Cirrhosis, Familial, With Pulmonary Hypertension

引言肝内胆管癌(ICC)是第二常见的原发性肝癌，致死率高。华支睾吸虫(C. sinensis) 感染是ICC的重要危险因素。2024年3月18日，中山大学匡铭、许丽霞、谢宇斌及Lai Jiaming共同通讯在Journal of Hepatology（IF 26）在线发表题为“FASN-mediated fatty acid biosynthesis remodels immune environment in Clonorchis sinensis infection-related intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现FASN介导的脂肪酸生物合成重塑华支睾吸虫感染相关肝内胆管癌的免疫环境。该研究发现华支睾吸虫感染与ICC 患者的总体生存和免疫治疗应答显著相关。脂肪酸的生物合成和催化长链脂肪酸合成的关键酶FASN的表达在感染的icc中显著富集。用产生的排泄/分泌产物(ESPs)处理的ICC细胞系显示出 FASN和游离脂肪酸的升高。肿瘤细胞的代谢改变与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage-like, TAM-like)的富集和T细胞功能受损密切相关，从而导致免疫抑制微环境的形成和肿瘤的进展。空间转录组学分析显示，与非华支睾吸虫相比，华支睾吸虫感染的ICC中恶性细胞与TAM样巨噬细胞的并列性更紧密。重要的是，FASN抑制剂显著逆转了免疫抑制微环境，并增强了华支睾吸虫ESPs处理ICC 小鼠模型的抗PD-1功效。该研究揭示了华支睾吸虫感染的ICCs的代谢特征和免疫微环境，并强调了FASN抑制剂与免疫疗法的联合治疗是治疗华支睾吸虫感染的ICCs的有希望的策略。肝内胆管癌(ICC)起源于肝内小管和两条肝管，是第二常见的原发性肝癌，具有高致死率。近40年来，ICC的发病率和死亡率呈上升趋势。患者通常被诊断为晚期，生存时间不到一年。除化疗外，一些ICC患者也可选择靶向治疗，但这些靶向治疗的有效性受到获得性耐药的限制。近年来，PD-1/PD-L1定向免疫治疗已被证明可以提高一线化疗的有效性，但这种改善是有限的。华支睾吸虫感染已被国际癌症研究机构(IARC)列为明确的I类致癌物，并被广泛认为是胆管癌的危险因素。华支睾吸虫感染患者胆管癌的发病率为5.5% ~ 12.2%，是未感染患者的6 ~ 10倍。全世界大约有151500万人感染了华支睾吸虫，其中中国有1300万人，主要分布在广东和广西等东南部省份。众所周知，华支睾吸虫产生的排泄/分泌产物(ESPs)在宿主-寄生虫相互作用中起重要作用，从而促进ICC肿瘤的发生。这些产物在ESPs中的多种生物学和病理功能，如糖代谢、解毒和致癌作用。ESPs可能通过调节组蛋白乙酰转移酶诱导胆管癌[10,11]，参与晚期管周纤维化的发病机制。然而，华支睾吸虫感染对ICC患者预后的临床影响及其潜在的分子特征在很大程度上仍不清楚。模式图（Credit: Journal of Hepatology）肿瘤细胞的代谢紊乱导致多种下游改变，可导致免疫逃逸。细胞代谢的重编程导致特征性代谢表型，可用于患者的早期诊断和治疗选择。多种脂质代谢产物，如ω-3多不饱和脂肪酸和胆汁酸在ICC中增加，并在促进肿瘤的发生和发展中起重要作用。然而，ICCs的代谢变化，特别是在华支睾吸虫感染下，还没有很好的定义。该研究证明了华支睾吸虫感染的ICC的总生存率和对13种免疫疗法的反应明显低于未感染的ICC。通过对基因组特征、肿瘤代谢特征和免疫微环境的综合多组学分析，观察到华支睾吸虫感染的ICCs中脂肪酸生物合成途径及其关键酶FASN显著上调。恶性肿瘤细胞代谢改变可诱导肿瘤相关巨噬细胞样(TAM-like)细胞极化，损害T细胞促进ICCs生长和逃避免疫监视的细胞毒性能力。该研究进一步揭示了一种潜在的治疗方法，即FASN抑制剂Cerulenin与抗PD-1联合治疗华支睾吸虫感染ICC的策略。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jhep.2024.03.016责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 靶向失调的神经系统可能是癌症治疗的一种新策略。然而，肝内胆管癌(ICC)是否能够建立自己的神经网络，以及神经递质在ICC进展中的作用仍不得而知。 3月8日，复旦大学钦伦秀/董琼珠研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》 上发表了题为“Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的研究论文，研究发现，CAMKII的小分子抑制剂KN93能显著抑制ICC细胞的迁移，增强对吉西他滨的敏感性。 乙酰胆碱/CHRNA5轴通过CAMKII/GSK3β信号通路增加β-catenin的表达，促进ICC转移和对吉西他滨的耐药，CAMKII抑制剂KN93可能是对抗ICC转移的有效治疗策略。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01761-z#Sec9 研究背景 01 肝内胆管癌(ICC)约占原发性肝脏恶性肿瘤的5-10%，其发病率在全球范围内呈上升趋势。ICC通常在晚期诊断出来，进行根治性切除的机会有限，由于缺乏有效的治疗选择，其预后非常糟糕。因此，有必要揭示ICC进展的分子机制，以开发新的治疗策略。 神经周围浸润(PNI)，定义为癌细胞出现在神经鞘的任何层或周围至少33%的神经纤维周长，在包括ICC在内的许多实体恶性肿瘤中都有报道。PNI曾被认为是癌细胞与神经关系的主要表现。最近的研究揭示了癌细胞与神经之间的串扰，癌细胞可以分泌神经生长因子(NGF)诱导神经的生长，而神经又可以释放效应分子调节肿瘤细胞的恶性表型。神经成瘾在癌症中的概念最近被提出，指的是神经系统与肿瘤发展之间的复杂关系，临床和临床前现象证明外周和中枢神经系统在控制肿瘤的形成和转移中都起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，神经在肿瘤发生和癌症进展的调节中起着核心作用。 神经营养因子，如NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，是参与神经元生长和PNI的蛋白质。在神经发育过程中，BDNF激活TrKB信号通路，促进神经的生长。在胰腺导管腺癌中，肿瘤细胞分泌BDNF诱导神经突生长，促进神经浸润在卵巢癌中，儿茶酚胺介导的ADRB3/cAMP/Epac/JNK信号通路的激活上调BDNF的表达，促进轴突发生。既往研究发现，BDNF在ICC中的表达明显高于邻近正常组织，且BDNF水平与PNI的发生呈正相关，提示BDNF可能在ICC中PNI的发生过程中发挥重要作用。 研究发现 02 鉴于CAMKII在调节β-catenin活性中发挥重要作用，而β-catenin是ICC化疗敏感性的关键调节因子，CAMKII活性可能与ICC的化疗反应密切相关。为了进一步探索CAMKII活性与ICC患者吉西他滨疗效之间的潜在相关性，研究人员收集了19例接受吉西他滨为基础化疗的ICC患者的样本。免疫组织化学染色显示对吉西他滨为基础的化疗耐药的ICC患者p-CAMKII表达水平较高，提示CAMKII可能作为ICC的治疗靶点。体外实验显示，CAMKII抑制剂KN93可增加吉西他滨的敏感性，KN93与吉西他滨具有协同抗肿瘤作用。进一步的体内实验也证实了KN93和吉西他滨联合治疗比单药治疗更有效，并且在接受不同治疗的小鼠中未观察到这些药物的明显毒性。此外，联合用药能更大程度地诱导细胞凋亡并抑制Ki67的表达。 综上，抑制CAMKII可抑制ICC的恶性表型并增加其对吉西他滨的敏感性，KN93联合吉西他滨可能是治疗ICC的一种新的治疗策略。 CAMKII抑制剂KN93与吉西他滨联合在ICC中表现出增强的抗肿瘤活性 研究结论 03 综上所述，神经和ICC细胞都能分泌乙酰胆碱，从而产生富含乙酰胆碱的肿瘤微环境。乙酰胆碱/CHRNA5轴介导的Ca2+流入激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的稳定性，促进ICC的恶性表型。 CAMKII抑制剂KN93不仅可以抑制ICC细胞的迁移能力，还可以增强其对吉西他滨的敏感性，提示KN93与吉西他滨联合治疗ICC可能是一种新的治疗策略，特别是在PNI患者中。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01761-z#Sec9 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 肝内胆管癌(ICC)合并肝内胆管结石的患者预后较差。肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要病因，但最近的研究表明，肝内胆管结石发生过程中的细菌可促进ICC的进展。 近日，福建医科大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Escherichia coli-Induced cGLIS3-Mediated Stress Granules Activate the NF-κB Pathway to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression”。研究人员通过构建体外和体内ICC模型和患者源性类器官(PDOs)，表明大肠杆菌诱导一种新的RNA cirglis3 (cGLIS3)的产生，促进肿瘤生长。 研究还表明，伊卡蒿素(ICA)和吉西他滨联合顺铂(GP)化疗可能是一种很有前景的治疗ICC的策略。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202306174 研究背景 01 肝内胆管癌(ICC)累及胆管二级分支，预后较差。它是第二常见的胆道恶性肿瘤，占原发性肝癌的10-15%。近年来，全球范围内ICC的发病率显著上升。然而，其发生和发展的机制尚不完全清楚。 先前的研究表明，肝胆管结石病(在肝脏内形成的结石)是ICC的高危因素，尤其是在中国。并发ICC和肝内胆管病的患者通常预后较差。虽然肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要原因，但最近的研究表明，细菌在肝内胆管结石的形成和ICC的进展中起着重要作用。细菌通过与宿主胆汁组织相互作用促进肝内胆管病的发生，从而导致肝内胆管病诱导的胆汁淤积、细菌增殖和炎症反应。这些事件促进了ICC的进展。临床资料表明，ICC和肝内胆管结石患者经常表现出胆道微生物群的不平衡，包括大肠杆菌，可能促进ICC细胞的恶性行为。虽然之前的研究已经证实了大肠杆菌的致癌作用，很少有研究调查大肠杆菌的致癌行为。 研究进展 02 研究人员发现SG的形成常通过凝聚特定的靶蛋白或mrna引起细胞内信号通路之间的交互作用。例如，circVAMP通过应激颗粒（SGs）抑制c-Myc翻译从而抑制原癌基因Myc蛋白的表达。大肠杆菌刺激的ICC细胞出现NF-κB通路的异常激活，在包括ICC在内的恶性肿瘤的转移和耐药中发挥重要的调控作用。cglis介导的SGs引起NF-κB通路的持续激活。SGs阻断了IKKα mRNA的表达。这将引起NF-κB通路信号的持续激活，从而促进ICC的侵袭、迁移和化疗耐药。 这一机制不同于以往对NF-κB通路的调控机制，揭示了大肠杆菌刺激ICC细胞中NF-κB通路活化和肿瘤进展的新途径。 先前的研究表明，大肠杆菌可能需要细胞因子来促进癌症。本研究结果表明，在大肠杆菌感染期间，IL6的上调尤其异常。根据研究结果，当加入抗IL6时，大肠杆菌干预导致的SGs组装增加和ICC的恶性行为在一定程度上得到了恢复。研究人员选择ICA作为一种具有双重作用(抑制IL - 6和NF-κB)的新药，可以显著抑制大肠杆菌刺激的ICC细胞中SGs的产生。 本研究首次为ICC伴肝胆管结石病的发展提供了新的视角，并为SGs在肿瘤中的作用提供了新的理论基础。 ICA靶向Ecoli-cGLIS3轴抑制SGs形成的示意图 研究结论 03 综上，大肠杆菌通过上调剪接因子eIF4A3的表达，促进SGs的组装，导致NF-κB通路的持续激活，从而增强ICC的恶性程度。cGLIS3表达上调代表了ICC的一个有前景的诊断和治疗靶点，并为circRNA调控在癌症中的功能重要性增加了一个新的维度。 本研究为ICC的治疗提供了新的机制和治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202306174 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情