Beclometasone Dipropionate/Formoterol fumarate Dihydrate/Glycopyrronium Bromide

【摘要】目的：长效抗胆碱能药物、长效β2受体激动剂、吸入性糖皮质激素组成的吸入三联药物在全球陆续上市，用于治疗慢阻肺急性加重患者，与常规上述两个成分的复方吸入药物相比，三联药物在改善急性加重患者的肺功能上有更好的临床优势。本文通过分析已上市三联药物的技术特点并对其发展进行展望，以期为吸入三联药物立项及研究带来一定的启示。方法：汇总分析已上市的吸入三联药物（Trelegy Ellipta、Breztri Aerosphere和Trimbow）的药品审评报告、相关文献及专利内容，并查询国内外药品数据库、临床登记网站，总结对比三联药物技术特点，分析吸入三联药物国内外研发进展情况。结果与结论：已上市的吸入三联药物Trelegy Ellipta、Breztri Aerosphere和Trimbow，三者在原料药控制、制剂技术、装置及药物质量控制方面各具特色，其中Trelegy Ellipta对原料药进行微粉化，Breztri Aerosphere采用共悬浮递送技术，Trimbow采用超细颗粒气溶胶技术，具体的技术细节值得进一步深入探讨。目前国外在吸入三联药物的给药装置、递送技术、联合用药方面开展了各项研究，国内则以仿制药为主，吸入制剂的市场尚是一片蓝海。未来，国内企业选择吸入的二联或三联药物研发路径将是加速国产替代化的技术突破。一、引言近年来，在长效抗胆碱能药物（Long-acting Muscarinic Antagonist，LAMA）/长效β2受体激动剂（Long-acting β2-agonist，LABA）基础上联合吸入性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroid，ICS）的三联药物陆续上市。2019年慢性阻塞性肺疾病全球创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）中指出，支气管舒张剂是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，COPD）药物治疗的基石，包括长效抗胆碱能药物与长效β2受体激动剂[1]。一系列的国际多中心临床试验结果显示，吸入三联治疗药物能使慢阻肺急性加重患者明显获益[2]。相比LABA/LAMA/ICS不同组合的二联疗法，LABA/LAMA/ICS的三联疗法在降低慢阻肺患者急性加重风险和改善肺功能方面具有显著优势，且未增加肺炎发生风险[3]。目前上市的吸入三联药物主要有3个，详细信息见表1。现将吸入三联药物的上市情况、技术特点及国内外研究进展综述如下。二、研究内容2.1 吸入三联药物的上市情况目前已上市的3个吸入三联药物中，Trelegy Ellipta为葛兰素史克（GSK）与Innoviva合作开发，分别于2017年9月和11月在美国和欧盟获批，是美欧市场上第一个每日一次用于治疗COPD的三联吸入治疗药物，且在2020年9月于美国获批一个新的适应症，用于成人（≥18岁）治疗哮喘。在中国，Trelegy Ellipta（中文商品名：全再乐®）于2019年11月正式获批上市，适用于COPD稳定期治疗。Trelegy Ellipta的研发基于Ellipta产品平台经验，第一条泡罩条含有微粉化糠酸氟替卡松和一水乳糖的混合物，其组成与市售产品Relvar Ellipta相同；第二条含有微粉化乌美溴铵、微粉化维兰特罗、硬脂酸镁和一水乳糖的混合物，其处方基于批准的Ellipta产品中单独使用的乌美溴铵和维兰特罗的泡罩条处方。Breztri Aerosphere（中文商品名：倍择瑞®令 畅®，布地格福吸入气雾剂）分别于2019年6月和12月在日本和中国批准上市，2020年于美国和欧盟批准上市，用于中重度COPD患者的维持治疗，是全球首个通过采用创新共悬浮递送技术（AerosphereTM）的压力定量吸入剂（pMDI）给药的三联治疗药物。共悬浮递送技术能够从单一的压力定量吸入剂中持续递送一种或多种不同的药物，作为技术平台被阿斯利康应用于开发一系列吸入性的组合疗法，相关产品Bevespi Aerosphere（格隆溴铵/富马酸福莫特罗）吸入气雾剂早在2016年获FDA批准用于COPD患者长期维持治疗。Trimbow在2017年获欧盟批准上市，用于COPD患者的维持治疗。Trimbow是首个超细三联吸入剂，通过一个压力定量吸入器给药，每日2次，简化药物的摄入，从而提高依从性。2.2 吸入三联药物的技术特点分析吸人三联药物技术难点在于解决多种药物颗 粒凝聚沉积所带来的递送剂量的不均一问题，各成 分药物的递送均一性影响药物在肺部的有效沉积， 进而影响治疗效果。现从原料药控制、制剂技术、 吸入装置和质量控制四个方面，对已上市吸入三联 药物的制剂技术进行分析。2.2.1原料药控制方面活性成分颗粒可通过常规方法（例如通过控 制结晶、微粉化或纳米粉碎）减小尺寸，并通过空 气动力分离出所需粒径范围的颗粒；也可通过喷雾 干燥，控制喷雾参数直接产生期望粒径范围的颗 粒。3个上市药物中有1个是干粉吸入剂，有2个是 气雾剂。基于剂型的不同，3个药物对于原料药的 控制各有特点。Trelegy Ellipta:采用验证过的微粉化工艺对活 性成分进行粒径的控制，并在活性成分的质量标准 中制定粒径分布检测项作为控制策略，同时进行稳 定性考察。此外，对微粉化前的活性成分进行物理表征，如比表面积（SSA)、表面织构、粒度分布(PSD)、颗粒形状等[4]Breztri Aerosphere:采用验证过的微粉化工艺对活性成分进行粒径的控制，并在活性成分的质量标准中额外检测粒径分布和微生物限度两种与吸人制剂相关的关键属性，同时进行稳定性考察。此外，对于微粉化前的布地奈德，通过差示扫描量热法（DSC)、X射线衍射（XRD)和扫描电镜(SEM)等手段表征其制备的仅为一种晶体[5]。Trimbow:开发时选择合适溶液将活性物质溶解，无需对原料药进行粒度处理。倍氯米松和福莫特罗含有对映异构体，在质量标准中有比旋度和粒度分布的控制；格隆溴铵分子中有2个不对称碳，产物为对映体的50/50'混合物，产品不具有光学活性，在质量标准中控制非对映异构体纯度[6]。2.2.2制剂技术方面已上市的3个药物中，Trelegy Ellipta为干粉吸入剂型，制剂技术难点在于固体粉末的制备，要保证气溶胶性能、递送剂量均一性和稳定性。Breztri Aerosphere和Trimbow均为气雾剂，但制剂的形态有所不同，Breztri Aerosphere是混悬液，Trimbow是溶液，因此，制剂的控制点各有所侧重。1）Trelegy Ellipta制剂技术特点Ellipta吸入器包含两个泡罩条：一个泡罩条含有预先分配的100 μg糠酸氟替卡松（含有微粉化糠酸氟替卡松和一水乳糖的混合物），糠酸氟替卡松与辅料乳糖混合物有助于改善微粉化结晶药物的流动性和分散性[7]；第二个泡罩条含有预先分配的62.5 μg乌美溴铵和25 μg维兰特罗（含有微粉化溴化乌美溴铵、微粉化维兰特罗、硬脂酸镁和一水乳糖的混合物），通过添加硬脂酸镁，可减少药物-药物和药物-乳糖颗粒间的作用力[7]。DPI产品质量可受到多种因素的影响：例如药物-辅料比、无定形含量、颗粒特征（例如尺寸、形状和粗糙度）和表面化学[8]，实现微粉化药物与载体乳糖晶体的含量均匀极为不易，本品辅料乳糖的粒度将远大于吸入的药物，使得“粗”载体是不可吸入的，其中控制不超过85%的乳糖颗粒的质量中位直径（MMD）为60~90 μm，不小于15%的乳糖颗粒的MMD为小于15 μm[9]。此外，两种活性成分的空气动力学粒度分布不同，存在协配效应，药物晶体之间的粘附可能对其雾化效率产生强烈影响[10]，通过添加硬脂酸镁作为药物-载体系统中的第三组分，其包被乳糖和/或原料药以降低粉末制剂中细颗粒之间的内聚力，与药物竞争吸附于载体的高能部位(如凹凸或缝隙处) 或消除DPI使用时因摩擦而产生的静电力，从而减弱药物与载体的吸附作用[11]，改善雾化后的聚集，提供最佳流动特性以及优异的解聚和雾化特性[12]，以提高药物肺沉积性能。2）Breztri Aerosphere制剂技术特点Breztri Aerosphere为微粉化布地奈德、微粉化格隆溴铵和微粉化富马酸福莫特罗晶体混悬液，在氢氟烷烃（HFA）抛射剂中与喷雾干燥多孔颗粒[由1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC）和氯化钙组成]共混。Aerosphere共悬浮递送技术（AerosphereTM）可提高悬浮药物的稳定性和均质性，在使用期内各组分药物的剂量递送均与目标剂量一致，同时极大改善因pMDI装置操作技术不佳所导致的药物递送不一致的问题[13]，提高了pMDI的肺部沉积率[14]。在该产品中，磷脂多孔颗粒的表面极性与HFA的表面极性相似，降低了多孔颗粒聚集的趋势。此外，由于多孔颗粒的数量比例高于药物晶体，药物晶体自然与多孔颗粒结合，并在抛射剂中形成悬浮液。由于多孔颗粒的密度小于抛射剂的密度，因此多孔颗粒/药物晶体团块缓慢地产生悬浮液，该悬浮液易于以最小的输入能量分散[15]。此外，多孔颗粒和药物晶体之间的强非特异性相互作用是稳定的，当足够量的多孔颗粒可用时药物晶体不会沉淀[16]。多孔颗粒是两种辅料DSPC（93%）和氯化钙（7%）的喷雾干燥混合物，还含有水和全氟丙烷作为致孔剂，氯化钙用于提高多孔颗粒的稳定性。多孔颗粒的表面呈波纹状，由于表面的两亲性，颗粒之间的内聚力降低。活性物质通过形状配合接触机制粘附到波纹颗粒表面，且在产品储存期间，多孔颗粒DSPC很少或从不发生降解。代表性的商业工艺的所有批次中3种原料药的空气动力学粒度分布（APSD）重复性良好，各活性物质的变化极小，每揿具有可接受的微细颗粒量[5]。多孔磷脂颗粒的空气动力学质量中位直径（MMAD）约3.0 μm，为最优气动学粒径，可确保最大气溶胶化，能将药物有效地递送到肺中部和外周气道[14,17]。3）Trimbow制剂技术特点Trimbow为溶液型吸入气雾剂，将3种活性物质（丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗和格隆溴铵）溶于由四氟烷（抛射剂）-乙醇（共溶剂）组成的介质中，盐酸作为制剂稳定剂，选择溶液制剂以提供良好的吸入器内性能和物理稳定性。此外，由于活性物质溶解于共溶剂故其原料药粒度分布对产品性能不重要，在不同温度下，所有活性物质均以选定制剂的目标浓度保留在溶液中。因此，气溶胶云的质量取决于溶液的物理性质，特别是其抛射剂的蒸汽压力、由阀门提供的导管和驱动器的孔口直径[6]。凯西制药平台技术（Modulite®）可确保制剂在pMDI罐使用寿命期间的稳定性和一致性，使用共溶剂将药物溶解在抛射剂中，可避免因制剂使用中的摇晃、储存和阶段差异而导致的任何相分离和变化[18]。通过对影响剂量递送和沉积的各种参数（主要参数为共溶剂的量、驱动器孔口几何形状、溶液配方的非挥发性组分、计量溶液的体积和抛射剂的蒸汽压）进行合理操作，来实现针对特定气道目标定制气溶胶特征，包括粒度、几何形状、速度和药物分布[19]。具体而言，驱动器孔径尺寸、计量室大小和抛射剂蒸汽压力驱动影响产生微细颗粒量，而其粒径大小由HFA溶液制剂中非挥发性组分（例如甘油或聚乙二醇）的比例定义[20-22]，通过优化上述参数产生超精细气溶胶，可使药物达到在整个支气管树中均匀分布的效果[23]。外周气道是哮喘和COPD的重要炎症部位，多年来，MDI制剂药物主要是输送大颗粒的悬浮制剂，因此仅以标示剂量的10%至20%到达外周气道，Trimbow具有较小的MMAD（约1.1 μm），具有更高的微细粒子分数（FPF），体现出较高的外周沉积，有益于小气道靶向和药物递送，从而导致更深的肺内沉积[24]。临床效果表明这种超细颗粒制剂可改善小气道中药物的沉积[25]，这对于中重度哮喘和COPD患者很重要[26]。Trimbow由于制剂的药物递送改善，可将传统BDP气雾剂的等效剂量降低至约一半，允许相似剂量的药物到达下气道，更少药物沉积在上气道，可能提高疗效/安全性比[27]，减少由于药物沉积在上呼吸道而引起的局部副作用，如声音嘶哑、发声困难和念珠菌病等[28]。此外，低BDP剂量可帮助改善患者依从性[29]。2.2.3 吸入装置方面对于吸入制剂来说，吸入装置是制剂特性相关的关键因素。3个已上市药物在吸入装置上各有特点，与各家企业传统擅长的领域相关，在吸入三联药物吸入装置上均是在前期已有吸入装置的基础上进行了再开发。Trelegy Ellipta：装置商品名为准纳器®，属于囊泡型DPI，吸入器由浅灰色体、米色口罩和剂量计数器组成，装入含干燥剂袋的箔层压托盘中。仅有开-吸-关３个步骤，患者接受度更高[30]，并且患者的吸气流速在30~90 L/min，激发药量可控制在87.6%~96.9%，细颗粒占比控制在20.7%~25.4%，剂量均一性较好[31]。Breztri Aerosphere：装置商品名为令畅®，由一个配有计量阀的涂层铝罐、一个白色塑料致动器、一个灰色塑料防尘帽和一个罐顶剂量指示器组成。pMDI的药物颗粒大小由装置本身决定，相比传统pMDI，Aerosphere®输送的气溶胶中，各种药物的剂量和比例不受使用前装置振摇的次数、时间和强度以及吸气流速的影响，并将药物等比例地输出[15,32-33]。Aerosphere®输出药物中FPF为61%~69%，肺部沉积率最高可达48%[33-34]。共悬浮技术pMDI与传统pMDI的使用方法相似，有很好的患者依从性。此外，令畅®还有垫片可提供额外的体积，使pMDI的气溶胶速度减慢，允许粒度减小，减少口腔沉积，防止手-呼吸协调不佳[35]。Trimbow：本产品pMDI装置采用带计量阀的压力容器（镀铝），将压力容器插入塑料吸入器，该吸入器包括一个吸嘴和一个剂量计数器（每个压力容器60揿或120揿）或剂量指示器（每个压力容器180揿），并配有聚丙烯吸嘴盖。装置具有较小的输送孔径，这可能导致羽流状气溶胶输送速度减慢，加之超细颗粒气溶胶，从而促进吸入，并减少上气道阻塞和增加颗粒的气道沉积[12]。2.2.4 质量控制方面3个已上市吸入三联药物在常规吸入药物的质量控制指标基础上，结合各自的药物特点，增加了质量控制指标。Trelegy Ellipta：对成品放行标准除要求常规的性状、鉴别、含量及微生物要求外，重点规定了对糠酸氟替卡松、乌美溴铵、维兰特罗递送剂量均匀度及微细粒子剂量（FPM）的要求[4]。Breztri Aerosphere：在产品开发阶段，通过考察罐寿命、带推荐垫片的FPM、致动器/吸嘴沉积、振摇要求、灌装和重新灌装要求、清洁要求、低温性能和耐用性对成品进行表征研究，证明其可提供符合要求的FPM[5]。对成品放行标准除常规的性状、鉴别、水分、泄漏率、含量、杂质及微生物要求外，重点规定了原料药和每罐总揿数在罐寿命中的递送剂量均一性（DDU）、空气动力学粒度分布，此外，风险评估证实未发现亚硝胺存在的风险[5]。Trimbow：对成品放行标准除常规的性状、鉴别、水分、总揿数、泄漏率、含量、杂质及微生物要求外，重点规定了首揿的微细粒子剂量、罐内和罐间的平均递送剂量以及递送剂量均一性[6]。三、结论和展望在国外药企对LABA + LAMA + ICS 三联制剂不断研发上市的背景下，国内相关领域研究步伐明显落后。截至2020年，已通过一致性评价的国产吸入制剂仅包括吸入用布地奈德混悬液、盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液、吸入用复方异丙托溴铵溶液、吸入用异丙托溴铵溶液和异丙托溴铵吸入气雾剂[36]。此外，从国内登记的吸入制剂临床试验来看，仍以仿制药物为主，且主要集中在传统吸入装置，较新型吸入装置的研究很少，自主研发的创新制剂和装置则更加罕见[37]。目前国外进行的吸入性三联药物的研究各有侧重。从给药装置方面，在采用Aerosphere技术的原pMDI装置上加入储雾罐作为辅助工具，可减少因手动-吸入协调不佳而导致的药物气溶胶逸失，减慢气溶胶在罐中前行时的速度，提高药物肺部的沉积率[38]。此外，在吸入装置中引入智能化管理，美国Propeller Health公司研发了一个智能系统，于2012年经FDA批准上市，适用于葛兰素史克公司生产的Ellipta等装置，可将患者产生的用药数据同步到智能手机APP与医师进行网络共享，便于医师监测患者的症状，及时调整治疗方案[39]。有研究显示，通过该平台对哮喘患者进行管理后，使用抢救吸入器的患者减少了78%，无症状时间增加了48%，这可能得益于患者的用药依从性提高和医师对治疗方案的及时调整[40]。从国外吸入三联药物临床研究登记来看，企业还积极寻找更好的给药方式，如三联疗法的干粉吸入器给药转换为雾化吸入器给药（FDA临床试验登记号：NCT03219866），以证明使用雾化器进行呼吸药物给药可以避免使用DPI导致的剂量不足的危害，将表现出更好的症状控制和更低的COPD发病率和全因再入院率。此外，还探索不同的三联吸入治疗组合（FDA临床试验登记号：NCT03265145、NCT03478683、NCT03478696）[2]。LABA+LAMA+ICS三联吸入治疗对于慢阻肺患者的肺功能改善与急性加重的预防具有明显优势[2-41]，未来，改进药物递送技术、改善给药装置、探索不同的用药组合方式以改善慢阻肺患者急性加重，提高其生活质量仍然是研究的重点。参考文献：略，请见原文------------THE END------------点击查看：投稿获丰厚稿费关注药研 一路同行药研论坛：始终以为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办近50期药品研发类、注册类研讨班。据统计，中国医药工业百强企业中超过85%参加过药研收费类培训。截至2021年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的2000余家企事业单位参加过药研线下论坛，得到业界普遍认可与好评，已成为制药领域知名高端培训品牌！药研公众号：自2016年成立以来持续为业内提供药物研发、生产和注册相关信息，目前药品研发领域关注用户约10万人！制药企业和研发机构关注量4000家。药研学院：截至2021年底，已同众多企业合作近60期直播课，观看量突破50万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。

PARMA, Italy, Feb. 01, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Chiesi, an international research-focused Healthcare group (Chiesi Group), announces that the European Commission has granted the marketing authorization for Chiesi extrafine triple therapy combination ICS/LABA/LAMA in a single inhaler, for the treatment of asthma. This follows the 2017 approval of this therapeutic option for the treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD).1 The triple therapy is a combination of Inhaled Corticosteroid (ICS) / Long-acting β2-agonist (LABA)/long-acting muscarinic antagonist (LAMA) that contains Beclometasone dipropionate (BDP; inhaled corticosteroid), Formoterol fumarate (FF; long-acting β2 agonist) and Glycopyrronium (G; long-acting muscarinic antagonist).1,2 Chiesi triple therapy for asthma is the first extrafine triple combination able to reach and treat the whole bronchial tree, including small airways.2,3 Chiesi’s Modulite extrafine particle technology potentially facilitating coordination of inhalation.4,5 The product is provided with a dose counter that allow patients to track and manage their treatment efficiently.2 “This is the first step towards taking our triple therapy for COPD patients and providing the same treatment option for Asthma patients,” said Alessandro Chiesi, Chiesi Group Chief Commercial Officer. “Chiesi is committed to developing and delivering alternatives to aid patients in the management of their respiratory conditions and treatment. The European Commission approval brings us one step closer to providing uncontrolled asthma patients with new treatment options for their care, reducing exacerbations and potentially simplifying the use for patients thanks to a single inhaler triple therapy.” Asthma is a chronic inflammatory disease affecting over 339 million people worldwide.6 According to GINA Report, people with uncontrolled asthma have poor symptom control and/or frequent exacerbations requiring oral corticosteroids or experience serious exacerbations requiring hospitalization.7 In patients with uncontrolled asthma, Chiesi triple therapy has been shown to reduce exacerbations and improve lung function in comparison to ICS/LABA (Inhaled Corticosteroid / Long-acting beta-agonist).4 The CHMP recommendation and the European Commission decision are based on the efficacy and safety data of 4 clinical studies involving close to 3,000 patients. About Chiesi Group Based in Parma, Italy, Chiesi Farmaceutici is an international research-focused healthcare group with 85 years of experience in the pharmaceutical industry and a global presence in 29 countries. Chiesi researches, develops, and markets innovative drugs in the respiratory therapeutics, specialist medicine, and rare disease areas. Its R&D organization is headquartered in Parma (Italy), and is integrated with R&D groups in France, the USA, the UK and Sweden to advance Chiesi's pre-clinical, clinical and registration programs. Chiesi employs over 6,000 people. Chiesi Group is a certified Benefit corporation. For more information, please visit . About Chiesi triple therapy Chiesi triple therapy is the first extrafine fixed triple combination of Inhaled Corticosteroid (ICS) / Long-acting β2-agonist (LABA) / long-acting muscarinic antagonist (LAMA) that contains Beclometasone dipropionate (BDP), Formoterol fumarate (FF) and Glycopyrronium (G). Trimbow will be available as twice a day pMDI (pressurized metered dose inhaler) to be licensed for maintenance treatment of asthma, in adults not adequately controlled with a maintenance combination of a long-acting beta2-agonist and a medium dose of inhaled corticosteroid, and who experienced one or more asthma exacerbations in the previous year. Chiesi triple therapy is also approved in COPD as maintenance treatment in adult patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who are not adequately treated by a combination of an inhaled corticosteroid and a long-acting beta2-agonist or a combination of a long-acting beta2-agonist and a long-acting muscarinic antagonist.2 About Asthma Asthma is a common long-term condition that can affect people of all ages and causes inflammation in the airways. The prevalence of asthma in the European Union (EU) is 8.2% in adults and 9.4% in children. Difficult-to-treat, or severe asthma occurs in 24% of patients. The direct and indirect costs of asthma to societies are substantial. Recent calculations estimate direct costs within the EU to be nearly €20 billion, indirect costs to be €14 billion and a monetised value of DALYs lost to be €38 billion, which totals €72 billion.8 Valentina Biagini, Senior Global Communication Manager Mobile: +39 348 7693 623 E-mail: v.biagini@chiesi.com References Trimbow, EMEA/H/C/004257, EMA marketing authorisation valid throughout the European Union, approved 17/07/2017, Trimbow SmPC Usmani et al., JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY 2020 Pp. 1–8 JC Virchow et al., Lancet 2019; 394: 1737–49 Nicolini at al. - The Clin Risk Manag 2008; 4(5):855-864 WHO, Asthma Facts: GINA, Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients, Diagnosis Management, A GINA Pocket Guide for Health Professionals, 2019, Selroos O et al. National and regional asthma programmes in Europe. Eur Respir Rev 2015; 24: 474–483 PDF available: