Bullous Dystrophy, Hereditary Macular Type

摘要：随着COVID-19大流行的结束，美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年批准了55种新药，这一数字与过去五年授权的数量一致（平均每年53种）。因此，2023年在所有系列中是继2018年（59项批准）之后的第二大年度FDA收获。单克隆抗体（mAbs）继续是批准数量最多的药物类别，特别地，有12种获批，这个数字使其成为这一类别中最突出的一年。与2022年一样，2023年有五种蛋白质/酶获批。然而，没有抗体-药物偶联物（ADCs）被投放市场。关于TIDES（肽和寡核苷酸），2023年证明是一个壮观的年份，共有九项批准，分别对应五种肽和四种寡核苷酸。天然产物继续是药物开发的最佳灵感来源，市场上有10个新产品。今年收获的三种药物是聚乙二醇化的，这可能表明聚乙二醇化作为增加药物半衰期的方法在2013年peginesatide撤出市场后正在回归。遵循近年来的趋势，2023年授权了两种双特异性药物。与前几年一样，大多数药物中都含有氟和/或N-芳香杂环。在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。它们被分类如下：生物制剂（抗体、蛋白质/酶）；TIDES（肽和寡核苷酸）；组合药物；聚乙二醇化药物；天然产物；氮芳香杂环；含氟分子；以及其他小分子。 1.分析 一年前，在COVID-19大流行之后，我们开始了一种新的“常态”。幸运的是，今年（2023年），我们可以确认这样一种情况：在许多国家，这种疾病像流感一样被治疗，而流感每年也会导致全球大量死亡。大流行的一个重要成果是确立了mRNA技术，用于开发其他疾病（如癌症）的疫苗。这一进展伴随着寡核苷酸作为新化学实体（NCE）药物的初步崛起，可能表明制药行业在核苷酸方面正在进入一个新时代。 2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了55种新药。这是继2018年59项批准之后的第二高数量。今年的数字回应了去年我们分析2022年FDA授权的37种药物时提出的一个问题。与前几年[2018年接受59种药物，2019年48种，2020年53种，2021年50种]相比，这个相对较低的数字可以被视为暂时的故障，而不是COVID-19大流行的结果。事实上，大流行加强了制药行业，正如批准的大量药物和在管道中的药物所显示的。 今年批准的55种药物分为17种生物制剂（2018年、2019年、2020年、2021年和2022年分别为17、10、13、14和15）、9种TIDES（2023年为5种肽和4种寡核苷酸，而2018年为1和3；2019年和2020年为3和2；2021年为8和2；2022年为4和1），以及29种所谓的小分子，总共38种NCEs（TIDES和小分子）（图1）。在生物制剂和NCEs的分布中，2023年可以被视为一个标准年份，有17种生物制剂，而过去五年的平均数为14，38种NCEs，而同一时期平均为36。2023年，生物制剂占所有药物的30%，而在过去五年中，这个数字大约为28%（总共247种药物中的69种生物制剂）。此外，生物制品评估和研究中心（CBER）在2023年增加了22项新的生物制品许可申请批准，几乎是2021年（13）和2022年（12）注册的两倍，包括几种疫苗，用于呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、脑膜炎球菌A、B、C、W和Y等。 在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。为了保持手稿的流畅性，我们尽量减少了参考文献的数量。更多信息可以在参考文献[1]中获得。 图1. FDA在过去25年批准的药物（新化学实体和生物制剂）。经参考文献[2]许可改编。版权所有2023年，版权属于MDPI。 2.讨论  表1显示了2023年批准的17种生物制剂，其中12种是单克隆抗体（mAbs），这代表了这类药物最好的一年，5种是酶/蛋白质（表1）。 关于生物制剂，并且遵循近年来的趋势，2023年见证了两种双特异性mAbs的批准。这些药物可以同时结合一个抗原上的两个不同的表位或两个不同的抗原。在这方面，glofitamab-gxbm（ColumviTM），一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞参与剂，以及elranatamab（ElrexfioTM），它针对BCMA（多发性骨髓瘤细胞上的蛋白质）和CD3（免疫系统T细胞上的蛋白质）的授权。2022年，有三种批准的生物制剂显示了双特异性[telistamab-cqyv（TecvayliTM）、faricimab-svoa（VabysmoTM）和tebentafusp-tebn（KimmtrakTM）]，而2021年只有一种被批准[amivantamab-vmjw（RybrevantTM）]，2018年[emicizumab（HemlibraTM）]和2014年[blinatumomab（BlincytoTM）]。 去年，我们强调了围绕阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM）的争议，该药于2021年获批用于治疗阿尔茨海默病，但其有效性受到讨论。在2023年，勒卡尼单抗（LeqembiTM）已获批针对相同目标。这种药物由Biogen开发——与生产阿杜卡努单抗-avwa的公司相同——并与卫材公司联合开发。 mAbs继续是获批最多的药物类别，占今年FDA批准的所有药物的22%（12/55）。在2022年，这些药物占24%（9/37）。与往年一样，癌症是mAbs的主要靶点。然而，延续前几年的趋势，mAbs已获批用于其他靶点，如阿尔茨海默病、牛皮癣、呼吸道合胞病毒、溃疡性结肠炎和重症肌无力，从而扩大了这些具有挑战性药物的应用范围。 2023年在抗体-药物偶联物（ADCs）批准方面打破了连续性，因为没有一个获得授权，这与前几年多达14种此类药物获得FDA批准的情况形成对比。 今年，三种酶替代疗法获得了绿灯。Velmanase（LamzedeTM）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷病非中枢神经系统表现的疗法。Pegunigalsidase alfa（ElfabrioTM）是一种聚乙二醇化、交联、化学修饰的重组人α-半乳糖苷酶A酶，用于治疗法布里病。最后，Cipaglucosidase alfa atga（PombilitiTM）为治疗庞贝病提供了α-葡萄糖苷酶的外源性来源。 TIDES（寡核苷酸和肽），尽管它们属于化学实体类别，但通常显示出与生物制剂类似的结构复杂性。TIDES是化学合成的，其特征和监管机构允许的杂质概况与小分子所需的相似，从而使其进入市场成为一个真正的挑战。2023年，九种TIDES（五种肽和四种寡核苷酸）已获批，占今年授权的所有药物的16%（9/55）——与2022年（15%）几乎相同（5/37）——从而强化了这些药物的重要性。按照我们这些年度报告的惯例，我们将具有高氨基酸或肽键存在的肽模拟物视为肽。 在过去几年中，FDA和其他监管机构批准的肽呈现出双重趋势。一方面，已经授权大型线性肽，含有30多个氨基酸，其最佳代表是2022年批准的tirzepatide（MounjaroTM），用于治疗2型糖尿病和肥胖症。另一方面，通常含有非蛋白质氨基酸的中等大小的环肽。在这两种情况下，都有脂肪酸或/和聚乙二醇（PEG）结构单元以增加药物的半衰期。2023年，批准了三种具有这些特点的环肽。 Zilucoplan（ZilbrysqTM）（图2）被推荐用于治疗成年抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者。Zilucoplan结合到蛋白质补体成分5（C5）并抑制其裂解成两个片段。它是一个侧链到侧链同源二聚环肽，主骨架由15个氨基酸组成，全部为L-构型。环状结构位于N-末端部分，位于Lys和Asp残基的侧链之间。C-末端部分的一个Lys残基带有一个大PEG和脂肪结构（棕榈酸）的侧链，通过γ-Glu残基连接。通过γ-Glu残基连接的脂肪酸组合以延长体内半衰期，在其他肽中也有存在，包括liraglutide、semaglutide和tirzepatide，它们都是近年来批准的。Zilucoplan的骨架包含几种非蛋白质氨基酸，如NMe-Asp、叔丁基甘氨酸或叔亮氨酸、aza色氨酸和环己基甘氨酸。N-末端被酰化，C-末端是一个自由羧基。 图2. Zilucoplan的结构（蓝色，非蛋白质氨基酸；红色，γ-酰胺键）。 Motixafortide（AphexdaTM）（图3）已获批用于治疗多发性骨髓瘤。它是一种造血干细胞动员剂和CXCR4拮抗剂。Motixafortide是由两个Cys残基之间的二硫键形成的14氨基酸环异源二聚肽。它是一个阳离子肽，含有四个Arg和两个Lys残基。此外，它还含有两个Cit残基和一个萘基丙氨酸。N-末端以p-氟苯甲酰形式存在，C-末端被酰胺化。 图3. Motixafortide的结构。 Rezzayo（RezafunginTM）（图4）是一种抗真菌药物，属于棘白菌素家族，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。它是一个半合成的六肽侧链，尾部是一个同源二聚环肽。它是一个高度羟基化的肽，除了含有两个Thr残基外，还含有羟脯氨酸（2）、羟鸟氨酸和羟基酪氨酸残基。Orn衍生物的侧链含有一个胆碱基团。环由羟脯氨酸的C-末端和Orn的δ-氨基形成。N-氨基以戊氧基苯基苯甲酰胺的形式存在。 图4. Rezzayo的结构。 Trofinetide (DaybueTM)（图5）是一种口服三肽，包含两种蛋白质氨基酸，甘氨酸(Gly)和谷氨酸(Glu)，以及α-甲基脯氨酸的一个残基，用于治疗雷特综合征。它是胰岛素样生长因子1蛋白N末端三肽(Gly-Pro-Glu)的甲基化类似物。 图5. Trofinetide的结构。 延续去年的趋势，今年批准了一种用于前列腺癌正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性药物。Flotufolastat F-18 (PoslumaTM)（图6）是第四个获批的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET成像药物，继2022年的镥(177Lu) vipivotide tetraxetan (PluvictoTM)，2021年的piflufolastat F-18 (PylarifyTM)，以及2020年的Ga-68 PSMA-1。 图6. Flotufolastat F-18的结构。 Flotufolastat F-18的化学结构与之前基于Glu和Lys的尿素的PSMA靶向药物不同。在今年的药物中，尿素由两个Glu残基的α-氨基形成，这些残基连接到一个DOTAGA复合物，该复合物与非放射性的Ga和放射性的F-18通过一个由四个残基组成的连接链共价结合到硅基团上：D-Orn、D-Lys、琥珀酸和D-二氨基丙酸（Dap）。 随着今年FDA批准了四种基于寡核苷酸的药物，现在共有19种此类药物可用，其中16种自2016年以来出现，标志着寡核苷酸作为药物的新时代。 Nedosiran (RivflozaTM)（图7）被推荐用于治疗原发性高草酸尿症。它是一种双链小干扰RNA（siRNA），包含四个N-乙酰-D-半乳糖胺（GalNAc）残基，负责在肝细胞中靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）。Nedosiran由正义链和反义链中的36个和22个核糖核苷酸组成。它总共有六个硫代磷酸键。 图7. Nedosiran的结构。 除了GalNAc残基外，Nedosiran还含有19个2'-F-核糖核苷酸以提高双链的稳定性。其余的核糖核苷酸是2'-甲氧基。 2023年批准的其他寡核苷酸是单链反义寡核苷酸。Tofersen (QalsodyTM)（图8）用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它包含15个硫代磷酸键，由20个核苷酸组成：10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸。 图8. Tofersen的结构。 Eplontersen (WainuaTM)（图9）适用于治疗转甲状腺素介导的淀粉样变性。它包含11个硫代磷酸键；同样由20个核苷酸组成（10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸）；并以三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）[增强稳定化学（ESC）]结尾，这促进了药物通过肝细胞的结合和内化。这种系统存在于许多最近上市的寡核苷酸中。 图9. Eplontersen的结构。 最后，Avacincaptad pegol (IzervayTM)（图10）被推荐用于治疗年龄相关性黄斑变性。这个包含39个核苷酸的修饰型寡核苷酸适配体，采用了一个倒置的胸腺嘧啶核苷酸来封闭3'端，2'-氟(21)，以及O-甲基(14)修饰的核苷酸，连同羟基核苷酸(3)。它以两条PEG链终止，每条含有大约485个单元。这些修饰延长了药物在体内的半衰期。Avacincaptad pegol 作为一种针对补体C5的化学抗体发挥作用，并抑制补体C5裂解为其两个片段——这与今年也获批的肽类药物zilucoplan的作用机制相似。 图10. Avacincaptad pegol的结构。 今年，FDA还批准了三种含有一种以上活性药物成分(API)的药物。XacduroTM（图11）含有舒巴坦和杜洛巴坦，用于治疗由鲍曼不动杆菌-钙乙酸复合体引起的细菌性肺炎。舒巴坦是一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂，杜洛巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。 图11. Xacduro IM中包含的舒巴坦和杜洛巴坦的结构。 舒巴坦最初于1986年获批，并且已经与安吡西林联合使用。PaxlovidTM（图12）含有奈玛特韦和利托那韦，已正式获批用于治疗轻至中度COVID-19，以避免病情发展为重症。这种药物已经在2021年和2022年在美国及其他国家分别获得了紧急授权，用于此目的。关于其有效性以及最有可能对这种治疗敏感的COVID-19变体，一直存在一些争议。 图12. PaxlovidTM中包含的奈玛特韦和利托那韦的结构。 奈玛特韦是一种蛋白酶抑制剂，用作抗病毒药物。利托那韦（NorvirTM）于1996年获批，也是一种蛋白酶抑制剂，作为抗逆转录病毒药物与其他药物联合使用，用于治疗HIV/AIDS和丙型肝炎等。2014年和2015年，利托那韦、奥比他斯韦和帕利他普韦与达沙布韦或利巴韦林联合使用，被批准用于治疗丙型肝炎病毒。在PaxlovidTM中，利托那韦通过抑制细胞色素酶的代谢减慢了奈玛特韦的代谢，从而加强了奈玛特韦的作用，后者是主药。DefencathTM（图13）含有牛磺赖氨酸，一种噻嗪啉类抗菌化合物，以及肝素，一种抗凝血的糖胺聚糖聚合物。它被用作中心静脉导管灌注的导管锁定溶液。牛磺赖氨酸源自牛磺酸，这是一种内源性氨基酸。 图13. DefencathTM中包含的牛磺赖氨酸和肝素的结构。 2016年至2023年间，FDA共批准了22种组合药物。这个数字说明了这种策略在药物发现中的重要性，它经常利用监管机构已经批准的“旧”药物。 天然产物是开发新药的最重要灵感来源之一。除了上述的生物制剂、TIDES、舒巴坦、牛磺赖氨酸和肝素，今年FDA批准的另外六种药物在天然产物领域找到了它们的根源。 Bexagliflozin (BrenzavvyTM) 和 Sotagliflozin (InpefaTM)（图14）是两种相关的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。 图14. Bexagliflozin和Sotagliflozin的结构。 前者已被授权用于与运动和相应的饮食结合，改善2型糖尿病成人的血糖控制。相比之下，Sotagliflozin仅在今年获得FDA批准，用于降低心力衰竭死亡风险。然而，在欧洲，Sotagliflozin（ZynquistaTM）在2019年被批准用于治疗1型糖尿病，但在2022年被撤回。FDA拒绝了将其与胰岛素联合用于治疗1型糖尿病的批准。 Zuranolone (ZurzuvaeTM)和Agamree (VamoroloneTM)（图15）属于类固醇家族，分别被批准用于治疗产后抑郁症和杜氏肌营养不良症。 白桦三萜（FilsuvezTM）（图14）可以被视为典型的天然产物药物，因为它们是由五环三萜混合物组成的植物药物质：波杜林（72-88%）、羽扇豆醇（2.4-5.7%）、白桦酸（2.6-4.2%）、赤藓糖醇（0.5-1.2%）和齐墩果酸（0.3-0.8%）。它们用于局部凝胶，指示用于治疗伴有连接性和营养不良性表皮松解症（JEB和DEB）的部分厚度伤口。这是首次批准用于与JEB相关的伤口治疗，JEB被认为是一种罕见病。 Omaveloxolone (SkyclarysTM)（图14）被推荐用于治疗弗里德希共济失调症。FDA已授予Omaveloxolone孤儿药、快速通道、优先审评和罕见儿科疾病指定。 图15. Zuranolone、Agamree、Betulin（桦木三萜的主要成分）和Omaveloxolone的结构。 类固醇和三萜是最重要的基于小分子的药物类别，这一点从它们年复一年的批准情况中可以看出。 每年，我们都强调氟（F）在药物发现领域的重要性，2023年也不例外。因此，除了两种肽（Motixafortide和Flotufolastat F-18）、两种寡核苷酸（Nedosiran和Avacincaptad pegol）、作为PaxlovidTM一部分的Nirmatrelvir以及Omaveloxolone之外，还有八种含有氟的活性药物成分（API）获得了批准。因此，25%（14/55）的所有获批药物含有氟，如果从计算中排除生物制剂，这个数字上升到37%（14/38）。 可能最简单的，但也是最有趣味的含氟药物之一是全氟己基辛烷（MieboTM）（图15）。这种半氟代烷烃用于治疗干眼症。氟的存在使烷烃可以作为药物。 Repotrectinib（AugtyroTM）（图15）是今年唯一获批用于治疗非小细胞肺癌的大环内酯类药物。它是一种原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。 Lotilaner（Xdemvy IM）（图15）是一种抗寄生虫药物，用于治疗由微小螨虫Demodex寄生引起的眼睑炎症。它在一个扩展的多杂环结构中包含两个CF3基团，这是其他含氟药物的共同特征。 有三种药物含有CF3基团（图16）。Pirtobrutinib（JaypircaTM）适用于治疗套细胞淋巴瘤。它是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作用于B细胞淋巴细胞的增殖和存活。除了CF3基团外，Pirtobrutinib还含有一个F-苯基。Leniolisib（OenjaTM）是另一种激酶抑制剂，用于治疗活化的磷脂酰肌醇3激酶δ综合征。Etrasimod（VelsipityTM）是一种免疫调节剂，推荐用于治疗溃疡性结肠炎。 图16. 含氟活性药物成分的结构：全氟己基辛烷、Repotrectinib、Lotilaner、Pirtobrutinib、Leniolisib、Etrasimod、Nirogacestat和Fezolinetant。 Nirogacestat（OgsiveoTM），含有二氟苯基，是一种选择性γ-分泌酶抑制剂，用于治疗腹膜瘤。最后，Fezolinetant（VeozahTM）适用于治疗由更年期引起的血管运动症状（热潮红）。 七种含氟药物中的六种，以及Paxlovid IM中的Nirmatrelvir和Ritonavir，可以被视为扩展的多杂环化合物，其中氮（N）作为主要的杂原子。除了这九种API外，还有九种属于同一组的药物，占所有获批药物的33%（18/55）（图17）。 图17. 含氮扩展多杂环结构的药物Quizartinib、Momelotinib、Zavegepant、Gepirone、Sparsentan、Capivasertib、Iptacopan、Fruquintinib和Ritlecitinib的结构。 Quizartinib (VanflytaTM) 是这类分子的一个典型例子，适用于治疗急性髓系白血病。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向原癌基因FLT3或CD135。 Momelotinib (OjjaaraTM) 是一种用于治疗骨髓纤维化的Janus激酶抑制剂。与前一种药物一样，它在一端含有吗啉基团。 Zavegepant (ZavzpretTM) 是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，适用于治疗偏头痛。 Gepirone (ExxuaTM) 是新药上市难度的一个明显例子。它最初于1986年合成，在2023年获得FDA批准用于治疗重度抑郁症之前曾三次被拒绝。Gepirone是5-HT1A受体的部分激动剂，其一种代谢物是α2-肾上腺素受体拮抗剂。 Sparsentan (FilspariTM) 是今年唯一获批的磺胺类药物，适用于治疗原发性IgA肾病。Sparsentan是内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。 Capivasertib (TruqapTM) 与氟维司群（FaslodexTM）联合用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌患者。 Iptacopan (FabhaltaTM) 是一种补体因子B抑制剂，获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿。 Fruquintinib (FruzaqlaTM) 是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性结直肠癌。 Ritlecitinib (LitfuloTM) 是一种激酶抑制剂，作用于Janus激酶3和酪氨酸激酶，用于治疗严重脱发（斑秃）。 Palovarotene (SohonosTM) 和Daprodustat (DuvroqTM)（图17）也至少含有一个N-杂环。前者适用于减少成人和儿童进行性纤维性骨化病患者新异位骨化的体积。它是一种高选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。Daprodustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，适用于治疗慢性肾病引起的贫血。 Elacestrant (OrserduTM)（图18）是一种雌激素受体拮抗剂，获批用于治疗乳腺癌。 图18. Palovarotene、Daprodustat和Elacestrant的结构。 3.  结论和展望  COVID-19是过去三份报告的主要内容。自COVID-19大流行宣布以来，这是第一份COVID-19缩写仅在边缘上出现的报告。2023年，它仅出现在PaxlovidTM上，该药物含有Nirmatrelvir和Ritonavir作为API，并且已由FDA正式批准用于治疗有高风险发展为严重疾病状态的个体。2022年，PaxlovidTM只获得了紧急授权。关于COVID-19的一个乐观结论是，它将继续与我们同在，但像普通流感一样，不会对大多数接种疫苗后能更好地从感染中恢复过来的人口构成重大高风险。 前几年批准的几种药物，即肽类药物Tirzepatide (MounjaroTM 和 ZepboundTM) 和 Semaglutide (OzempicTM, RybelsusTM, WegovyTM)，在2023年成为“热门话题”。虽然MounjaroTM、OzempicTM和RybelsusTM用于治疗糖尿病，但ZepboundTM和WegovyTM适用于抗击肥胖这一无声的大流行。由于在电影明星中的受欢迎程度，Semaglutide被称为“好莱坞药物”。的确，广泛的受欢迎导致了糖尿病患者缺乏Semaglutide。ZepboundTM和WegovyTM的成本大约为每周300美元，并且认为需要三年的治疗。我们相信读者会对此提出道德和伦理问题，这些问题的答案超出了本报告的目的。 与这两种药物相关的是，几种具有类似靶点的新药正在完成临床阶段，并预计将在未来几个月内获得批准。其中，我们可以引用Retatrutide，这是第一个GLP-1、GIP和GCGR受体的三重激动剂（Tirzepatide是双重激动剂（GLP-1和GIP），Semaglutide只是GLP-1激动剂），以及Mazdutide、Pemvidutide、Cagrilintide和Survodutide等。这类药物无疑将继续在未来的报告中出现。 图19显示了今年基于药物化学结构的FDA批准情况的细分。 图19. 根据化学结构分类的2023年FDA批准的药物（药物可以属于多个类别）。经参考文献许可改编。版权所有2022年，版权属于MDPI。 总体而言，2023年在新药批准（55种）方面是非凡的一年，仅次于2018年，后者批准了59种。2018年和2023年在生物制剂（17种）接受数量上共享首位。单克隆抗体（mAbs），在2023年有12项批准，再次成为获得批准最多的药物类别。两年前，我们将“2021年度药物”的荣誉称号授予了阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM），这是FDA批准的第一种直接针对与阿尔茨海默病相关的生物学治疗。由于对其有效性的怀疑，它尚未在市场上巩固。然而，今年，同一家公司Biogen联合Eisai推出了勒卡尼单抗（LeqembiTM），它有相同的目标。今年没有ADC药物被加入列表，使得这些药物的可用数量稳定在14种。 再次，TIDES凭借9种新药（5种肽和4种寡核苷酸）继续成为一个重要的药物类别。值得强调的是Nedosiran（RivflozaTM），它含有58个核苷酸，具有内在的合成难度。批准的寡核苷酸数量之高为这类药物在未来几年内更多成员进入市场打开了大门。 将生物制剂和TIDES合计，共有26种药物，占所有批准药物的近50%，这对所谓的小分子药物不利，后者几年前占所有进入市场的药物的80%以上。 今年，批准了三种聚乙二醇化药物：酶聚乙二醇化加拉司德酶α（ElfabrioTM）；肽类药物Zilucoplan（ZilbrysqTM）；以及寡核苷酸药物Avacincaptad pegol（IzervayTM）。2022年，只有含有两个miniPEG侧链的肽类药物Tirzepatide（MounjaroTM）获得授权。2021年，有五种获批药物进行了聚乙二醇化。 今年的批准可能标志着聚乙二醇化药物在2013年Peginesatide撤出市场后的回归。 2022年，有四种药物显示出双特异性，2023年，两种mAbs [glofitamab-gxbm（ColumviTM）和elranatamab（ElrexfioTM）]反映了这类药物日益增长的重要性。自2014年以来，已有九种双特异性药物获得批准。组合药物的趋势类似，2023年有三项批准，与前两年的数量相似（2022年三项，2021年四项）。 天然产物，凭借10项FDA批准，继续成为药物开发的重要灵感来源。其中四种产品属于类固醇类别，这是市场上最常见的类别之一。含N-芳香杂环和含氟药物的存在仍然是一个常数，在许多情况下，同一分子中存在两种动机。 总体而言，今年的药物授权（图19）与过去两年（2022年的图20和2021年的图21）的比较显示了非常相似的分布，生物制剂和TIDES的持续增长以小分子药物为代价。这些观察结果反映了一个成熟行业的既定趋势。 图20. 类似于2022年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2023年，版权属于MDPI。 图21. 类似于2021年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2022年，MDPI。 肿瘤学继续是FDA批准药物的主要适应症，其次是传染病、罕见病，以及其他如皮肤科和性传播疾病。激酶抑制剂也是最常见的作用机制。 我们授予“2023年度药物”的荣誉称号给Lecanemab（LeqembiTM），因为它为抗击一种影响全球大量人口的疾病带来了巨大的期望。 总之，我们对制药行业在未来几年的前景持乐观态度。单克隆抗体、肽和寡核苷酸作为活性药物成分的巩固扩大了新药的范围。在未来几年，我们还预计中国制药工业制造的首批药物将投放市场。 然而，我们不得不再次指出一个负面的问题，那就是许多这些新药的价格达到了五位数甚至六位数，这对于大多数人群来说是负担不起的。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 基于《第一批罕见病目录》的我国罕见病药物上市情况分析 来源 《中国药房》 2024年第35卷第11期 作者 彭菲菲，蒋君好，鲍宇健，郑航 重庆医科大学药学院 摘要 目的：考察我国罕见病药物的上市现状、一般特征以及时间发展趋势。 方法：基于《第一批罕见病目录》收纳的121种罕见病，从国家药品监督管理局药品审评中心和药智网数据库中获取相应适应证药物的名称和批准上市信息，提取相关特征变量进行描述性统计分析。 结果：截至2022年12月31日，该目录收纳的121种罕见病中，有治疗药物上市的仅有32种，共涉及79个罕见病药物。其中，46.84%的药物是国产药，有88.61%的药物被批准成人和儿童都可用；化药占比为67.09%，注射剂占比为59.49%；按解剖学、治疗学及化学分类系统（ATC）分类，A类（消化系统用药）是最多的，占比为20.25%。每年上市的罕见病药物数量在2021年最多，2018-2021年总体呈上升趋势，2022年呈下降趋势。每年上市的罕见病药物中，按ATC分类，L类（抗肿瘤药及免疫用药）在2021年上市的数量最多，为5个；按剂型分类，口服制剂在2022年上市的数量最多，注射剂在2021年上市的数量最多。 结论：近年来我国罕见病药物上市数量不断增长，但是还远不能满足患者需求，并且上市的国产罕见病药物还非常缺乏。应进一步加快罕见病药物的研发，促进罕见病药物的进口与仿制。 关键词 罕见病；罕见病药物；第一批罕见病目录；上市情况；发展趋势 _ 正文 _ 罕见病是一种发病率低、发病机制复杂甚至不明的疾病，多数为慢性疾病，常在儿童期发病，各国对其定义尚未完全统一。罕见病药物又称罕见病用药、孤儿药，是指用于预防、诊断和治疗罕见病的药物。由于罕见病患病人数少、诊断困难、自然史不明以及罕见病药物市场空间不大、研发成本很高、临床试验招募和开展困难等原因，罕见病药物的研发是一个世界性难题，仅有约1%的罕见病具备有效的治疗药品。 2018年5月，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，涵盖了共121种罕见病。据公开文献流行病学数据测算，该目录所收录的121种罕见病在我国约影响300万名患者。截至2020年11月，在我国《第一批罕见病目录》纳入的121种罕见病中，仅有74种罕见病在美国、欧盟或日本等地有以之为适应证的治疗产品上市销售。长期以来，我国罕见病药物研发能力较弱，罕见病创新药物供应主要依靠进口，且上市数量远远不能满足临床需求。近年来，随着国家和公众对罕见病药物供应情况和可及性的关注度越来越高，我国发布了一系列促进罕见病药物研发、加快罕见病药物进口审批的政策和法规。 目前关于国内外罕见病药物上市情况的研究较多，但是系统分析我国进口和国产罕见病药物上市情况的研究还较少。本研究基于《第一批罕见病目录》所收录的121种罕见病，分析在我国上市的进口和国产罕见病药物的上市情况、一般特征以及时间发展趋势，为罕见病药物供应和开发的政策制定者和研究者提供决策参考。 1 资料与方法 1.1 数据来源 本研究包含的罕见病药物是基于我国《第一批罕见病目录》中的罕见病名称，从国家药品监督管理局药品审评中心（https：//www. cde. org. cn/）和药智网（https：//www. yaozh. com）中查询到的以这些疾病名称为适应证的获批上市的药品。查询期限从建库到2022年12月31日。共查到79个不同通用名的罕见病药物在我国上市。 1.2 数据提取 对于通过上述方法查询到的罕见病药物，提取其上市批准日期、剂型、生产厂家、药物类型、来源（国产或进口）、适应证人群以及解剖学、治疗学及化学分类系统（anatomical therapeutic chemical，ATC）分类等特征变量。其中，剂型分为“注射剂”和“口服制剂”；药物类型分为“化药”和“生物制品”；公司注册地分为“美国”“中国”“其他”；适应证人群分为“成人和儿童”“仅儿童”“仅成人”。ATC分类是世界卫生组织对药品的官方分类系统，第一级分类由一位字母构成，表示解剖学上的分类。其中，A类为消化系统用药，L类为抗肿瘤药及免疫用药，B类为血液系统用药，N类为神经系统用药，C类为心血管系统用药，H类为非性激素和胰岛素类的激素类系统用药，M类为肌肉-骨骼系统用药，V类为杂类，G类为生殖泌尿系统用药和性激素。 1.3 数据分析 采用描述性统计方法，分析罕见病药物在我国的上市情况、一般特征和时间发展趋势。本文对罕见病药物的上市情况以通用名来进行分析。数据分析应用SPSS Statistics 21.0软件，图表制作应用Microsoft Excel 365软件。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 结果 2.1 基于《第一批罕见病目录》的我国罕见病药物上市情况 《第一批罕见病目录》收纳的121种罕见病中，89种（73.55%）疾病在我国至今仍然没有治疗药物上市。而在我国有治疗药物的32种罕见病中，多发性硬化拥有最多的已上市药物，共9个；其次是血友病，共8个（表1）。 表2统计了拥有国产或进口药物的罕见病占比，以及国产或进口的药物占比。结果发现，“只有进口药”的药物占比最大，为50.63%；“只有进口药”的疾病占比也最大，为46.88%。进一步分析发现，有7种罕见病只有国产药，包括肝豆状核变性、遗传性大疱性表皮松解症、卟啉病、Prader-Willi综合征、进行性肌营养不良、视网膜色素变性、视网膜母细胞瘤。 2.2 基于《第一批罕见病目录》的我国上市罕见病药物的一般特征 如表3所示，截至2022年12月31日，基于《第一批罕见病目录》，我国共批准了79个不同通用名的罕见病药物。79个罕见病药物中，有53.16%是进口药；有46.84%的药物公司注册地为中国；化药占比为67.09%；注射剂的占比较大，为59.49%；有88.61%的药物批准为成人和儿童都可用。按ATC分类，A类占比最高，为20.25%；随后是L类（17.72%）和N类（17.72%）。2018年以前在我国上市的药物占43.04%。 2.3 时间发展趋势 2.3.1 我国每年上市的罕见病药物数量及发展趋势 截至2022年12月31日，我国每年上市的罕见病药物数量和进口罕见病药物数量均在2021年最多，2018-2021年总体呈上升趋势，2022年呈下降趋势；每年上市的国产罕见病药物数量在1995、1996、2005、2022年最多，均为5个，总体发展呈波动趋势，如图1所示。 2.3.2 我国每年上市的不同ATC分类的罕见病药物数量及发展趋势 图2数据显示，L类在2021年上市的数量最多，为5个，其在2022年也上市了4个；其次是N类，在2021年上市的数量最多，为4个。其他类别无明显趋势特征。 2.3.3 我国每年上市的不同药物类型的罕见病药物数量及发展趋势 由图3可知，化药和生物制品在2021年上市的数量都是最多的，两种类型药物的上市数量均在2018-2021年总体呈上升趋势，2022年呈下降趋势。 2.3.4 我国每年上市的不同剂型的罕见病药物数量及发展趋势 注射剂和口服制剂的上市数量总体呈波动趋势，其中口服制剂在2022年的上市数量最多，注射剂在2021年的上市数量最多，如图4所示。 3 讨论与建议 3.1 我国上市罕见病药物数量明显增加 本文基于《第一批罕见病目录》，深入分析了在我国获批上市的罕见病药物的一般特征以及时间发展趋势。结果发现，2018-2021年，我国罕见病药物上市数量无论是生物制品还是化药、口服制剂还是注射剂都呈逐年上升趋势，且2021年我国罕见病药物上市数量最多。 2018年，我国发布了《第一批罕见病目录》，在一定程度上促进了我国罕见病治疗药物的上市。同年，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会联合发布的《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》明确提出，罕见病药物可提交境外获得的临床试验数据，直接申请药品上市注册；符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可直接批准进口。2019年国家药品监督管理局药品审评中心第二批临床急需境外新药的公示名单包含13个治疗罕见病的药物。这些政策都是2018-2021年我国罕见病药物上市数量增多的原因。 另外，进口罕见病药物数量在2018-2021年也呈逐年上升趋势。2017年起，国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的罕见病新药予以优先审评审批，这大大加快了国外罕见病药物的进口。境外已上市新药可以通过“临床急需”或者经国家药品监督管理局药品审评中心评估满足安全有效且无种族差异的要求而豁免临床试验，纳入优先审评程序，进而缩短其在国内的上市时间，有效解决了“境外有药，境内无药”的困境。目前，引进境外已上市罕见病药物已成为提升我国罕见病药物可及性的主要路径。2022年受新冠疫情等众多不确定因素的影响，全球新药获批数量较往年减少，罕见病药物上市数量也同步下降。 值得注意的是，在2012年之前，我国上市的罕见病药物几乎全为国产药，且大部分为辅助用药，而在2012年之后，进口罕见病药物开始在我国上市，并且多为生物制品。总的来说，在这些上市罕见病药物中，国产药的数量远大于进口药，这主要是来自我国生产的大量仿制药。对已上市罕见病药物进行仿制也是提高药物可及性的重要手段。2019年10月和2021年2月，国家卫生健康委员会联合科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局等部门分别发布了《第一批鼓励仿制药品目录》和《第二批鼓励仿制药品目录》，2批鼓励仿制药品目录共涉及49个药物（按通用名），其中有9个是《第一批罕见病目录》中的疾病治疗药物。近年来，国内药企开始逐步进军罕见病领域，但是目前其对罕见病药物的研发仍以仿制为主，虽然部分药企积极引进国外早期研发药物，但是仍需加大创新药研发力度，以满足患者的各种需求。 3.2 我国已上市的罕见病药物仍不能满足临床需求 本研究对上市罕见病药物的特征分类分析发现，化药依然是我国上市罕见病药物的主要药物类型，上市药物中治疗领域最多的为消化系统用药、抗肿瘤药及免疫用药、神经系统用药等常见的治疗领域，注射剂药物数量远远多于口服制剂。对于治疗人群分类来说，接近九成的罕见病药物是成人和儿童都可用的。与成人相比，儿童罕见病更常见、危害更大，往往会危及患者生命。有研究显示，5018种记录了发病时间的罕见病中，近80%为遗传病，50%~75%的患者在出生时或儿童期即可发病，35%的罕见病在1岁前起病。然而，与成人不同，由于伦理和实际原因（如患者人数较少、用药剂型和数量需要根据不同年龄来确定等），使得儿童药物的临床试验更难以开展。因此，我国对于儿童罕见病治疗药物的研发力度还远远不能满足临床需求。 本研究还发现，《第一批罕见病目录》收录的121种罕见病中，仅有32种有治疗药物，其中近一半没有国产药，这也再次表明引进境外已上市药物是目前提升我国罕见病药物可及性的重要路径。然而，近3/4的罕见病还是无药可治，这表明目前我国罕见病药物的上市情况还远远没有满足患者的临床需求。虽然治疗药物数量较多的多发性硬化、血友病、进行性肌营养不良以及特发性肺动脉高压都是在我国发病率较高的罕见疾病，但是其他发病率较高的罕见病（如白化病、苯丙酮尿症和β-酮硫解酶缺乏症等）却仍没有治疗药物上市。这主要是因为这些罕见病的发病机制不明确、临床试验周期长且结果难以预判、药物研发成本高等。还有一些疾病（如苯丙酮尿症）则是处于“境外有药、境内无药”的困境，这主要是因为部分类别药品的进口监管政策不明确，企业缺乏研发、仿制及生产罕见病药物的动力，使其在面临不确定的市场和收益时选择放弃我国市场。可见，我国罕见病药物的研发与进口仍然任重道远。 3.3 对策与建议 为了进一步推进罕见病的治疗工作，提高罕见病药物的可及性，首先，最紧迫的是出台相关政策，对进口罕见病药物的审批流程、临床试验等方面进行改进，加快国外已有罕见病药物的批准上市，让更多的进口罕见病药物进入我国市场。其次，建议相关部门出台政策来鼓励国内企业对优质罕见病药物进行仿制，让我国罕见病患者有更多药可用。再次，应该积极探索罕见病的发病机制及有效的治疗药物，把满足特定条件、迫切需求的罕见病药物纳入临床急需的药物清单中。同时，在鼓励药物创新的大背景下，制定对罕见病药物开发的激励机制，以此来推动我国罕见病药物的创新；并且加大力度关注儿童罕见病患者群体，积极推动儿童罕见病药物创新。最后，还需要完善罕见病目录更新机制，定期补充、更新罕见病目录，让临床对罕见病患者做到早发现、早治疗，以此来满足更多的罕见病患者的临床需求。另外，对于制药企业来说，我国的罕见病药物研发还处于起步阶段，需要加大自主创新的力度，提升罕见病新药在我国的研发速度；同时，应着眼于世界，加强国际合作与沟通，从而在未来的世界药品市场上建立起自身的比较优势。 4 结论 近年来，特别是在2018年5月国家发布了《第一批罕见病目录》以及一系列促进政策之后，我国罕见病药物上市数量不断增长，但是还远不能满足我国罕见病患者的临床需求，并且上市的国产罕见病药物还非常缺乏。因此，还需进一步加快国外已有罕见病药物的进口，鼓励国内企业仿制高质量罕见病药物，加快罕见病新药的研发速度，扩大罕见病目录，让我国罕见病患者有更多的治疗选择，使我国医药创新研发水平更上一层楼。 参考文献 详见《中国药房》 2024年第35卷第11期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

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