗患有慢性肾病（CKD）相关瘙痒症的成人血液透析患者。 2023年1月，维健医药和Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma签署了长期开发和商业化独家许可协议，用于国内血液透析成人患者中重度瘙痒症的治疗。III期KOR-CHINA-301中国研究显示，治疗第4周时，地非法林组患者每日24小时最大瘙痒程度数字化评定量表（WI-NRS）的周平均值较基线改善程度显著高于安慰剂组（两组最小二乘法均值差异（SE）为-0.81（0.223）, P=0.0003）；此外，从第2周时开始，地非法林组患者的WI-NRS改善程度显著优于安慰剂组（P＜0.05），快速起效。在安全性上，药物具有良好的耐受性，其安全性特征与产品已知安全性特征基本一致。    国内创新药IND汇总 1、百欧恩泰/映恩生物：BNT323 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：实体瘤 12月31日，百欧恩泰/映恩生物共同开发的BNT323的临床试验申请（IND）获CDE受理。BNT323/DB-1303是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）蛋白的ADC，由映恩生物Duality免疫毒素抗体共轭物平台构建而成，在HER2阳性和HER2低的肿瘤模型以及包括乳腺癌、胃癌、胆道癌和子宫内膜癌在内的晚期实体瘤患者中具有抗肿瘤活性。 1/2期试验评估其在既往接受过全身治疗且病情进展的晚期或转移性HER2表达实体瘤患者中的应用，初步数据显示BNT323/DB-1303在17名接受7.0毫克/千克或8.0毫克/千克剂量ADC治疗的可评估患者中，未证实的总反应率(ORR)为58.8%，未证实的疾病控制率(DCR)为94.1%。按组织学分层时，子宫浆液性乳头状癌、子宫癌肉瘤、混合型腺癌和腺癌患者中分别有87.5%、50.0%、50.0%和33.3%出现了反应。接受7.0毫克/千克和8.0毫克/千克剂量治疗的患者的ORR分别为50.0%和61.5%。 在不良反应上，93.8%的患者出现了任何等级的TEAE，最常见的是恶心(50.0%)、疲劳(31.2%)和呕吐(28.1%)。31.2%的患者出现了3级或以上的TEAEs，最常见的是低钾血症(12.5%)、贫血(6.2%)和晕厥(6.2%)。没有报告间质性肺病病例，也没有TEAEs导致治疗中止或死亡。 2、思道医药：注射用DM002 作用机制：靶向HER3/MUC1双抗ADC 适应症：肿瘤 12月31日，思道医药的注射用DM002的IND获CDE受理。DM002是一款靶向HER3/MUC1的双抗ADC，由思道医药基于引进的百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联制备而得。该药物有效抑制HER3+MUC1+PDX肿瘤的生长，DM002-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效。在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中，DM002-BLD1102也显示出强大的抗肿瘤活性，表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。 3、启德医药：注射用GQ1005 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：乳腺癌 12月31日，启德医药的注射用GQ1005的IND获CDE受理。GQ1005是启德医药基于独创的酶促定点偶联技术（iLDC）开发的一款靶向HER2 ADC药物，其有效载荷采用了启德医药自主开发的新型拓扑异构酶抑制剂，旁观者杀伤作用更为强大，同时结合独特的连接子设计，稳定性更好，实现了疗效和安全性的全面平衡。公开信息显示，GQ1005在多种肿瘤细胞模型中展现出与Enhertu相当的抗肿瘤疗效，且无明显毒性，治疗指数更高。在治疗HER2表达或突变晚期实体瘤I期临床中，GQ1005在2.0mg/kg~8.4mg/kg剂量范围内表现出良好的耐受性和可控的安全性，同时在多种实体瘤患者中表现出优异的治疗效果。 4、炎明生物：PTT-936口服冻干粉 作用机制：ALPK1激动剂 适应症：肿瘤 1月1日，炎明生物的PTT-936口服冻干粉的IND获CDE受理。PTT-936是一款全新的ALPK1（Alpha-kinase 1）小分子激动剂，通过激活机体的免疫系统来进行肿瘤治疗。ALPK1作为全新的先天免疫受体，可以识别细菌来源的小分子ADP-heptose，进而激活机体的免疫反应。临床前的研究表明，PTT-936单药或者联合免疫检查点抑制剂具有良好的抗肿瘤活性，且与其他机制的先天免疫激动剂相比，具有潜在更大的治疗窗口。 5、中美瑞康：RAG-1C眼内注射液 作用机制：小激活RNA 适应症：增生性玻璃体视网膜病变 1月1日，中美瑞康的RAG-1C眼内注射液的IND获CDE受理。RAG-1C属于小激活RNA (saRNA)，通过玻璃体注射给药，激活一种负性细胞周期蛋白而抑制视网膜色素上皮细胞（RPE）增殖，从而治疗或者预防增生性玻璃体视网膜病变（PVR）发生和发展。 6、元羿生物：DNTH103注射液 作用机制：靶向补体C1s单抗 适应症：自身免疫性疾病 1月1日，元羿生物的DNTH103注射液的IND获CDE受理。DNTH103能够选择性结合处于激活状态的补体C1s蛋白，以更低的剂量和更长的给药间隔治疗患者。此外，该药物采用半衰期延长的技术，可进一步降低患者接受治疗的频率。 7、光谷中源：VUM03注射液 作用机制：干细胞疗法 适应症：克罗恩病 1月1日，光谷中源的VUM03注射液的IND获CDE受理。VUM03是公司自主研发的冷冻保存型细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干/基质细胞（UC-MSC）新药，拟用于治疗非活动性/轻度活动性克罗恩病复杂性肛瘘。 8、劲方医药：GFS202A注射液 作用机制：靶向GDF15/IL6双抗 适应症：恶病质 1月1日，劲方医药的GFS202A注射液的IND获CDE受理。GFS202A是一款靶向GDF-15/IL-6双抗，其中，GDF15是TGF-β超家族的成员之一，与许多疾病，包括癌症、炎症和心血管疾病有关。GFD15信号通路与IL-6信号通路之间存在协同效应，GDF15-GFRAL通路与恶病质的产生有关，高水平的GDF-15与患者的体重、脂肪含量、体能表现、食欲及存活率呈负相关。同样，IL-6也会作用于神经元上的IL-6R以诱导恶病质。 在多种临床前药理模型中，每周一次剂量低至1.5-4 mg/kg的GFS202A已显著改善恶病质与体重减轻。在食蟹猴的重复剂量毒理研究中，GFS202A在20~300 mg/kg剂量范围内耐受性良好。在临床前TOV21G人类卵巢癌诱导的恶病质小鼠中，每周接受GFS202A治疗的小鼠经历了剂量依赖性的去脂体重损失逆转。此外，采用GFS202A治疗后，显示炎症的C反应蛋白水平显著降低，但在同种型对照治疗的小鼠中仍保持在较高水平。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

回顾2024年度ADC药物在胃癌领域的前沿进展。 抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性载药以及连接子偶联而成，兼具抗体的靶向特异性和载药的高毒性，显著提高抗肿瘤治疗的获益风险比，是近年来肿瘤精准治疗的前沿研究方向之一。靶向HER2的ADC药物的问世率先开启了胃癌ADC药物治疗的新时代。另外，Claudin18.2、TROP2等均在胃癌患者中过表达，使其成为ADC研发赛道的热门靶点。2024年，多项聚焦于HER2、Claudin18.2、TROP2等靶点的ADC药物的临床研究均取得了令人瞩目的成果，不仅为晚期胃癌患者带来了新的希望，也为未来的研究指明了新的方向。值此辞旧迎新之际，万象更新之时，医学界肿瘤频道特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授回顾2024年度ADC药物在胃癌治疗领域的重要进展，以启迪临床实践。 HER2篇 德曲妥珠单抗成功在中国获批上市，丰富HER2阳性晚期胃癌后线治疗选择 自曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中取得成功以来，近十余年HER2一直是胃癌临床研究的经典靶点。然而，胃癌的抗HER2治疗探索历程颇为曲折，在乳腺癌中取得显著获益的双靶治疗方案、小分子酪氨酸激酶抑制剂、传统ADC药物等在胃癌的研究均折戟。直到新一代ADC药物（如德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）的出现才为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗带来新的突破。如DESTINY-Gastric01研究中，德曲妥珠单抗后线治疗相比化疗将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）延长至1年以上（12.5个月 vs 8.4个月，P=0.01，HR=0.59），打破了HER2阳性晚期胃癌后线治疗的生存瓶颈[1]。随后开展的DESTINY-Gastric02研究进一步证实了德曲妥珠单抗在西方人群的显著疗效和安全性[2]。 DESTINY-Gastric06研究则作为中国桥接注册试验，纳入既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，进一步评估德曲妥珠单抗的疗效和安全性。令人欣喜的是，2024年ESMO ASIA公布的最终分析，DESTINY-Gastric06研究取得了与DESTINY-Gastric01一致的临床获益，尽管入组患者基线特征相比DESTINY-Gastric01研究更差，且受到COVID-19影响。 截至2023年6月16日，95例意向治疗患者入组，其中73例经中心实验室评估为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/IHC+）纳入全分析集（FAS）。经中心确认的HER2阳性（IHC 3+和IHC2+/ISH-）晚期胃癌患者中，删除4例因COVID-19死亡的病例后，敏感性分析的中位OS达12.4个月；独立中心审查（ICR）确认的中位缓解持续时间（DoR）为6.7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，客观缓解率（ORR）为28.8%，ICR确认的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR确认的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，研究者（INV）确认的ORR为37.0%[3]。 图1. DESTINY-Gastric06研究的OS结果 DESTINY-Gastric系列研究成果共同证实德曲妥珠单抗在不同种族人群HER2阳性晚期胃癌的确切疗效。基于这些出色表现，德曲妥珠单抗已经成功在日本、韩国、欧美、中国等国家和地区成功获批HER2阳性晚期胃癌适应证。目前，德曲妥珠单抗被《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》作为HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上治疗的III级推荐（2A类证据），同时也是美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）相关指南中目前唯一推荐用于HER2阳性晚期胃癌≥二线治疗的ADC药物。 放眼全球，德曲妥珠单抗通过DAR高达8的优化设计，打破了最优DAR为2-4的传统观念；而拓扑异构酶I抑制剂DXd的使用突破了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄的瓶颈，使得晚期胃癌的治疗进入ADC时代。聚焦国内，维迪西妥单抗的出现重新定义了胃癌HER2阳性，由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+，开启了国内ADC药物治疗晚期胃癌的序幕。 最近一年中，多种国产ADC药物，如FS-1502、GQ1005、IBI354等，也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令人期待的抗肿瘤疗效。 一项开放标签、多中心、两个队列的II期研究显示，在既往接受≥1种治疗方案、HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）晚期胃癌患者中，FS-1502≥3线治疗（队列1）的ORR为37.5%，中位PFS和OS分别为4.3个月和10.0个月。FS-1502二线治疗的ORR为52.6%，中位PFS和OS分别为4.4个月和14.6个月[4]。 GQ1005的首次人体试验中纳入了26名HER2表达（IHC2+/3+）胃癌患者，14例接受过曲妥珠单抗治疗，6例接受了其他HER2 ADC治疗，4例接受了HER2 TKIs治疗，GQ1005后线治疗的ORR、疾病控制率（DCR）和6个月PFS率分别为33.3%、80.0%和70.0%[5]。 一项多中心、I期研究中报告了IBI354在HER2表达晚期胃肠癌（结直肠癌、胆道癌、胃癌以及其他胃肠癌）患者的安全性和有效性。共纳入34例患者，IBI354后线治疗的ORR为55.9%，DCR为91.2%[6]。 未来，随着对HER2阳性胃癌生物学特性的深入理解，以及对ADC药物作用机制及其优化方案的进一步探索，我们有理由相信，ADC药物将在胃癌治疗领域发挥更加重要的作用，为患者带来更多的生存希望和生活质量的提升。 ADC联合治疗策略为HER2阳性晚期胃癌开辟新的治疗前景 一方面，后线治疗取得的显著成功进一步推动着ADC药物在更前线、更广泛人群的探索；另一方面，基于KEYNOTE-811研究（2024 ESMO公布的最终分析显示，随着中位随访时间延长，全人群OS获益保持，达到了预设的显著性边界；但在CPS＜1人群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗仍然无法带来更多获益[7]），免疫治疗联合靶向及化疗已经成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，为靶免化联合方案的前线应用带来更多信心。2024年度多项聚焦于ADC药物联合化疗±免疫方案一线用于HER2阳性晚期胃癌的临床研究取得了令人期待的研究成果。 Ib/II期DESTINY-Gastric03研究则评估了德曲妥珠单抗单药或联合方案的安全性和初步抗肿瘤活性。研究中患者入组后分别接受6种治疗方案：德曲妥珠单抗单药（6.4mg）、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（6.4mg）+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，以及标准治疗（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）[8]。DESTINY-Gastric03研究的结果将为为后续III期研究提供重要的参考依据。 此外，根据2024 ASCO GI大会公布的最新研究设计，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗一线治疗的II/III期研究正在开展中；DESTINY-Gastric03研究方案的第二部分新增一个治疗臂，并增加了第三部分，将评估德曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类和Volrustomig（MEDI5752，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）用于HER2阳性和HER2低表达（IHC 2+/ISH−或IHC 1+）晚期胃癌患者的疗效和安全性。期待更多研究成果的公布进一步推动ADC联合方案在更早线胃癌患者的临床应用，为HER2阳性乃至HER2低表达晚期胃癌患者开辟更为广阔的治疗道路。 CLDN18.2篇 多种CLDN18.2 ADC药物已然入局，或将为晚期胃癌患者增加新的治疗选择 CLDN18.2是胃癌领域继HER2之后的又一“明星”靶点，正常情况下，通常埋藏在胃黏膜中，表达水平有限。但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定治疗靶点。目前，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛道激烈角逐。单抗Zolbetuximab已经在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌适应症，同时多款单抗也进入III期临床阶段；而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段；CLDN18.2 ADC药物的研发也进入了III期临床阶段。 CMG901（AZD0901）是一种潜在同类首创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的全体大会系列会议中已经公布过I期研究中晚期胃癌患者的疗效结果和安全性。2024年ASCO大会的全体大会系列会议进一步更新了该研究结果，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；中位PFS分别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分别为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高表达晚期经治胃癌患者的卓越疗效，并且随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号[9]。 图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS结果 2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的相关研究结果[10,11]。 一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、开放标签研究显示，纳入7例胃癌患者，3例确认为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下维持疾病稳定（SD），肿瘤缩小超过6个月（仍在接受治疗）；1例患者（CLDN18.2表达待确定）在1.8mg/kg剂量下观察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中观察到完全缓解（CR）。 一项包括剂量递增和剂量扩展阶段I/II期研究显示，截至2023年11月15日，共纳入36例既往接受过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302治疗后观察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。 SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。2024年ESMO大会公布的一项I期研究显示，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904显示出良好的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）[12]。 图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况 2024年ESMO GI大会公布了IBI343治疗晚期胃癌的I期研究结果。截至2024年1月15日，共纳入159例患者。截至2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度表达（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%[13]。 在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组分别为41.4%、82.8%和5.5个月。 在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组分别为47.1%、88.2%和5.5个月。 图5. IBI343治疗晚期胃癌的肿瘤缓解情况 总之，CLDN18.2靶点的成药性已经经过Zolbetuximab的验证，有望成为胃癌第二个精准治疗靶点。目前，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的有效性和安全性，相信随着III期临床研究结果的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的治疗选择，进一步改善胃癌患者的生存结局。 TROP2篇 TROP2在多种实体瘤中广泛表达，与不良预后紧密相关，近年来已成为ADC药物研发的热门靶点。2024年AACR年会中公布了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的II期拓展研究成果。KL264-01研究共纳入48例患者入组，中位随访时间为14.2个月。其中，半数患者既往接受过一线治疗，另一半患者既往接受过≥2线治疗；83.3%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗的ORR为22.0%，DCR达80.5%，中位DoR为7.5个月[14]。这些研究成果初步验证了芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的显著疗效。 总结 随着胃癌治疗领域ADC药物的不断涌现，不同靶点ADC药物研发赛道的竞争变得愈发激烈。HER2 ADC药物已经引领胃癌领域进入ADC药物治疗的新时代，而关于HER2 ADC药物联合治疗策略的临床研究也在不断深入，预期将进一步改变胃癌的治疗模式。除了HER2、CLDN18.2也成为胃癌治疗中一个充满希望的靶点，多款针对CLDN18.2的ADC药物在晚期胃癌治疗中展现出积极的探索成果，预期能够为晚期胃癌的临床治疗提供更多选择。随着对肿瘤生物学特性的进一步认识，以及药物设计和制造技术的不断进步，我们相信，ADC药物将在胃癌治疗领域扮演越来越关键的角色。2024年的年度盘点只是起点，仅仅是一个开始，未来还有更多值得期待的进展和突破。 专家简介 潘宏铭 教授 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 浙江大学求是特聘医师、博士生导师，肿瘤内科学科带头人 国家合理用药专家委员会委员 国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长  中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会候任主任委员 中国临床肿瘤学会常务理事 CSCO肿瘤营养治疗专家委员会主任委员 CSCO支持和康复专家委员会候任主任委员 浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心主任 浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专委会 发表中英论文120余篇，主持和参加临床试验260多项，主编《肿瘤化疗的毒副反应和防治》、《肿瘤内科诊治策略》和《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》等， 主持制订《中国肿瘤患者营养治疗指南》、《消化道肿瘤合理用药指南》等， 主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等省部级以上课题10多项。 参考文献： [1]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. 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Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): A phase I study. 2024 ESMO GI. 396MO. [14]Rodon J,Wainberg ZA,Zhang MJ, et al. Preliminary efficacy and safety results of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) in patients (pts) with previously treated advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer from a Phase 2 study.2024 AACR. CT038. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。