Sebelipase Alfa

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！5月，在美国基因与细胞治疗学会年会上，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks博士提到，“如果想要进一步提高基因治疗的可及性，首先就是要降低价格。”但现实的另一面是，目前大部分基因疗法仍然将罕见病作为突破口，这让其在商业逻辑就与低定价背道而驰。继蓝鸟生物三度刷新“全球最贵药物”价格后，今年3月获批的Lenmeldy再次突破基因疗法价格上限，卖到425万美元一剂。尽管如此，由于患者群体小、药物研发难度大且成本高，鲜见罕见病药企拥有较高营收。相反，一些Biotech正考虑在受挫后退出。罕见病市场存在未被满足的需求毋庸置疑，而出于人道主义关怀，多国尝试从政策层面给罕见病研发者提供便利。就FDA来说，从1983年美国国会通过《孤儿药法案》开始，FDA采取了多种措施对孤儿药的审评提供“绿色通道”。40年过去了，罕见病市场确实得到了越来越多的关注。Evaluate的报告中显示，孤儿药市场今年将达到1850亿美元，到2028年将达到2700亿美元左右。从明星单品上看，销量无疑非常可观。在Evaluate的预测中，到2028年，强生的多发性骨髓瘤重磅药Darzalex、Vertex的囊性纤维化药物Trikafta和罗氏的Hemlibra的收入，将分别达到170亿美元、87亿美元和62亿美元，占据孤儿药销售榜单前三。然而，大多数孤儿药的收入只有个位数的“亿美元”；Evaluate的报告中，也对罕见病市场的增长标注了“放缓”；更有因对药物获益存疑，让政策制定者重新思考对孤儿药给与的特权。1难卖的天价药暂时在定价金钱榜上排名第一的Lenmeldy来自Orchard Therapeutics，用于治疗满足特定条件的异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者。此前，该疗法已于2020年在欧盟获批，2022年在英国获批，上市价格为280万英镑。MLD可以说是一种超罕见疾病，发病率为16万分之一，英国平均每年只有5个孩子出生时患有MLD。在美国，每年约有40名儿童出生时患有MLD。最新财报显示，2023年前三个季度该疗法给Orchard带来了1270万美元的销售额。登陆美国市场也未必能给Lenmeldy带来更多的展望。Orchard官网显示，截至目前，他们在全球设立的10个MLD前瞻性项目中，一共找出了4名患儿。同样为寥寥无几的受治患者所困扰的还有BioMarin。去年6月，全球首款A型血友病基因疗法Roctavian获得FDA批准，一度有国外投行预测Roctavian的年销售峰值会达到22亿美元。然而现实是，2023年共有3名患者接用上该疗法，全年销售额为350万美元。今年第一季度财报显示，Roctavian销售额仅为80万美元。高昂的定价让患者不堪其负，对研发者来说，收不回成本也很痛苦。BioMarin首席执行官Alexander Hardy表示，如果Roctavian销售仍未改善，公司可能会考虑从它从产品组合中完全砍掉。此前，出于商业化考虑，BioMarin已终止4个项目的开发。难兄难弟Orchard，也在2022年主动放弃了一种难以为继的基因疗法——Strimvelis，一款治疗超罕见遗传性免疫缺陷ADA-SCID的基因疗法。去年，Orchard以每股16美元的价格被日本协和麒麟公司收购。图源：动脉新医药目前90%的上市基因疗法适应症为罕见疾病，约80%罕见病是基因缺陷所致。需要量身定制的疗法，注定不会便宜。以Lenmeldy为例，美国主要的药品定价监督机构临床和经济审评研究所（ICER）估计，倘若Lenmeldy价格在230-390万美元之间，将具有成本效益。参照该分析，450万的定价也不算高得太离谱。如此天价的药物通常不会完全让患者支付，共同承担的还有各国的政策补助以及保险报销等。还是用Lenmeldy举例，在拥有公共和私人医疗保险计划（包括州医疗补助计划）补助的美国，每10个儿童中约有4个在该保险计划的覆盖范围内。但显然，这个“羊毛”也不好薅。比如屡次在欧洲保险报销上受挫的蓝鸟生物，最终还是因为这个问题在2021年撤出了欧洲市场。好消息是，2024第一季度财报显示，得益于Zynteglo产品收入的增加，蓝鸟生物总营收为1860万美元，而去年同期为240万美元。同时，蓝鸟生物宣布有15名患者开始使用该公司批准的三种基因疗法。蓝鸟生物预计，今年在其投资组合中，将有85至105名患者开始接受治疗。不知道BioMarin等罕见病研发者是否能等到这些转机。2卖身MNC焕新生当然，不是所有的罕见病疗法都是天价，但与非孤儿药相比，单靠卖孤儿药算不上多有利润。相较于营收攀升吃力的罕见病药企独自前行，被MNC纳入麾下似乎是个不错的选择。近年来，全球制药巨头纷纷涌入罕见病市场，通过豪掷千金的方式宣告入场，更有不乏数百亿美元的高溢价交易。比如前几年武田650亿美元收购夏尔、阿斯利康390亿美元收购Alexion，以及去年10月终于尘埃落定的安进与Horizon收购案，交易金额为278亿美元。这笔被联邦交易委员会（FTC）以有垄断风险为由阻挠，耗时10个月的交易可以说是好事多磨。在Evlauate的预测中，由于收购Horizon获得了几款潜在重磅药物，在2028年，安进将取代艾伯维跻身孤儿药销量TOP10。Horizon的核心单品Tepezza，是目前唯一一款获批上市的IGF-1R单抗，也是目前唯一一款用于治疗甲状腺相关性眼病的药物。Tepezza表现很优异，上市首年销售额便达到8.2亿美元，2023年销售额更是超20亿美元。在2024年第一季度的成绩单中，安进营收达到74.47亿美元，创四年来新高，同比增长22%。罕见病药物的主要增长也来自于Horizon，销售额最多的药物是Tepezza，达到了4.24亿美元。MNC的收购多是从优化管线、平滑度过专利悬崖方面考虑，安进重金收购Horizon亦然，希望Tepezza可以弥补其核心产品因专利悬崖产生的收入降低，同时提升管线研发能力。同样通过砸钱进场的阿斯利康，自收购Alexion正式进入罕见病领域开始到现在，已经有5款罕见病药物获批，包括Soliris、Ultomiris、Strensiq、Kanuma、Koselugo。今年3月，阿斯利康再次巩固其罕见病版图，宣布与Amolyt Pharma达成总价10.5亿美元的协议，进一步加强其罕见病部门Alexion的晚期产品线。“氪金”带来的效果是明显的。第一季度财报显示，阿斯利康罕见病领域同比增长16%，达到20.96亿美元。其中，Ultomiris增长超过30%，位居阿斯利康药物销售榜四。阿斯利康2024Q1 TOP10销售产品，图源：Insight数据库已经被渤健列为近期增长动力的罕见病药物Skyclarys，也是通过与Reata的交易获得。今年前三个月，Skyclarys的收入总计7800万美元，总体上超出了华尔街的预期。有分析师预计，到2030年，该药的美国销售潜力将达到4亿美元。该产品于2023年3月获得FDA批准，用于治疗一种单基因遗传罕见病——弗里德赖希氏共济失调症（FA）。自1997年发现FA基因以来，Skyclarys是第一个对这些患者显示出临床益处的治疗方法，可以减缓疾病进展。同年7月，渤健完成了对Reata的收购，花费73亿美元。借助MNC的全球商业化和后期开发方面的优势，罕见病药企潜在新药的研发进程有机会得到加速，但也不排除偶有药企为了完成资本退出而攒局。从MNC角度看，除了专利悬崖等因素，前阶段美国《通胀削减法案》（IRA）出台后，出于对价格谈判的潜在风险考虑，MNC也不得不加速从研发到上市的进程，尽可能压缩成本，而“牵手”Biotech或许能够实现双赢。3存疑的特权IRA并不针对孤儿药，相反，美国此前的政策还是很支持该类药物研发的。1983年，美国国会通过了《孤儿药法案》，获得“孤儿药”认定的药品在临床试验时，能享受政府补贴和税收减免的优惠，且可以进入FDA的快速审批通道。美国之后，新加坡、日本、澳大利亚、欧盟也相继出台了鼓励孤儿药研发的措施。作为全球药品监管中扮演核心角色的FDA，也一直致力于推动孤儿药的研发，在1974年就牵头成立了一个专门针对 “商业价值较低的药品” 的 “跨部门合作工作小组”；FDA的多位局长，都在公开场合公开表示过，会持续推动罕见病药物研发；2017年，FDA还宣布实施一项名为“孤儿药现代化计划”（Orphan Drug Modernization Plan）的战略，旨在减少FDA孤儿药资格认定的审批时间，将其缩短至90天内。这系列措施在一定程度上帮助企业降低了成本，提高收益预期，加快产品上市速度。但美好初衷之下，也有些动机不纯的对象“钻空子”。近来不断受到诟病的加速批准就是一个例子，孤儿药中也存在类似问题。多次拒绝蓝鸟生物基因疗法报销问题的德国，已经开始削弱孤儿药拥有的特权。德国市场一直对孤儿药开发商具有吸引力，这得益于最初的免费定价期和豁免效益评估系统。在德国效益评估体系下，孤儿药不需要经过完整的效益评估程序。由于孤儿药的特权性质，进入德国市场的药物数量从2011年开始缓慢增加，在2020年和2022年达到顶峰。GlobalData对德国孤儿药的研究分析显示，孤儿药的首次降价幅度平均为23%，非孤儿药的首次降价幅度平均为29%。在研究的16种孤儿药中，第二次降价的平均幅度为8%。降幅最小为2%，比如brentuximab vedotin和blinatumomab，而mogamulizumab等药物的降幅则达到30%。而研究分析的51种非孤儿药的第二次降价幅度平均为7%，lorlatinib和talazoparib等药物下调了2%，ramucirumab则下调了32%。随着进一步降价，孤儿药和非孤儿药价格变化之间的差异越来越小，多年来，孤儿药曾经享有的特权逐渐被削弱。在德国，作为2022年GKV-FinStG法案的一部分，新的措施已经生效，该法案对孤儿药开发商的市场吸引力提出了质疑。德国医疗保健质量和效率研究所（IQWiG）一直对德国孤儿药的特权地位持批评态度。这些药物在获益评估系统中获得了积极的开局，但在进一步的利益分析之后，有些甚至未能显示出益处。之后的降价和立法更新，意味着药企在德国开发和推出孤儿药的动力减弱了。虽然某些孤儿药的特权可能会继续存在，但目前的环境让业界对未来德国孤儿药的市场潜力产生了疑问。不单是德国市场，Evaluate的报告对全球孤儿药市场也标上了“增长放缓”的注释。根据Evaluate预测，罕见病药物今年将达到1850亿美元，到2028年将达到2700亿美元左右。然而，销售增长明显萎缩。在过去10年里，这类药物的平均销量增长了近11%，但到2030年“几乎不会达到两位数”。报告指出，影响孤儿药的因素，包括重磅药物对重大疾病的覆盖范围扩大，与此同时，肥胖症、神经科学、免疫学和肿瘤学等疾病的药物也对孤儿药的研发和市场进行侵蚀。此外，孤儿药的高昂价格也带来了定价压力。Evaluate表示，支付方最近也不太热衷于支付高昂的价格，而是青睐更普适的疾病领域。不过销售放缓是“相对的”，Evaluate思想领导力负责人Daniel Chancellor在一份新闻稿中表示，“随着整个处方药市场的持续增长，罕见病的市场也将继续增长。”参考文献：1、一针3000万，能买北京四合院！世界最贵药刷纪录，只找到4个患者…；丁香园2、定价出炉！3000万一剂的天价药有市场吗？；同写意3、渤健并购“静悄悄”；同写意4、Orphan drug market to reach $270B by 2028，led by J&J，Vertex and Roche: Evaluate；fiercepharma5、The privileged status of orphan medicines in Germany；globaldata更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

作者 | 颜色来源 | 赛柏蓝 开年首次，阿斯利康在罕见病领域完成高达10.5亿美元的合作。 01近10.5亿美元阿斯利康在罕见病领域又一合作 3月14日，阿斯利康宣布与罕见病疗法公司Amolyt Pharma达成协议，其将以高达10.5亿美元（按当前汇率计算约为75亿元）的总价收购Amolyt的全部流通股，包括8亿美元预付款以及2.5亿美元特定里程碑付款。 本次交易预计于2024年第三季度末完成。Amolyt Pharma是一家专注于开发罕见内分泌疾病创新疗法的生物技术公司，核心产品为Eneboparatide（AZP-3601）。 作为一种治疗性多肽，Eneboparatide（AZP-3601）可靶向作用于特定构型的PTH1受体，通过安全、有效地维持血液中的钙水平，从而控制甲状旁腺功能减退；并通过恢复肾脏对钙的重吸收作用来限制尿中钙的排泄，从而预防慢性肾脏疾病，Eneboparatide（AZP-3601）正处于III期临床阶段。 甲状旁腺功能减退症是一种由于PTH分泌过少和（或）效应不足引起的罕见内分泌疾病。该疾病的常规治疗方案为钙补充剂和活性维生素D，但这类疗法难以有效解决疾病症状。 阿斯利康罕见病公司Alexion首席执行官Marc Dunoyer表示，慢性甲状旁腺功能减退患者迫切需要一种替代现有支持治疗的疗法，因为现有疗法无法解决潜在的激素缺乏问题，Eneoparatide（AZP-3601）有可能减轻低甲状旁腺激素经常导致的虚弱影响，并避免高剂量补钙的风险。 此次收购将加强阿斯利康现有的罕见病管线，其可以将Amolyt Pharma在罕见内分泌领域的创新治疗药物和临床管线与自身的产品组合发展，同时，Amolyt Pharma的加入，进一步增强了阿斯利康在罕见病领域的研发实力。 接下来，阿斯利康可以利用其在全球商业化和后期开发方面的优势，加速Amolyt Pharma潜在新药的研发进程，从而促进创新药的研发和推广。 02跨国药企收并购、合作不断寻求新发展全球已知的罕见疾病有10000多种，其中只有5%的罕见病有治疗方案。同时，罕见病也被认为是高增长的疾病领域，目前存在很大未被满足的医疗需求。 根据弗若斯特沙利文预测，全球罕见病药物市场规模将由2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元，年复合增长率高达11%。 阿斯利康深耕罕见病领域已久，从2021年开始，阿斯利康通过收购Alexion正式进入罕见病领域，同年9月，阿斯利康中国成立罕见病事业部。 此后，阿斯利康在罕见病领域动作频频。 例如，2022年，阿斯利康收购临床阶段基因公司LogicBio Therapeutics（一家专注于为患有罕见病的儿童患者开发新型基因疗法的公司）；2023年7月，阿斯利康与辉瑞达成合作协议，推进新一代基因组药物，增加互补管线资产和开发创新技术；2023年9月，Alexion与Verge Genomics（一家利用人工智能开发神经类药物的生物技术公司）宣布为期4年的合作，共同研发针对神经退行性疾病与神经肌肉疾病的新型药物靶点。年报显示，阿斯利康全年总营收458.11亿美元，罕见病业务在其2023年贡献了77.64亿美元的营收，且这一领域具有良好的增长性，新一代C5抗体成功接棒，两款产品合计贡献60亿美元销售额。阿斯利康国际业务拓展合作与战略投资副总裁、阿斯利康中金医疗产业基金董事总经理陈冰在2023年的一次媒体圆桌采访中表示，2023年其BD相对来说做得多一点，这也是市场价值的体现。 目前，阿斯利康在全球已经有5个罕见病创新药物获批7个适应症，包括Soliris、Ultomiris、Strensiq、Kanuma、Koselugo。中国是阿斯利康布局罕见病研发团队的国家之一，已经有2款罕见病药物在中国获批，覆盖5个适应症。 除了在罕见病领域的加码，阿斯利康在其重要的抗肿瘤、心血管、肾脏及代谢、呼吸、抗感染领域也在持续深耕。近几年来，阿斯利康与礼新医药、和铂医药、康诺亚生物等药企达成多项全球合作协议，针对不同疾病领域布局研发管线。 今年年初，阿斯利康中国进行架构调整，成立中国生物制药业务。从2021年到现在，阿斯利康中国已经进行过多次架构调整。其曾表示，新的版图将为其业务的长期发展增添动力。 跨国药企通过调整架构和合作的方式来寻求更优的发展不在少数，例如，默沙东宣布以115亿美元完成对Acceleron Pharma（一家临床阶段的生物制药公司）的收购；诺华宣布以7.7亿美元收购认知与情绪障碍疗法开发商Cadent Therapeutics等。 从不同跨国药企的合作看，进行合作或收并购等动作，或是扩充自身已有的产品线，带动自身发展；或是扩展业务范围，强强联合发展；亦或是寻求更有性价比的产品线，利用自身优势开发等。而大型MNC寻求发展的动作，对其它药企也有一定启示意义。END作者交流：One1-3058内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联