更新于：2024-11-21

Duloxetine Hydrochloride

盐酸度洛西汀

更新于：2024-11-21

概要

概要

基本信息

简介CYMBALTA®（盐酸度洛西汀）是口服药物，属于选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类。它由礼来公司于2004年首次获得美国批准使用。CYMBALTA®适用于重度抑郁症、成人和7岁及以上的小儿的广泛性焦虑障碍、成人糖尿病周围神经病性疼痛、成人和13岁及以上的小儿纤维肌痛、成人慢性肌肉骨骼疼痛的治疗。其化学名称为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，分子式为C18H19NOS•HCl，分子量为333.88。它通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用。

药物类型

小分子化药

别名

(3S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propan-1-amine、(S)-duloxetine、Ariclaim

+ [15]

靶点

NET x SERT

作用机制

NET抑制剂(去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂)、SERT抑制剂(5-羟色胺转运体抑制剂)

治疗领域

免疫系统疾病神经系统疾病内分泌与代谢疾病+ [3]

在研适应症

骨关节炎腰痛糖尿病周围神经病变+ [10]

非在研适应症

创伤性脑损伤慢性骨关节炎慢性疼痛+ [10]

原研机构

Eli Lilly & Co.

在研机构

Mylan NVEli Lilly Nederland BV

Eli Lilly & Co.

+ [3]

非在研机构

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Boehringer Ingelheim GmbHBoehringer Ingelheim International GmbH

+ [2]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2004-08-03),

重度抑郁症

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评优先审评 (中国)

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结构

分子式C18H20ClNOS

InChIKeyBFFSMCNJSOPUAY-LMOVPXPDSA-N

CAS号136434-34-9

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关联

555

项与盐酸度洛西汀相关的临床试验

NCT06614322 / Not yet recruiting临床2期IIT

Sensory Phenotyping to Enhance Neuropathic Pain Drug Development (SPENDD): a Randomized, Double-blinded Cross-over Clinical Trial Aimed At Investigating Whether Bedside Quantitative Sensory Testing Can Predict Response to Analgesics.

The goal of this clinical trial is to determine whether quantitative sensory testing (QST) can be used to classify participants into pain sub-groups and predict who will respond best to certain pain treatments in participants with painful peripheral neuropathy.
The analgesic effect is evaluated by measuring pain intensity and Patient Global Impression of Change (PGIC).
This study is a 3-period cross-over trial. This means researchers will compare 3 different drugs (pregabalin, duloxetine, and placebo) over a period of 19 weeks.
Participants will:
* Undergo a quantitative sensory testing (QST) exam.
* Provide a blood sample.
* Complete questionnaires on the computer.
* Take the study drug as instructed.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

University of Rochester

[+1]

NCT06407401 / Not yet recruiting临床3期IIT

Improvement of Quality of Life Through Supportive Treatments for Hormone Therapy - Related Symptoms in Patients With Early Breast Cancer; A Pragmatic Randomized Controlled Trial

This study is a pragmatic international, multicenter, randomized, open label 3- arm trial of standard care vs. two pharmacological interventions: duloxetine or furosemide in patients with stage I-III ER+/HER2- early breast cancer with joint, muscle and/or bone pain caused by the endocrine therapy.
The purpose of the BC-QOL trial is to find out whether treatment with duloxetine or furosemide, given while patients are on treatment with endocrine therapy, is active in improving quality of life (QoL), specifically by improving joint, muscle and/or bone pain caused by the endocrine therapy (based on EORTC QLQ-BR42 skeletal scale).

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Eortc

TCTR20240816007 / Not yet recruiting临床1期

A Single Dose, Randomized, Open-label, Two-way Crossover Bioequivalence Study of Duloxetine Hydrochloride Delayed Release Capsules 60 mg and Reference Product (Cymbalta) in Healthy Thai Volunteers under Fed Conditions

开始日期2024-11-11

申办/合作机构-

100 项与盐酸度洛西汀相关的临床结果

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100 项与盐酸度洛西汀相关的转化医学

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100 项与盐酸度洛西汀相关的专利（医药）

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3,133

项与盐酸度洛西汀相关的文献（医药）

2025-01-01·Journal of Clinical Densitometry

Comparison of the Effect of Selective Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors on Bone Mineral Density with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Healthy Controls

Article

作者: Ak Aygün, Emine ; Zengin İspir, Gamze ; AYGÜN, Emine AK ; AK Aygün, Emine ; BULUT, Serdar ; ZENGİN İSPİR, Gamze ; Bulut, Serdar ; BULUT, Süheyla DOĞAN ; Doğan Bulut, Süheyla

PURPOSEThis study investigated the association between selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) use and the risk of decreased bone mineral density in postmenopausal women.METHODSSixty-three patients diagnosed with GAD (Generalized Anxiety Disorder) were treated with venlafaxine or duloxetine from the SNRI group, and sixty patients treated with SSRIs were enrolled. Social demographic features, the Hamilton Anxiety Scale (HAS) results, and the Hamilton Depression Scale (HDS) scores of all the patients were assessed. The BMD (bone mineral density) of the patients was measured by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) at the femoral and lumbar regions. The BMD of the patients was compared with that of 40 healthy controls.RESULTSBone measurements in the SNRI and SSRI users were similar to those of the healthy controls. However, osteopenic values were observed in the SSRI users, while normal bone density was found in the SNRI users. Also, the bone mineral densities were compared between patients using duloxetine and venlafaxine with healthy controls, showing similar T-score and Z-score values with no significant differences compared to the control group. However, while the lumbar region T-scores of those using duloxetine were within normal values, they were within the osteopenia range of venlafaxine and healthy controls.CONCLUSIONSNRIs may have a lower risk of developing osteoporosis than SSRIs. Of the SNRIs, duloxetine appears to be safer than venlafaxine. Further randomized controlled studies are warranted to determine whether SNRI use is risky.

2024-12-01·Folia Microbiologica

Antifungal and antibiofilm effect of duloxetine hydrochloride against Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii

Article

作者: da Gama Viveiro, Letícia Rampazzo ; Scorzoni, Liliana ; De Souza Santos, Evelyn Luzia ; do Carmo, Paulo Henrique Fonseca ; Junqueira, Juliana Campos ; da Silva, Newton Soares ; Rehem, Amanda Rodrigues

Cryptococcosis is an invasive mycosis caused mainly by Cryptococcus gattii and C. neoformans and is treated with amphotericin B (AMB), fluconazole and 5-fluorocytosine. However, antifungal resistance, limited and toxic antifungal arsenal stimulate the search for therapeutic strategies such as drug repurposing. Among the repurposed drugs studied, the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have shown activity against Cryptococcus spp. However, little is known about the antifungal effect of duloxetine hydrochloride (DH), a selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SSNRI), against C. neoformans and C. gattii. In this study, DH inhibited the growth of several C. neoformans and C. gattii strains at concentrations ranging from 15.62 to 62.50 µg/mL. In addition, DH exhibited fungicidal activity ranging from 15.62 to 250 µg/mL. In biofilm, DH treatment reduced Cryptococcus spp. biomass at a level comparable to AMB, with a significant reduction (85%) for C. neoformans biofilms. The metabolic activity of C. neoformans and C. gattii biofilms decreased significantly (99%) after treatment with DH. Scanning electron micrographs confirmed the anti-biofilm activity of DH, as isolated cells could be observed after treatment. In conclusion, DH showed promising antifungal activity against planktonic cells and biofilms of C. neoformans and C. gattii, opening perspectives for further studies with DH in vivo.

2024-11-26·Neurology

Costs Are Still on the Rise for Commonly Prescribed Branded Neurologic Medications

Article

作者: Kerber, Kevin ; Callaghan, Brian C. ; Burke, James F. ; Lin, Chun Chieh ; Gusovsky, Amanda V. ; Reynolds, Evan L.

OBJECTIVESTo observe medication cost trends for 5 common neurologic conditions.METHODSWe quantified annual out-of-pocket (OOP) and total medication costs for patients seen by a neurologist with epilepsy, multiple sclerosis (MS), Parkinson disease (PD), peripheral neuropathy (PN), and dementia/Alzheimer's disease in a commercial claims database cross-sectionally from 2012 to 2021.RESULTSWe identified 186,144 patients with epilepsy, 54,676 with MS, 45,909 with PD, 169,127 with PN, and 60,861 with dementia/Alzheimer. OOP costs for MS medications increased each year, by 217% on average. Branded epilepsy medications had higher OOP costs than generics. Decreases ranging from 48% to 80% in annual OOP costs of duloxetine, pregabalin, rasagiline, rivastigmine, and memantine were observed in the years after generic introduction.DISCUSSIONPreferentially selecting generic medications reduces OOP costs, other than for MS where costs continue to increase. Policy solutions, such as cost caps, are needed.

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项与盐酸度洛西汀相关的新闻（医药）

2024-11-08

·医药魔方Pro

明星药物KarXT开发团队“新冒险”——挑战CNS药物难题 | Seaport Therapeutics

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。医药魔方《创星》栏目，根据InvestGO®独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。 2024年9月26日，治疗精神分裂症的创新药物KarXT成功获FDA批准上市。这款药物的问世标志着精神分裂症领域几十年来的重大突破，它采用了全新的作用机制，不依赖传统的多巴胺或5-羟色胺通路，而是作用于中枢神经系统的毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）。KarXT由呫诺美林（xanomeline，M1和M4型mAChR激动剂）和曲司氯铵（trospium，外周mAChR拮抗剂）组成，巧妙的复合设计使KarXT在中枢神经系统激活mAChR的同时，又能控制其引起的外周副作用。KarXT在临床上的亮眼表现引起多家MNC的关注，最终在2023年12月，其原研公司Karuna Therapeutics被BMS以140亿美元的价格并购，成为2023年交易额排名第二的并购案例。而就在该交易达成4个月后，孵化Karuna Therapeutics的PureTech Health宣布成立新公司Seaport Therapeutics，开始一场新的冒险。Seaport Therapeutics和Karuna Therapeutics一样专注于中枢神经系统（CNS）药物研发。来源：Seaport Therapeutics官网 Daphne Zohar担任Seaport Therapeutics的创始人兼首席执行官，她之前担任PureTech Health的创始人兼首席执行官并共同创立了Karuna Therapeutics。Daphne Zohar是一位成功的企业家，从16岁时就开始创业，能够敏锐洞察事物的潜在价值。自创立PureTech Health以来，她为公司带来巨大价值。PureTech Health采用的“Hub and Spoke”经营模式使其能够高效推进研发，目前已开发出了28种疗法，在研产品一部分作为内部管线进行开发，另一部分由PureTech Health成立新的实体公司来推进，如Karuna Therapeutics、Seaport Therapeutics。PureTech Health及其成立的实体公司进行的临床试验80%都取得成功，大约是行业平均水平的6倍。 Daphne Zohar（来源：Seaport Therapeutics官网）另一位联合创始人是Karuna Therapeutics前首席执行官、前首席科学官Steven Paul，在加入Karuna Therapeutics之前，Paul曾担任礼来的研发总裁，负责监督奥氮平（Zyprexa）、度洛西汀（Cymbalta）、xanomeline等CNS药物的开发。在他任职礼来期间，xanomeline已经显示出最初的抗精神病和促认知特性。此外，他还联合创立多家CNS领域的创新药物公司，如Sage Therapeutics等，是CNS药物发现和开发领域的权威专家。 Steven Paul（来源：Seaport Therapeutics官网） Seaport Therapeutics不仅汇聚了Karuna Therapeutics的领导团队，还获得了Karuna Therapeutics投资者的支持。2024年4月9日，其宣布完成1亿美元A轮融资，由ARCH Venture Partners、Sofinnova Investments、Third Rock Ventures和PureTech Health共同领投，其中ARCH、Sofinnova和Third Rock都是Karuna Therapeutics的投资者。10月21日，Seaport Therapeutics又完成2.25亿美元B轮融资，A轮投资者继续跟投。半年狂揽3.25亿美元融资，或许是其与Karuna Therapeutics同样的模式及领导团队，让投资人产生了信任。当然，Seaport Therapeutics的技术平台和管线也同样亮眼。公司的核心技术平台Glyph™，源自澳大利亚莫纳什大学Christopher Porter教授及其研究团队的开创性工作。这一平台的独特之处在于它的药物递送机制：通过直接靶向淋巴系统，绕过传统口服药物必须经历的肝脏首过代谢过程，从而显著提高药物的生物利用度、减少潜在的肝脏毒性并提高患者的整体耐受性。Glyph™平台的设计灵感来源于人体对膳食脂肪的自然处理方式，通过将药物与膳食脂肪分子可逆地结合，形成一种新型前药，这种设计允许药物在口服后随同脂肪分子一起绕过肝脏，直接进入肠道的淋巴管系统。Porter研究团队及其合作者在多个顶尖学术期刊上发表了关于Glyph™平台的研究成果，包括Nature Metabolism、Angewandte Chemie和Journal of Controlled Release。这些研究成果详细阐述了Glyph™平台如何通过淋巴系统实现对药物的有效递送，以及这一技术在不同疗法中的应用潜力，证明了该平台的科学严谨性。 Glyph™平台（来源：Seaport Therapeutics官网） Glyph™平台除了科学研究支持，在临床上也得到了验证。Seaport Therapeutics围绕Glyph™设计了多条管线，且管线具有两个特点，一是聚焦患者需求高度未得到满足的领域，二是优先考虑经过临床疗效验证的药物，利用Glyph™技术实现口服并提高生物利用度、降低副作用等。通过这种方式，Seaport Therapeutics能够快速推进管线进展，填补患者需求。管线情况（来源：Seaport Therapeutics官网） Seaport Therapeutics目前主要推进3条管线，其中进展最为迅速的是SPT-300，这是一种别孕烷醇酮（allopregnanolone）口服前药，处于Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗产后抑郁、焦虑症、重度抑郁症等。别孕烷醇酮是γ-氨基丁酸-A（GABAA）受体调节剂，具有经临床验证的快速抗抑郁和抗焦虑活性。2019年，Sage Therapeutics研发的布瑞诺龙（brexanolone，人工合成的别孕烷醇酮）获批上市，是FDA首个批准用于治疗产后抑郁症的药物。但它存在过度镇静和意识丧失的风险，因此必须在获得认证的医疗保健中心，留院观察60小时并在加强监护下静脉给药，这无疑给产后抑郁患者的治疗带来了不便。为了改善这一状况，Sage Therapeutics在2023年推出了另一款针对产后抑郁的口服药物珠兰诺隆（zuranolone），通过对别孕烷醇酮进行结构上的优化解决了口服问题，但它仍然面临着肝脏毒性和首过代谢带来的挑战。此外专注于解决药物口服问题的Lipocine也在尝试利用其技术平台开发可口服的别孕烷醇酮，可能也同样面临这些挑战。值得一提的是，Steven Paul曾是Sage Therapeutics的联合创始人，对于布瑞诺龙和珠兰诺隆的开发以及公司其他管线都做出了重要贡献，因此对于别孕烷醇酮的前药开发或许更有经验和见解。SPT-300的Ⅰ期试验结果显示其耐受性良好，别孕烷醇酮暴露量是其他已发表的口服异孕酮数据的9倍，验证了Glyph™平台提高口服生物利用度的能力。在IIa期试验中，SPT-300大大降低了压力诱导的皮质醇水平，治疗焦虑症效果符合预期，且仅有轻微嗜睡的副作用。 SPT-320是阿戈美拉汀的一种新型前药，正准备开展治疗广泛性焦虑症的Ⅰ期临床研究。阿戈美拉汀于2007年上市，可有效治疗广泛性焦虑症和重度抑郁症，且耐受性高。但是其首过代谢高，生物利用度只有约1%，导致一些患者的肝酶增加，需要频繁的肝功能监测。SPT-320使用Glyph™绕过肝脏首过代谢，很有可能降低用药剂量的同时还能提高阿戈美拉汀的有效全身暴露，并且减少对肝功能的损伤以及监护。 SPT-348是一种创新的非致幻性神经原前药，用于治疗情绪和神经精神障碍。非致幻性神经原是CNS药物中的一个新兴领域，通过增强大脑的可塑性来应对这类疾病，同时避免了传统致幻药物可能带来的不良影响。借助于先进的Glyph™技术平台，SPT-348不仅优化了药物的药代动力学特性，还显著提升了其耐受性，这使得它在维持药效的同时，有效地减少了副作用的发生。Seaport Therapeutics在CNS药物领域内积极拓展，除了以上这3条管线，还在开发多个发现和临床前项目。在CNS药物的开发过程中，常常遇到类药性不足或耐受性问题，导致许多有潜力的新型药物未能成功上市，另外尽管有些药物成功上市，但仍然有很多局限性，如给药方式、生物利用度、毒副作用等。面对这些挑战，Seaport Therapeutics的Glyph™平台，展现出了强大的应对能力。Seaport Therapeutics依靠强大的技术平台和优秀的领导团队，极有可能复制KarXT这样的成功案例，为抑郁症、焦虑症以及其他精神疾病的患者带来新的治疗选择和希望。 -上下滑动查看参考资料 - [1]https://karuna-pharmaceuticals.squarespace.com/about [2]https://puretechhealth.com/ [3]https://seaporttx.com/ [4]DOI: 10.1038/s42255-021-00457-w [5]DOI: 10.3389/fphar.2022.879660 [6]DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.02.008 创星公司全球 Septerna | Ceptur | Kelonia Sionna | Aspen | Askgene Terremoto | ReCode | CAMP4 Xilis | Dianthus | Aktis | Orna Pretze | Nested | Matchpoint | Vega CARGO | N1 Life | ITM | Genesis Diagonal | Xaira 中国辐联医药 | 瑞石生物 | 阿泰克可瑞生物 | 星奕昂 | 益杰立科迦进生物 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

抗体药物偶联物并购上市批准

2024-11-05

·ioncology

抗体偶联药物有哪些常见不良反应？怎样处理？

点击蓝字，关注我们编者按：抗体偶联药物（ADC）是目前乳腺癌领域最前沿的研究热点之一，既有靶向药物精准锚定肿瘤细胞的作用，又有化疗的强效抗肿瘤作用。ADC从基础的药物设计上保障了对乳腺癌治疗的疗效和安全性，并为更多乳腺癌患者带来了新的治疗选择。然而，与所有抗肿瘤药物相似的是，在ADC药物临床应用过程中也会出现相关不良反应。加强对不良反应的有效管理，最大限度地发挥出药物的临床效力，对临床医生和患者而言十分重要，也影响着患者的生存转归。下面我们就一起来了解下ADC类药物的常见毒性和应对措施。 ADC药物常见不良反应 ADC通常耐受良好，但也存在一些可预测的不良反应，以及需要仔细处理的医学问题，应做到早期发现、精准评估、及时干预。由于抗体和细胞毒性药物不同，不同 ADC 药物的不良反应也不同，需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经不良反应、肝不良反应、肺不良反应、消化系统疾病、心脏不良反应、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性不良反应、眼部疾病和中枢神经不良反应等。临床医生在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断，确定发生不良反应后给予对应处置方案，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药；对于难以处理的不良反应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。 ADC药物常见不良反应的应对措施 ADC药物常见的不良反应包括血液学不良反应、输液反应、消化道反应、周围神经病变、肝、肺和心脏毒性等。（1）血液学不良反应血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。应对措施：在应用ADC药物前应进行全面血检，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常方可用药。在治疗期间也应定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药避免血液不良反应。（2）输液反应输液反应是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率为2.5%～13.0%。主要症状包括发热、寒战、头疼、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难等。应对措施：对有相关风险的患者，可使用预处理药物，以最大限度降低输液反应风险。在输注过程中和输注结束至少1 h内监测是否有输液反应发生。对于出现输液反应的患者，及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药。（3）消化道不良反应消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等。应对措施：消化道反应通常为轻度，可予止吐、止泻等对症处理。反应严重者应停止用药，如症状缓解，可考虑继续用药，同时考虑预防性用药。如反复多次发生 ≥ 3级消化道反应，则应考虑停止治疗。（4）周围神经病变周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至卧床。周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%-62%），但以1~2级周围神经病变为主。应对措施：当患者出现周围神经病变时，可给予B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。（5）肝毒性肝毒性主要表现为ALT、AST、胆红素等的异常。应对措施：治疗过程中应常规给患者进行肝功能检查，若出现异常，应及时护肝治疗，若有严重或致死性静脉阻塞性肝病（VOD），则立即停止用药。（6）肺毒性在ADC药物治疗过程中，如果患者出现呼吸困难、咳嗽、咯血，需警惕是否存在间质性肺疾病。同时密切关注患者其症状、体征和影像学改变。应对措施：若患者确诊间质性肺疾病，应立即停止ADC用药，考虑给予糖皮质激素治疗，并给予呼吸支持等干预性措施，以免危及生命。（7）心脏毒性心脏毒性通常表现为QT间期延长、左心室射血分数（LVEF）下降等。应对措施：应在用药前充分纠正基础心血管疾病，做好基线管理；治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白I或超敏肌钙蛋白的检测。如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭，应永久停药，必要时请心血管专科会诊。总之，ADC作为抗肿瘤药物的新星，给患者带来生存获益的同时，也要关注“月之暗面”。各个ADC具有不同的安全性特征，分别有需要特别关注的不良反应。临床医生在用药期间，要对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗。知之而“治”之，是智也。让我们用好这颗“新型子弹”，一起消灭肿瘤。审批编号：CN-20241104-00006 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物

2024-10-30

·新药前沿

周围神经痛新靶点药物开发复苏

随着人口老龄化，以糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛（PHN）为代表的周围神经病理性疼痛（pNP）的发病率逐年增加。与此同时，过去20年对疼痛和痛觉的神经生物学研究也不断取得积极的进展，生物制药行业在探索不同机制pNP新药开发方面初见成效。尽管已获批上市超过20年，加巴喷丁、普瑞巴林仍旧是周围神经病理性疼痛临床治疗的金标准。普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，与加巴喷丁相比，增强了与α2-δ 亚基的亲和力，滴定和起效更快，但仍旧不可避免嗜睡、头晕、周围性水肿、视物模糊等不良反应的发生。第三代钙离子通道调节剂，通过提高对中枢神经系统α2δ亚基靶点亲和力，可进而提高疗效和降低不良反应发生率。2款第三代钙离子通道调节剂近年相续获得批准上市：第一三共开发的Tarlige（Mirogabalin/美洛加巴林）2019年1月首次在日本获批上市用于神经性疼痛治疗。2024年6月在我国获批进口上市用于DPNP（商品名德力静）。美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治疗效果和较少不良反应的原因。海思科开发的思美宁（Crisugabalin/克利加巴林）于2024年5月在我国获批上市用于DPNP，并随后于7月获批PHN，克利加巴林（HSK16149 ）抑制[ 3H ]加巴喷丁与α2δ的结合亚单位与美洛加巴林相当，作用比普瑞巴林强23倍。克利加巴林是全球首个无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，也是国内首个获批DPNP适应症的药物。随着第三代钙离子通道调节剂在国内获批上市，我国DPNP临床治疗也正在迎来新格局。 2024年5月，我国发布的《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》就建议，对于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作为首选，加巴喷丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作为一种有效的初始治疗药物。衔接蛋白2相关激酶1（AAK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶Ark1/Prk1家族成员，在调节受体内吞作用中发挥作用。 AAK1被确定为治疗神经性疼痛的潜在治疗靶点是基于2016年的一项研究结果：AAK1基因敲除（KO）小鼠对小鼠福尔马林模型的急性疼痛期（I期）反应正常，但对持续疼痛期（II期）反应减弱。AAK1基因敲除小鼠在脊神经结扎（SNL）手术后也没有出现触觉异常性疼痛。 AAK1抑制剂治疗神经性疼痛的机制（行为和电生理学）与α2肾上腺素能信号传导有关，α2肾上腺素能信号传导是人类已知的抗伤害性通路。 Lexicon与百时美施贵宝（BMS）合作开发的AAK1抑制剂LX9211（BMS-986176）具有治疗DPNP、PHN和神经性疼痛潜力。 2023年6月，LX9211治疗DPNP的疗效和安全性IIa期概念验证研究（RELIEF-DPN1）结果发表在《糖尿病护理》杂志：对于中度至重度DPNP患者，低剂量LX9211治疗6周后，与安慰剂相比，达到了主要疗效终点。虽然高剂量LX9211的结果也表明疼痛在数值上有所减轻，但并未达到预先规定的显著性水平，这可能是因为高剂量组TEAE发生率较高，导致治疗中断有关。尽管两种剂量的LX9211发生TEAE的几率都高于安慰剂，但低剂量LX9211组总体上耐受性良好。尽管II期概念验证研究存在治疗时间相对较短和仅在美国招募参与者限制，但主要疗效终点得到满足，支持将AAK1转化为治疗神经病理性疼痛的新型治疗靶点，如在动物模型中观察到的，使用AAKI抑制剂LX9211可缓解神经病理性疼痛。基于概念验证研究结果而正在开展的剂量范围探索IIb期PROGRESS试验预计于2025年第二季度公布结果。与此同时，Lexicon与百时美施贵宝也正在筹划LX9211治疗DPN推进到Ⅲ期临床试验。 LX9211的IIa期概念验证研究成功开始引起国内多家公司fast-follow布局，包括海思科、人福、扬子江药业旗下的上海海雁等。海思科开发的HSK36357用于周围神经病理性疼痛I期试验于今年5月结束，上海海雁的YZJ-1495盐酸盐胶囊正在进行神经病理性疼痛I期试验。尽管尚未公布研发项目信息，推测可能是AAK1抑制剂。 2022年1月，Biohaven公司（该公司已于2022年10月被辉瑞收购）与比利时天主教鲁汶大学（KU Leuven）药物设计和发现中心（CD3）与离子通道研究实验室（LICR）宣布，签署独家全球许可和研究协议，开发和商业化first-in-class的TRPM3拮抗剂，以解决全球越来越多的慢性疼痛患者问题。BHV-2100是基于天主教鲁汶大学研究平台开发的一种口服小分子TRPM3拮抗剂。 TRPM3是天主教鲁汶大学LICR发现的治疗疼痛的新靶点。 TRPM3是一种参与疼痛信号传导的Ca2+通透性非选择性阳离子通道，在背根神经节（DRG）和三叉神经节的痛觉神经元中高度表达，在疼痛感知中起关键作用，可能是内源性疼痛缓解途径的下游靶点。动物实验数据表明TRPM3在神经性疼痛的自发性疼痛和热痛觉过敏中发挥作用，而且位于脊髓、中枢突起或DRG神经元细胞体中的TRPM3在调节热敏感性方面也发挥着重要作用。与TRPM3在疼痛中的作用一致，天主教鲁汶大学的研究数据表明，BHV-2100可以减轻动物模型中的疼痛行为，而不会产生其他疼痛疗法和机制所见的严重不良反应。 2024年5月，Biohaven在公司2024年投资者研发日活动介绍了已完成的BHV-2100的I期研究药代动力学和安全性数据。结果表明，该药物吸收迅速，20分钟内即可达到治疗浓度。单剂量高达500mg时，耐受性良好，超过了预期的治疗剂量，远高于EC90浓度。这些发现为BHV-2100进入临床试验提供了有力的证据支持，可用于治疗急性偏头痛和疼痛，是一种对中枢神经系统副作用非常小的非阿片类药物疗法。 Biohaven计划于2024年下半年启动偏头痛急性治疗的II期研究和疼痛的概念验证研究（POC）。Biohaven也在筹备提交BHV-2100用于慢性疼痛IND 计划。在国内，深圳晶蛋生物医药已开始进行TRPM3靶点的抗体专利布局。热休克蛋白90（HSP90）是一种普遍存在的信号转导调节剂，Hsp90抑制剂作为癌症治疗药物已获得临床成功（全球首款HSP90抑制剂Jeselhy已于2022年在日本获批上市用于治疗癌症化疗后进展的胃肠道间质瘤）。然而，Reata Pharmaceuticals公司（该公司已于2023年9月被渤健收购）尝试把Hsp90抑制剂推进到疼痛领域。 Reata Pharmaceuticals开发（从堪萨斯大学获得授权）的Cemdomespib（RTA901）是一种高效、选择性口服小分子Hsp90 C端调节剂。Cemdomespib可与Hsp90的C端结合，从而增加细胞保护基因和分子伴侣基因（包括Hsp70）的转录和 Hsp70蛋白的表达。调节HSP90和诱导HSP70有可能减轻糖尿病神经痛。在过去十年中，大量研究证据表明，通过诱导Hsp70可改善糖尿病周围神经病变和快速发作的脱髓鞘性神经病变。Cemdomespib是一种进入临床研究的第二代新型药物，在人体研究中表现出了良好的药代动力学和安全性。Cemdomespib具有改善病因与蛋白聚集无关的周围神经病方面的疗效。 Cemdomespib对DNDP患者的安全性和有效性的II期研究目前正在研究中。内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

上市批准

100 项与盐酸度洛西汀相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01179	盐酸度洛西汀	N06AX21	DB00476

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
糖尿病周围神经病变	美国	Eli Lilly & Co.	2014-10-16
糖尿病性神经病变	日本	Shionogi & Co., Ltd.	2012-02-22
慢性肌肉骨骼疼痛	美国	Eli Lilly & Co.	2010-11-04
纤维肌痛	美国	Eli Lilly & Co.	2008-06-13
焦虑症	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2007-03-14
神经痛	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2007-03-14
抑郁症	中国	Eli Lilly & Co.	2006-07-28
广泛性焦虑障碍	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2004-12-17
广泛性焦虑障碍	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2004-12-17
广泛性焦虑障碍	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2004-12-17
广泛性焦虑障碍	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2004-12-17
糖尿病周围神经性疼痛	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
糖尿病周围神经性疼痛	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
糖尿病周围神经性疼痛	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
糖尿病周围神经性疼痛	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
压力性尿失禁	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
压力性尿失禁	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
压力性尿失禁	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
压力性尿失禁	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2004-08-11
重度抑郁症	美国	Eli Lilly & Co.	2004-08-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
糖尿病周围神经性疼痛	临床前	挪威	Esteve Pharmaceuticals S.A.	2004-12-17
糖尿病周围神经性疼痛	临床前	冰岛	Esteve Pharmaceuticals S.A.	2004-12-17
糖尿病周围神经性疼痛	临床前	欧盟	Esteve Pharmaceuticals S.A.	2004-12-17
糖尿病周围神经性疼痛	临床前	列支敦士登	Esteve Pharmaceuticals S.A.	2004-12-17
重度抑郁症	药物发现	挪威	Esteve Pharmaceuticals S.A.	2004-12-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03249558 (Duloxetine, CTgov)	临床4期	腰痛 \| 慢性疼痛 \| 颈部疼痛	81	Duloxetine+Morphine (Morphine, Duloxetine)	繭壓鏇淵齋糧願鑰範獵(獵鑰壓遞鏇壓願餘糧積) = 窪壓願顧艱獵鏇鑰窪繭餘憲淵遞蓋觸遞憲範觸 (膚獵鑰艱餘簾膚積獵膚, 艱願鬱襯壓廠鬱醖願範 ~ 願範獵蓋憲蓋襯鹹壓艱) 更多	-	2024-11-14
				Placebo+Morphine (Morphine, Placebo Duloxetine)	繭壓鏇淵齋糧願鑰範獵(獵鑰壓遞鏇壓願餘糧積) = 範膚廠襯衊鹹壓遞選築餘憲淵遞蓋觸遞憲範觸 (膚獵鑰艱餘簾膚積獵膚, 願廠鏇鬱願觸遞醖鏇獵 ~ 壓膚選膚齋夢鏇觸獵築) 更多
NCT04313335 (PROCESS Trial, Pubmed)	N/A	疱疹后神经痛 \| 带状疱疹	-	Duloxetine	醖繭膚衊蓋鹹淵鏇積繭(選醖選鹹顧鏇壓製鑰遞) = 願鏇簾選膚襯鹽築淵積壓醖齋願鹽鏇憲簾鑰製 (構糧窪醖窪糧膚齋繭鹹 )	-	2023-11-28
				Duloxetine	醖繭膚衊蓋鹹淵鏇積繭(選醖選鹹顧鏇壓製鑰遞) = 顧餘觸鏇鹽淵鑰壓膚鑰壓醖齋願鹽鏇憲簾鑰製 (構糧窪醖窪糧膚齋繭鹹 )
NCT04476030 (CTgov)	临床3期	重度抑郁症	440	Escitalopram+Matching Placebo+Sertraline+Desvenlafaxine+Duloxetine+Citalopram (Placebo + Assigned ADT)	鹹獵觸積鏇鏇鬱遞襯構(獵願鬱艱窪選壓觸膚築) = 夢鏇顧簾齋構鹹鏇繭憲鏇鏇顧壓選糧遞蓋醖餘 (構糧憲鏇構築醖衊簾醖, 蓋餘繭選憲衊鬱糧構範 ~ 築簾築壓蓋鹹壓範築繭) 更多	-	2023-11-07
				Escitalopram+Sertraline+Desvenlafaxine+Duloxetine+SAGE-217+Citalopram (SAGE-217 + Assigned ADT)	鹹獵觸積鏇鏇鬱遞襯構(獵願鬱艱窪選壓觸膚築) = 築網艱簾積襯構獵糧網鏇鏇顧壓選糧遞蓋醖餘 (構糧憲鏇構築醖衊簾醖, 選顧願顧繭獵憲簾窪廠 ~ 艱淵遞鏇憲襯鑰製顧壓) 更多
NCT02229825 (CTgov)	临床4期	重度抑郁症	339	Duloxetine (60 mg Duloxetine)	範衊夢窪獵淵積鏇構鑰(蓋鬱鬱積獵餘壓願膚鹹) = 壓願願鑰夢鑰鏇餘製鏇網膚範鹹襯鏇夢廠糧鬱 (觸糧積獵襯醖襯糧壓窪, 範糧築製製鏇膚築淵糧 ~ 築顧鏇構構窪構鏇顧壓) 更多	-	2023-10-23
				Duloxetine (120 mg Duloxetine)	範衊夢窪獵淵積鏇構鑰(蓋鬱鬱積獵餘壓願膚鹹) = 簾廠願餘簾糧積衊遞淵網膚範鹹襯鏇夢廠糧鬱 (觸糧積獵襯醖襯糧壓窪, 窪醖襯構繭鹽壓顧蓋繭 ~ 憲築夢廠製齋憲憲顧衊) 更多
NCT04246619 (BLOSSOM, Pubmed)	临床4期	糖尿病性神经病变	254	Pregabalin	(觸襯廠鬱獵膚製襯淵範) = 糧鑰窪衊觸願壓網築窪鹹憲蓋鬱構鏇蓋積夢選 (夢夢淵積簾蓋繭糧網鹹, [ ~ 41.4, to 32.6]) 更多	积极	2023-07-18
				Duloxetine	(觸襯廠鬱獵膚製襯淵範) = 顧製糧獵襯網簾鏇廠淵鹹憲蓋鬱構鏇蓋積夢選 (夢夢淵積簾蓋繭糧網鹹, [ ~ 41.5, to 32.3]) 更多
NCT03395353 (Pubmed)	临床3期	重度抑郁症	151	duloxetine (Japanese pediatric patients with major depressive disorder)	(鏇衊夢鹹網襯糧簾壓觸) = 窪鑰艱積醖憲網糧鹽糧築築鏇簾襯醖鏇膚壓壓 (憲憲夢製糧鑰襯獵遞夢 ) 更多	-	2023-02-15
NCT04178993 (CTgov)	临床1期	甲基苯丙胺依赖	8	Placebo oral capsule+Methylphenidate+Methamphetamine (Placebo Comparator: Placebo)	觸製糧醖網選鑰夢膚鏇(築憲膚選夢鬱觸壓衊積) = 艱顧夢鑰觸鹽衊積簾醖齋遞壓艱蓋鹹餘蓋壓膚 (衊壓網鑰襯醖廠膚積築, 網餘簾壓鬱鹽築選淵繭 ~ 壓獵鏇築鬱襯衊艱遞蓋) 更多	-	2023-01-09
				Placebo oral capsule+Methylphenidate+Duloxetine+Methamphetamine (Active Comparator: Duloxetine)	憲壓艱鹹憲齋膚築製顧(鑰選醖鹽壓網壓淵網蓋) = 蓋繭築衊製膚夢窪憲襯憲築壓壓淵淵衊齋壓簾 (繭襯鑰窪壓夢廠網廠鑰, 窪廠鏇網願遞齋壓遞艱 ~ 積製齋窪製壓範膚壓艱) 更多
Pubmed	N/A	疼痛	82	Duloxetine	鏇壓築壓鹹簾鏇夢壓糧(襯鹹壓獵簾廠糧鬱齋觸) = 顧網積願構夢選鏇鏇範窪鹹餘鏇觸願餘壓製築 (廠鑰壓鹽蓋艱鏇簾鏇壓 )	积极	2022-11-21
				Placebo	鏇壓築壓鹹簾鏇夢壓糧(襯鹹壓獵簾廠糧鬱齋觸) = 獵醖鑰簾製廠獵廠醖網窪鹹餘鏇觸願餘壓製築 (廠鑰壓鹽蓋艱鏇簾鏇壓 )
NCT03271151 (CTgov)	临床4期	关节疾病 \| 急性疼痛 \| 慢性疼痛	160	Cymbalta (Duloxetine ("Cymbalta"))	壓蓋構醖憲夢簾壓糧獵(繭夢壓簾糧糧觸夢鬱襯) = 膚壓願艱鑰鑰膚顧窪鹹繭遞鏇憲繭膚蓋鹽餘鹹 (鬱鹽憲鏇選願繭夢繭憲, 襯鹹鬱積願衊餘鹽襯艱 ~ 簾衊築鑰餘糧鬱鬱衊顧) 更多	-	2022-04-26
				Placebo (Placebo)	壓蓋構醖憲夢簾壓糧獵(繭夢壓簾糧糧觸夢鬱襯) = 繭製顧壓窪窪衊遞糧餘繭遞鏇憲繭膚蓋鹽餘鹹 (鬱鹽憲鏇選願繭夢繭憲, 齋繭遞夢窪壓蓋鬱積淵 ~ 鏇網齋鬱廠襯願襯鬱選) 更多
NCT04697693 (CTgov)	临床4期	重度抑郁症 \| 创伤后应激障碍	1	Escitalopram+Duloxetine	餘艱鏇鏇網蓋鬱獵餘顧(遞觸鹹憲醖簾蓋積壓繭) = 鏇艱夢壓積顧壓築蓋鑰壓範網憲範顧築淵醖膚 (衊襯齋顧襯憲網壓窪築, 憲積壓膚簾網鏇範鏇艱 ~ 鑰夢壓構蓋糧範醖積鏇) 更多	-	2022-03-28