Neuroblastoma

每个人的身体内部都隐藏着一种“神秘力量”，时刻保护着我们远离癌症，这就是人体的免疫防御系统中至关重要的免疫细胞——“杀手”T细胞！近10年，三大基于T细胞的免疫疗法CAR-T、TCR-T、TILs已全部“修成正果”，获得批准上市。通过“强化”自己的免疫细胞清除全身肿瘤的梦想已成为现实，这些处于临床实验及上市的全新疗法已经帮助了世界各地成千上万的肿瘤患者。 近期，一项由美国知名的莫菲特癌症中心主导的研究登上了国际知名期刊《Cell Reports Medicine》杂志上，揭露了一种新型的免疫细胞γ-δT细胞在33种不同癌症类型中的重要作用！研究人员说，尽管γ-δT仅占 T 细胞群的一小部分，但 γδ T 细胞能够识别更广泛的肿瘤抗原。最近的突破性发现表明，可以通过靶向治疗方法增强或挽救 γδ T 细胞的抗肿瘤功效。目前研究人员已经对覆盖33 种癌症类型的 γδ TCR 景观进行最准确、最全面的检查，这意味着，这是迄今为止人类癌症上最大的 γδ 克隆集合，通过深入了解γ-δT细胞在不同类型癌症中的作用，能够更精准地定制治疗方案，以提高患者的治疗效果！ 值得振奋的是，目前国内以及国际上已成功采用γ-δT细胞治疗肝癌、肺癌、食管癌、白血病等各类癌症，并取得了鼓舞人心的初步数据！ “超级抗癌战士”--γ-δT细胞横空出世！ 按T细胞表面TCR的类型分为两类：由α链和β链组成TCR的T细胞被称为αβT细胞，由γ链和δ链组成的T细胞被称为γδT细胞。 γδT 细胞是胸腺中发育的第一个 T 细胞谱系，这种细胞大约在 40 年前首次被发现。γδT 细胞仅占循环 T 细胞群的 1-10%，早在孕龄 12.5 周时即可在人类中观察到。然而，这些细胞一旦产生，就会在胸腺外扩增和成熟，目前研究证实，γδ T 细胞生物学的许多方面似乎非常适合癌症免疫治疗，包括对肿瘤组织的趋向性、非常广泛的识别潜力、对正常组织的高耐受性以及功能多效性。 γδT细胞的六大功能 γδT细胞可以产生大量的细胞因子和趋化因子来调节其他免疫(如 Treg)和非免疫细胞 γδT细胞可以为 B 细胞提供帮助，诱导树突细胞(DC)成熟 γδT细胞参与巨噬细胞募集 γδT 细胞对各种恶性肿瘤(如神经母细胞瘤)表现出不同程度的细胞溶解活性 γδT 细胞产生维持表皮完整性的生长因子 γδT细胞可以为 αBT细胞提供抗原 γδT 细胞在免疫治疗中四大的优势 1. γδT 细胞通过产生和释放可溶性因子来靶向直接以及间接杀伤肿瘤细胞，是天然的肿瘤杀手； 2. 不受限于MHC分子的递呈机制，异体用于肿瘤临床治疗的安全性已经被多次验证； 3. 与通用型UCAR-T不同， 同种异体γδ T细胞或新抗原γδ T细胞不需要利用基因编辑技术敲除TCR基因来减少免疫排斥，因此可避免脱靶等诸多风险； 4. 至今多篇研究均表明γδ T细胞具备了良好的肿瘤浸润能力，对于克服一般CAR-T疗法的实体瘤障碍（例如：TME）具有极高的潜在能力。 横扫多种癌症！肝癌、肺癌、食管癌、白血病等患者已获益 近年来，γδ-T细胞在感染免疫、肿瘤免疫、AID等领域中所起的作用越来越受到广泛关注。国内外学者就其作用特点与机制做了大量研究，发现γδT细胞能执行复杂的功能，如免疫监视、免疫调节和发挥免疫效应等作用。特别是γδ-T 细胞可用于异体治疗的特质及其在实体瘤治疗中展现出卓越的潜力！ 01 全球首次完成γδ-T细胞治疗晚期肝癌、肺癌的3年期随访 中国暨南大学生物医学转化研究院研究团队早在2017年-2018年在全球范围内率先完成了异体γδ T细胞临床研究。这项研究累计400多次异体γδ T细胞人体回输，临床观察达到130多例，初步证明了安全性和对实体癌初步有效。 截至2021年9月，对8例晚期肝癌和10例晚期肺癌患者(接受细胞治疗次数均在5次或以上)进行了随访，从他们第一次输注异体γδ-T 细胞开始，目前这些患者的生存时间中位数为42.4个月(范围为30-50个月)！ 幸运的是，一位参加临床试验的胆管癌（IV 期）患者，之前接受了肝移植，随后出现了复发性纵隔淋巴结转移，在接受同种异体 γδ T 细胞治疗，积极调节患者的外周免疫功能，消除肿瘤活性，改善生活质量，延长患者寿命。经过 8 次 γδ T 细胞治疗后，他的淋巴结大小显著减小，活性降低，得到了完全控制。 值得一提的是，这是全球首次完成对接受异体γδ-T细胞治疗晚期肝癌、肺癌的3年期随访。在国际上，率先证明同种异体γδ T细胞治疗在临床使用的安全性，对肝癌与肺癌展示了初步有效，并显著改善晚期肿瘤患者生活质量与免疫状态。 02 过继性γδT细胞移植单独或联合化疗治疗晚期食管癌 2021年，日本东京大学医院发表了一项在使用铂类、5-氟尿嘧啶和紫杉烷治疗后，复发性或转移性食管癌 (r/mEC) 患者中接受过继性 γδT 细胞疗法的 1 期试验结果。 结果显示，26 名患者接受了 γδT 单药治疗。γδT 细胞治疗未发生严重不良事件。中位总生存期为 5.7 个月，中位无进展生存期为 2.4 个月。18 名患者接受了化疗联合γδT细胞。中位总生存期为 13.4 个月，中位无进展生存期为 4.0 个月。客观缓解率和疾病控制率分别为 39% 和 78%。 研究人员认为，对于复发性或转移性食管癌患者，无论是否联合化疗，使用 γδT 细胞免疫疗法都是安全可行的。γδT 细胞联合化疗观察到了生存益处。 03 100%患者肿瘤细胞消退1年！γ-δT细胞为白血病带来新生机 2024年6月13日，在第49届欧洲血液学协会（EHA）年会上，公布了一款名为“INB-100”的抗癌新星γδ T细胞治疗的卓越临床数据，全部入组患者在接受γδ T细胞治疗后均，缓解率高达100%，且完全完全缓解状态持续长达1年之久！而既往接受造血干细胞移植等传统治疗的患者，一年内的率则高达50%。 更为惊喜的是，其中3例高危白血病患者已经无癌生存35个月以上（近3年）！本研究首次证明了单倍体匹配同种异体或供体衍生细胞治疗，在365周的内部持续性和持久性！为高危或阻断性AML和其他血液系统恶性肿瘤患者提供了持久的无稳定性生存期，这对恶性肿瘤患者而言，无疑是巨大的福音。 免疫疗法遍地开花！有望成为战胜癌症的终极武器！ 近年来，细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，并在美欧日等发达国家以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高。政府也在规范并加快细胞治疗科学发展，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用，相关的临床试验也正在开展。 γ・ΔT细胞作为细胞毒性T细胞的另一个类型，是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。γ・ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。中国，日本，美国等多家权威医院进行了临床研究，成果作为论文已经发表在国际期刊，是一种值得期待的治疗方法。想寻求γδT细胞等新一代新兴抗癌新帮助的病友，可将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估或申请免疫专家会诊。 同时需要提醒病友，肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段（手术、放疗、化疗）治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的，最终取得抗癌成功。如果大家想全面了解自身的免疫状态或相关的免疫疗法，请致电医学部或加入免疫治疗医患交流群。

引言 在儿童癌症中，神经母细胞瘤以其高度的侵袭性和较差的预后而著称。尽管免疫治疗在B细胞恶性肿瘤中取得了显著成效，但对于许多实体瘤，尤其是神经母细胞瘤而言，理想的细胞表面靶标仍然难以捉摸。今天，我们将深入探讨一项突破性研究，该研究通过蛋白质组学和转录组学的综合分析，确定了DLK1（Delta-like canonical notch ligand 1）作为神经母细胞瘤的潜在免疫治疗靶点。 DLK1在神经母细胞瘤中的优先选择 首先，研究者利用优化的蔗糖梯度血浆膜富集方法，对一组遗传多样性的人类神经母细胞瘤细胞系（N = 9）和异种移植（N = 12）肿瘤进行了蛋白质组学分析。通过质谱技术，共鉴定了7172种细胞系蛋白和6831种异种移植模型蛋白。 通过COMPARTMENTS和CIRFESS评分系统，筛选出1461种细胞系表面蛋白和1401种异种移植表面蛋白。进一步分析这些蛋白在正常组织中的表达，通过过滤和打分，最终确定了60个高可信度的候选靶点，其中DLK1被优先考虑。 图1 DLK1作为神经母细胞瘤免疫治疗靶点的优先级排序 DLK1的细胞表面表达验证 研究者们通过免疫荧光、流式细胞术和免疫组化技术验证了DLK1在神经母细胞瘤细胞表面的表达，并展示了DLK1表达量在不同肿瘤模型中的异质性。实验证明，DLK1在神经母细胞瘤细胞中表现出强烈的细胞表面表达，且与正常组织相比，DLK1在神经母细胞瘤中的表达显著更高。 图 2 DLK1的细胞表面表达验证潜在治疗药物：ADCT-701的结合、内化和细胞毒性特性研究者们评估了一款靶向DLK1的抗体药物偶联物（ADC）ADCT-701，在神经母细胞瘤细胞系中的细胞毒性、内化效率以及与DLK1靶点的结合亲和力。 实验结果支持ADCT-701作为神经母细胞瘤治疗的潜在治疗剂，因为它在体外实验中显示出对DLK1阳性细胞的强效内化和细胞毒性，且与DLK1的结合亲和力高。这些发现为ADCT-701的进一步临床前研究提供了科学依据。 图3 ADCT-701的结合、内化和细胞毒性特性 ADCT-701在神经母细胞瘤模型中的抗肿瘤活性 研究者们选择了13种基于DLK1不同表达水平的神经母细胞瘤异种移植肿瘤模型，给予单剂量1 mg/kg的ADCT-701、非靶向对照ADC或生理盐水处理，通过尾静脉给药。在多种神经母细胞瘤异种移植模型中评估了ADCT-701的体内抗肿瘤效果。 图4 ADCT-701在体内实验的抗肿瘤活性 在高DLK1表达模型中，ADCT-701显示出强大的抗肿瘤活性，许多模型在观察期间（100天）维持了完全响应。低DLK1表达模型则表现出疾病进展。这些结果表明，ADCT-701的抗肿瘤活性与DLK1的表面表达水平密切相关。ADCT-701与DLK1的高亲和力表明其作为治疗药物的潜力。文章的开创性意义 这项研究的开创性意义在于，它不仅识别了一个全新的神经母细胞瘤治疗靶点DLK1，而且通过蛋白质组学的方法，为神经母细胞瘤的免疫治疗提供了新的策略。研究团队通过整合质谱、转录组和表观遗传学数据，揭示了DLK1在神经母细胞瘤中的表达模式，并验证了其作为免疫治疗靶点的潜力。此外，该研究还开发了一种新的ADCT-701，显示出对DLK1阳性神经母细胞瘤的强大抗肿瘤活性，为未来的临床试验奠定了基础。蛋白质组学的作用 蛋白质组学在本研究中发挥了核心作用。通过质谱技术，研究者能够直接分析细胞表面蛋白质的表达，这为识别和验证DLK1作为潜在治疗靶点提供了直接的证据。与传统的RNA分析相比，蛋白质组学能够提供更准确的蛋白质表达和翻译后修饰信息，这对于理解蛋白质的功能和药物开发至关重要。此外，蛋白质组学还揭示了DLK1表达的调控机制，包括与超增强子的关联，为神经母细胞瘤的分子分型和个体化治疗提供了新的视角。结语 这项研究不仅为神经母细胞瘤的治疗提供了新的视角，也为其他实体瘤的免疫治疗研究提供了宝贵的经验和方法。随着蛋白质组学技术的不断进步，我们有理由相信，未来将有更多的创新疗法从实验室走向临床，为患者带来新的希望。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2024 年医保目录现场谈判竞价已经于昨日（10月27日） 上午 8:30 在北京正式开始，本次谈判共持续4天，将于本周三结束，由全国各地遴选的25名医保部门的谈判专家分成5个小组进行，共有 162 个药品参加现场谈判和竞价，最终结果拟于11月公布。 今天是医保谈判的第二天，这两天有哪些品种参与了谈判，情况又如何呢？ 国谈首日现场直击：抗病毒药打头阵，多家药企亮相！ 据界面新闻报道，国谈首日上午有信达生物、人福医药、正大天晴、金赛药业、罗氏制药、默沙东等多家企业的代表出席。涉及的谈判药品以抗病毒、降压药为主。 早上8点半左右，第一批企业代表入场开谈。接近11点，信达生物的企业代表结束谈判，但并未透露更多信息。 据公众号赛柏蓝现场报道，今日上午率先启动谈判的是抗病毒相关产品，从出场企业的情况观察，大部分谈判结果比较理想。 9点左右就已有企业代表结束谈判，有代表对界面新闻记者表示：“（谈判）很简单很简单”。更一企业代表一出门，没等记者开口，就主动问记者：“我是第一个出来的吗？”上午9点半左右，已经陆陆续续有四五家企业代表谈判结束，但表情管理都做得很好，面色凝重，一言不发。10点左右，有一家从深圳来的企业代表表示，“基本在预期之内，专家态度挺好。”另一家企业代表表示他们谈的是创新药，下午还来。 综合媒体报道来看，下午的谈判较上午胶着，各家药企离场间隔时间明显被拉长。 据《科创板日报》记者现场报道，下午场首家被点名的企业是信立泰，随后被点名的企业包括恒瑞医药、百奥泰、宜昌人福、成都倍特、武汉远大、信达生物、云顶新曜、石家庄四药、北京韩美、广州兆科、上海琅钰健康等。与此同时，也有多家外企进场，包括拜耳、赛诺菲、欧加隆、诺华等。 《科创板日报》表示，下午场不论是第一家出来的企业，还是紧随其后离开的企业，在整体耗时方面明显多于上午场的企业。而且下午离场的企业，似乎都达成一种默契，在面对询问时都选择闭口不谈。 根据《科创板日报》记者现场获取的资料，参加下午场谈判的部分药品包括——信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片、北京韩美的氨氯地平氯沙坦钾片（II）、成都倍特的呋塞米口服溶液、武汉远大的依普利酮片、信达生物的托莱西单抗注射液，以及石家庄四药的司替戊醇干混悬剂、诺华制药的奥法妥木单抗注射液和英克司兰钠注射液、广州兆科的利鲁唑口服混悬液、欧加隆的依折麦布阿托伐他汀钙片（II）。 其中，司替戊醇干混悬剂、奥法妥木单抗注射液、利鲁唑口服混悬液和依折麦布阿托伐他汀钙片（II）等均属于罕见病用药，对应分别用于Dravet综合征、成人复发型多发性硬化（RMS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、高胆固醇血症。 据罕见病信息网整理，在此前医保局公布的初审名单罕见病药物方面，至少有40个药品通过初审。 如替度格鲁肽（短肠综合征）、醋酸氟氢可的松片（先天性肾上腺皮质增生症和Addison病）、氯苯唑酸葡胺软胶囊（转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）、卡谷氨酸分散片&苯丁酸甘油酯（尿素循环障碍）、注射用培妥罗凝血素α（血友病）等。 其中，值得关注的是，12个罕见病有超过两款以上的适应症内药物，包括进行性肌营养不良、肺动脉高压、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、神经母细胞瘤、婴儿痉挛症、地中海贫血、转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN)、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、原发免疫性血小板减少症(ITP)和肝豆状核变性。 此外，国谈首日下午场谈判药品中诺华制药的英克司兰钠注射液也值得特别关注，它是一款超长效降脂药物，目前市场价格为9988元/针，该注射液的给药方式是单次皮下注射，首次给药后，患者需要在3个月和每6个月时分别进行再次给药。因此，一般患者每年可能需要接受两到三针的治疗，每年的费用大约在2万到3万元人民币之间。 今年参加国谈的还有同样去年8月获批上市国内药企信达的创新药托莱西单抗，同样是一款长效降脂药，该药物的推荐剂量为150mg，每2周一次；450mg，每4周一次；或600mg，每6周一次。在不考虑慈善赠药的情况下，患者年用药费用大约为3.75万元至5.3万元。 而在此之前，两款进口PCSK9抑制剂类药，即安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗已经进入医保目录。通过医保谈判，这两个产品的年治疗费用降低到7000元，患者自付只需要一两千元。而信达生物的托莱西单抗和诺华英克司兰钠注射液均高于此价格，通过谈判后，他们是否能够纳入医保目录，又能降价多少值得关注。 更值得关注的是，君实生物、康方生物在2024年３季度各有一款降脂单抗上市，行业普遍认为他们参与明年的国谈基本是板上钉钉。前有追兵，后有来者，信达和诺华的本次的两款产品在此次谈判中将面临较大幅度的降价压力。 国谈第二日现场直击（10月28日） 据财联社报道，国谈第二日上午以糖尿病药物和肿瘤药物为主，阿斯利康、康方生物、罗氏制药、信立泰、海思科、江苏恒瑞、石药集团、武田、先声药业、南京百鑫愉医药、勃林格殷格翰等多家企业的代表出席。 今日上午，糖尿病药物密集谈判。据财联社记者现场报道，上午，首先进场的企业代表和谈判品种分别是信立泰的苯甲酸福格列汀片、海思科的考格列汀片和江苏恒瑞三款药物——脯氨酸加格列净片、恒格列净二甲双胍缓释片（I）/恒格列净二甲双胍缓释片（II）、武汉久安药物研究院的盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ）。 石药集团（01093.HK）恩必普的丁苯酞氯化钠注射液、武田的马立巴韦片、先声药业（02096.HK）的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液、南京百鑫愉医药的依达拉奉舌下片、勃林格殷格翰的注射用阿替普酶等也在上午谈判规划中。 上午完成谈判的第一家企业代表出现在9时10分左右，但谈判代表不苟言笑，一行三人排开围观的媒体记者，然后径直离开。 但完成谈判的第二家企业代表心情比较好，对在场记者感叹“心脏都要跳出来了！”不过，当问及医保局今年对企业态度等问题时，他赶紧表示：“都不让说，都不让说。” 10时30分左右，一位企业代表从会场出来，边走边对在场媒体表示“还行”，在问及是否是创新药时，对方则回应，“创新药，今年谈完了。” 此外，值得一提的是，公众号赛柏蓝捕捉到一个有趣的细节，9点半左右，有等候在外面的人通过大门给参与谈判的代表递上计算器，紧张的价格拉锯跃然纸上。 今日上午单抗、双抗为主的肿瘤药也开始了谈判。 阿斯利康上午的谈判品种包含两款，一是被称为“ADC神药”的DS-8201（注射用德曲妥珠单抗）和布地格福吸入气雾剂。 据相关资料显示，DS-8201是由第一三共和阿斯利康联合开发的ADC药物，在中国已获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 DS-8201并非首次参加国谈，去年，阿斯利康中国区副总裁黄彬就携该品种参加了国谈，但遗憾的是，DS-8201并未被纳入医保。此外，今年6月，有行业媒体消息称，经过企业主动申报降价，自2024年6月20日起，DS-8201规格为100mg/瓶的定价将从8860元降至6912元，降幅为22%。当时业内普遍认为，DS-8201此举就是为了被纳入医保目录而来。 降价需求进入医保不是只有阿斯利康，今天上午康方生物（09926.HK）的依沃西单抗注射液、卡度尼利单抗注射液也在谈判进程中，今年6月康方生物卡度尼利单抗价格下调，单支价格从原先的13220元降至6166元，降幅53.4%。 据悉，康方生物和阿斯利康企业代表离场时间远超昨日上午企业代表，且均匆匆离开未透露谈判结果。康方生物此次由董事长夏瑜亲自带队谈判，接近下午一点才离场而去；阿斯利康DS-8201（注射用德曲妥珠单抗）上午开始谈判，直到下午一点半左右，阿斯利康中国区副总裁黄彬等才走出会场。 今日上午谈判的肿瘤药物还有罗氏制药的帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）和法瑞西单抗注射液、先声药业的西妥昔单抗β注射液、石药集团（01093.HK）的恩朗苏拜单抗注射液、上海科州药物的妥拉美替尼胶囊等。 此外，据财联社最新消息，下午2点医保局点名诺和诺德、杨森、亿帆医药、三生制药、豪森药业、默克、京新药业等企业和相关药品进场谈判，其中京新药业的地达西尼胶囊是一款专门用于治疗失眠的一类创新药。据相关资料显示，地达西尼(EVT201)是由我国京新医药研发的一款治疗成人失眠症的新药，地达西尼上市，打破了国内16年无失眠药物获批的尴尬局面。 来源：趣学术 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章