Cirrhosis, Cryptogenic

*仅供医学专业人士阅读参考 他汀、二甲双胍和阿司匹林，应该是知名度最高的三种药物。 它三个之所以家喻户晓，一方面是因为处方量大，另一方面是因为近年来大量研究发现它们都有降低癌症风险的潜能。 近日，由韩国蔚山大学医学院和美国哈佛大学医学院Jonggi Choi，以及哈佛大学医学院Raymond T. Chung联合领衔的研究团队，在著名期刊JAMA Internal Medicine上发表一篇重要研究论文。 他们分析了16501名年龄在40岁及以上的慢性肝病患者的随访数据，发现与不使用他汀的人相比，他汀使用者患肝癌的风险降低了33%，发生肝功能失代偿的风险降低了22%[1]。而且，使用他汀的时间越长，患肝癌和肝功能失代偿风险的降低幅度就越大。 不难看出，这项研究成果再次证实了他汀的预防肝癌和肝病进展潜能。 ▲ 论文首页截图 实际上，之前已经有大量研究发现，他汀类药物或可通过抑制甲羟戊酸通路、抗炎、抗氧化或调节免疫等方式，抑制肿瘤的发生和发展。 就在2023年，德国亚琛工业大学医院的研究人员还首次发现，即使是在一般人群中，与不使用他汀类药物相比，经常使用他汀类药物与新发肝病风险降低15%，肝脏相关死亡风险降低28%，患肝癌风险降低74%有关[2]。 不过，过往的研究也存在自身的局限性和不足之处。在这项最新的研究中，Choi/Chung团队主要探索了他汀类药物的使用，与慢性肝病患者患肝癌风险和肝功能失代偿之间的关系。 这个研究一共纳入了16501名年龄在40岁及以上的慢性肝病患者，他们的平均年龄为59.7岁，其中女性占比40.9%。受试者患的慢性肝病主要包括HBV感染、HCV感染、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和隐源性肝硬化等。 ▲ 受试者特征 被纳入本研究的他汀有7种，包括5种脂溶性他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀）和2种水溶性他汀（瑞舒伐他汀和普伐他汀）。在所有受试者中，使用他汀的受试者有3160名，不使用他汀的受试者有12891名。 研究的主要终点是肝癌和肝功能失代偿10年累积发生率，以及基于FIB-4评分的肝纤维化风险类别的转换。不使用他汀的受试者中位随访时间是2.8年，使用他汀的受试者中位随访时间是4.6年。在随访期间总计观察到755例肝癌病例和2011例肝功能失代偿病例。 使用他汀的受试者的肝癌和肝功能失代偿10年累积发生率分别为3.8%和10.6%，不使用者分别为8.0%和19.5%。多变量调整分析表明，他汀使用者患肝癌和肝功能失代偿的风险，比不使用者分别低33%（aSHR=0.67）和22%（aSHR=0.78）。 ▲ 使用/不使用他汀的受试者患肝癌和肝功能失代偿的风险 在分析不同类型他汀对研究结果的影响时，Choi/Chung团队发现，亲水性他汀类药物使用者的肝癌和肝功能失代偿10年累积发生率分别为4.1%和7.9%，而不使用者分别为8.0%和19.5%，调整后风险分别降低21%（aSHR=0.79）和42%（aSHR=0.58）；亲脂性他汀类药物使用者的肝癌和肝功能失代偿10年累积发生率分别为3.7%和11.2%，调整后风险分别降低36%（aSHR=0.64）和18%（aSHR=0.82）。 从使用他汀的持续性来看，累积限定日剂量（cDDD）≥600的患者肝癌和肝功能失代偿10年累积发生率分别为3.5%和9.1%，风险分别降低40%（aSHR=0.6）和36%（aSHR=0.64）。对于cDDD在30到599之间的患者而言，肝癌和肝功能失代偿10年累积发生率分别为3.8%和12.3%，风险分别降低21%（aSHR=0.79）和13%（aSHR=0.87）。不难看出，使用他汀越久，获益越大。 ▲ 他汀种类和使用时间的影响 在受试者肝脏纤维化转换方面，在基线FIB-4评分为中级的患者中，14.7%的他汀类药物使用者在3年后转为高级，而非使用者的这一比例为20.0%；在基线时FIB-4评分为高级的患者中，31.8%的他汀类药物使用者转换为中级，7.0%转变为低级，而非使用者这两个数据分别为18.8%和4.3%。在倾向评分匹配队列中，也得到了类似的结果。 ▲ 他汀对肝脏纤维化的影响 总的来说，哈佛团队这项研究成果表明，在慢性肝病患者中，与不使用他汀相比，使用他汀可显著降低发生肝癌和肝功能失代偿的风险；而且他汀暴露时间越长，肝癌和肝功能失代偿风险的降低幅度就越大。这一发现再次表明，他汀具有成为肝癌化学预防药物的潜力。 至于他汀降低癌症发生风险的潜在机制，我们也有报道过相关的基础研究。例如，有研究发现，他汀阻断甲羟戊酸途径，可增强癌细胞免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫；他汀可以重塑肠道微环境，促进罗伊氏乳杆菌生长，抑制癌症发生；他汀可以抑制癌细胞的大胞饮，让癌细胞不能摄取蛋白质，最终被活活饿死；等等。 尽管有越来越多的研究表明他汀有防癌的潜力，但是我们仍不建议健康人或慢性肝病患者以防癌为目的服用他汀，因为相关研究结果仍需大型前瞻性临床研究证实，我们仍需静待佳音。对于因疾病原因需要服用他汀的人而言，有必要遵医嘱按时服药，毕竟他汀有可能会带来意想不到的益处。 参考文献： [1].Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0115 [2].Vell MS, Loomba R, Krishnan A, et al. Association of Statin Use With Risk of Liver Disease, Hepatocellular Carcinoma, and Liver-Related Mortality. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2320222. Published 2023 Jun 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.20222 本文作者丨BioTalker

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 多能干细胞（Pluripotent stem cell，PSC）因其具有自我更新和分化成功能细胞类型的能力，因此作为无限的细胞来源，在诸如胰岛移植等细胞替代疗法中显示出巨大潜力。 2006年，京都大学山中伸弥教授从人类体细胞中诱导出诱导多能干细胞（iPSC），标志着在生成多能干细胞的重大突破，使患者来源的自体再生医学成为可能。 2022年，北京大学邓宏魁教授首次实现了完全利用化学小分子诱导人类体细胞转变为多能干细胞——化学诱导多能干细胞（CiPSC）。传统的iPSC是通过在体细胞中过表达转录因子而产生的，而CiPSC的产生则采用了非生物的、小分子化学物质作为重编程因子，具有易于制造和标准化，不整合到基因组中，可扩展且可微调等优势。 CiPSC技术开辟了人多能干细胞（hPSC）制备的全新途径，这是我国自主研发的新一代人多能干细胞制备技术，也为我国干细胞和再生医学的发展解决了底层技术上的“瓶颈”问题。 2024年9月25日，南开大学/天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队、北京大学/昌平实验室邓宏魁团队与杭州瑞普晨创科技有限公司的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient 的研究论文。该论文入选了 Cell 日前发布的“Best of Cell 2024”榜单，该榜单展示了 2023 年底到 2024 年底这一年里在 Cell 期刊发表的最令人兴奋的论文，共 12 篇。 研究团队将化学重编程多能干细胞分化而来的胰岛（CiPSC-islets）移植到了一名1型糖尿病（T1D）患者的腹直肌前鞘下，获得了可耐受的安全性，并且在1年随访中不再需要外源胰岛素治疗，且恢复了血糖控制。这名患者的治疗效果鼓舞人心，支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰岛移植治疗1型糖尿病（T1D）的可行性。 除了产生人多能干细胞（hPSC）外，诱导PSC分化为具有功能的胰岛样细胞（hPSC-islets）是包括邓宏魁团队在内的干细胞领域学者几十年来的追求。 最初的分化方案专注于从胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）中在体外获得产生胰岛素的β样细胞。之后的研究专注于更有效地获得具有改善的胰岛素分泌功能的β样细胞，从而产生了功能性的hPSC来源的β细胞。 邓宏魁团队建立了一种高效、优化的分化方案，用于生成CiPSC来源的胰岛样细胞（CiPSC-islets），其转录组特征、组成和胰岛素分泌功能与天然人类胰岛相当。他们还在非人灵长类动物中进行临床前研究，以评估CiPSC-胰岛的安全性和有效性，结果显示，在长期观察期间，CiPSC-胰岛改善了糖尿病，没有发生肿瘤，展示了显著的治疗潜力。 重要的是，在这些体外研究中，邓宏魁团队还开发出了适用于hPSC-胰岛的合适的移植策略。由于传统的胰岛通过肝门静脉注射移植存在一定的局限性，例如由于即刻血源性炎症反应（IBMIR）引起的急性移植物丢失，因此寻找更适合移植物生存的替代移植位点已成为近年来的研究热点。邓宏魁团队发现，将hPSC-胰岛移植到肝外位点（腹直肌前鞘下方）可获得更好的胰岛存活和成熟效果，C肽（内源性胰岛素分泌的标志物）的分泌水平和刺激指数接近非糖尿病患者的水平。这种独立的腹膜外移植位点还具有包括注射部位微创和易于成像在内的重要优点。总的来说，这些研究为hPSC-胰岛在人类患者中的临床转化奠定了基础。 在这项最新研究中，研究团队进行了一项探索性临床试验，首次使用患者自体CiPSC来源的胰岛移植用于治疗免疫抑制的1型糖尿病（T1D）患者，结果显示，该患者不再需要使用胰岛素治疗且恢复了实现了持续的血糖控制的恢复。 该论文报道了正在进行中的TJFCH-iPS-001临床试验纳入的第一例患者的治疗结果，该临床试验旨在评估自体患者CiPSC-胰岛作为1型糖尿病（T1D）治疗策略的安全性、耐受性和治疗效果。患者特异性CiPSC是通过邓宏魁团队之前报道的化学重编程方法产生，随后使用之前建立的实验方案在体外分化为分泌胰岛素的胰岛样细胞，并在整个制造过程中进行了质量控制评估，然后将得到的CiPSC-胰岛在超声引导下注射移植到患者腹直肌前鞘。 这名25岁的女性在2012年被诊断患有1型糖尿病（T1D），她曾因隐源性肝硬化分别在2014年和2016年进行了肝移植，在2017年因血糖控制不稳定进行了1次全胰腺移植，但一年后因为严重血栓性并发症，胰腺移植物被切除。此外，为了维持肝移植，她需要定期接受免疫抑制治疗。2023年6月，她接受了CiPSC-胰岛移植。 研究团队对该患者进行了1年时间的跟踪随访，患者在移植后第75天开始不再需要胰岛素治疗，在移植后第4个月时，目标血糖范围的达标时间从基线值的43.18%提高到了96.21%，同时，糖化血红蛋白（HbA1c）指标也出现了下降，达到了非糖尿病患者的长期系统性血糖水平。从那以后，患者的血糖控制状态稳定，血糖达标时间超过98%，糖化血红蛋白水平约为5%。在这一年的临床数据中，所有研究终点均已达到，没有出现与移植相关的异常情况的迹象。 总的来说，该研究报告了在一例1型糖尿病（T1D）患者中进行的CiPSC-胰岛自体移植。在移植前，该患者长期患有难以控制的糖尿病，并伴有严重的低血糖发作。移植后，该患者在不到3个月的时间内就摆脱了胰岛素依赖，最终在不使用外源性胰岛素的情况下，血糖达标时间达到98%以上。 这名患者的治疗效果鼓舞人心，支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰岛移植的可行性，有必要进行进一步的临床研究，以评估CiPSC-胰岛移植在1型糖尿病（T1D）中的应用。 论文链接： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2006.07.024 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

点击“蓝字”关注我们 年终盘点微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 年 盘 2024 终 点 编者按：每一年肥胖与糖尿病的研究都书写着辉煌篇章，2024年的研究成果更加辉煌。随着2025年的钟声即将敲响，上海交通大学医学院附属同仁医院邹大进教授梳理了这一年来糖尿病研究新成果的发展轨迹，总结经验，展望未来，探索新的研究机遇。 高血压合并糖尿病强化降压目标 宁光和王卫庆团队设计发表的BPROAD（Blood Pressure Control Target in Diabetes）研究是一项在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的随机分组、盲评结局、1:1平行对照设计的临床试验。该研究目的是探讨强化降压（目标收缩压<120 mm Hg）与常规降压（目标收缩压<140 mm Hg）相比，对该人群主要心血管事件发生风险的影响。 该研究在中国145个临床中心进行，共纳入12 821名年龄≥50岁、收缩压升高且心血管风险增加的T2DM患者。患者随机分配到强化降压组（n=6414）或常规降压组（n=6407），最长随访时间为5年。研究的主要终点是主要心血管事件，包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、因心力衰竭接受治疗或住院和心血管死亡。 该研究取得如下主要发现： 1）血压控制：在1年后，强化降压组的平均收缩压为121.6 mm Hg（中位118.3 mm Hg），而常规降压组为133.2 mm Hg（135.0 mm Hg）。 2）心血管事件：在中位随访4.2年期间，强化降压组主要心血管事件发生率为1.65/100人·年，而常规降压组为2.09/100人·年（HR，0.79；95%CI：0.69~0.90；P<0.001）。 3）安全性：两组之间严重不良事件的发生率相似，但强化降压组症状性低血压（0.1% vs. <0.1%；P=0.05）和高钾血症（2.8% vs. 2.0%；P=0.003）的发生率更高。 总之，这项研究设计简单直接，参与者血糖控制遵循当前临床指南，避免了血糖控制对血压控制效果的干扰。样本量超过12 000例患者，为研究结果提供了强大的统计学功效。该研究为T2DM患者的血压控制提供了新的证据。 干细胞移植的进展 1 自体外周血单核细胞体外分化扩增移植 4月30日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联手中国科学院程新教授团队，在权威学术期刊Cell Discovery上公布了他们的最新研究结果，成功治愈了一例患有糖尿病并多次注射胰岛素治疗的患者。 研究团队利用患者自身的外周血单个核细胞（PBMC），通过高精度基因表达调控技术，实现了细胞的“返老还童”，将其重编程为具有分化功能的自体诱导多能干细胞（iPSC）。研究团队将iPSC进一步诱导分化为内胚层干细胞（EnSC）。这种干细胞在发育生物学中扮演着重要角色，它们能够分化为包括胰岛细胞在内的多种内胚层衍生细胞。在人工环境中，科学家们利用内胚层干细胞成功再造了能够分泌胰岛素等激素的胰岛组织（E-islet）。最终，将再造的胰岛组织移植回患者体内，完成了整个治疗过程。由于移植的胰岛组织来源于患者自身，因此避免了供体短缺和免疫排斥等问题。 首例受益者是一例59岁的男性患者，他患有T2DM长达25年，病情已发展至终末期肾病，并于2017年接受了肾脏移植手术。然而，由于胰岛功能接近衰竭，他每天需要多次注射胰岛素，生活质量受到严重影响，且面临极高的糖尿病严重并发症风险。截至4月份，该患者已成功脱离胰岛素治疗长达33个月，且未出现严重的不良反应。其空腹、餐后C肽等关键指标显著改善，证实胰岛功能有效恢复，肾脏功能等指标也均处在正常范围内。 2 化学诱导多能干细胞重编程移植 利用化学小分子诱导人类体细胞转变为多能干细胞——化学诱导多能干细胞（CiPSC）。传统的是通过在体细胞中过表达转录因子而产生的，而CiPSC的产生则采用了非生物的、小分子化学物质作为重编程因子，具有易于制造和标准化，不整合到基因组中，可扩展且可微调等优势。 CiPSC技术开辟了人多能干细胞（hPSC）制备的全新途径，这种多能干细胞制备技术，也为我国干细胞和再生医学的发展解决了底层技术上的“瓶颈”问题。 这例25岁的女性在2012年被诊断患有1型糖尿病（T1DM），她曾因隐源性肝硬化分别在2014年和2016年进行了肝移植，在2017年因血糖控制不稳定进行了1次全胰腺移植，但一年后因为严重血栓性并发症，胰腺移植物被切除。此外，为了维持肝移植，她需要定期接受免疫抑制治疗。2023年6月，她接受了CiPSC-胰岛移植。患者在移植后第75天开始不再需要胰岛素治疗，在移植后第4个月时，目标血糖范围的达标时间从基线值的43.18%提高到了96.21%，同时，糖化血红蛋白（HbA1c）指标也出现了下降，达到了非糖尿病患者的长期系统性血糖水平。自此以后，患者的血糖控制状态稳定，血糖达标时间超过98%，HbA1c水平约为5%。在这一年的临床数据中，所有研究终点均已达到，没有出现与移植相关的异常情况的迹象。 总之，邓宏魁研究团队将化学重编程多能干细胞分化而来的胰岛（CiPSC-islets）移植到了一例T1DM患者的腹直肌前鞘下，获得了可耐受的安全性，并且在1年随访中不再需要外源胰岛素治疗。 胰岛素周制剂 基础胰岛素治疗是T2DM管理的重要措施。但基础胰岛素日制剂需每日注射的局限性，极大限制了患者对胰岛素治疗的及时起始、良好依从，潜在影响了临床结局。全球首个基础胰岛素周制剂——依柯胰岛素的问世，打破了这一始终存在的困境。 ONWARDS 1~5研究确证了每周一次依柯胰岛素在未使用过和已使用胰岛素治疗T2DM患者中的良好疗效和安全性，其控糖效果与基础胰岛素日制剂相当甚至更优，且低血糖风险低，患者满意度和依从性大幅提升。 依柯胰岛素用法简单：既往未使用过胰岛素的T2DM患者，依柯胰岛素起始剂量一般为70 U/周，每周注射一次，等同于基础胰岛素日制剂10 U/日，每日注射一次，每周注射七次。此外，也可以根据患者情况个体化制定起始剂量。既往已使用胰岛素的T2DM患者，从基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素时的剂量，以当前基础胰岛素日制剂的日总剂量乘以7，但如寻求更快地实现血糖控制，可以给予50%一次性额外剂量。 今年6月24日，中国国家药品监督管理局官网显示，依柯胰岛素注射液在中国的上市申请已获批准，用于治疗成人T2DM。 胰岛素复合周制剂 2024 年12月7日 ，IcoSema（依柯胰岛素+司美格鲁肽）于国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网现身，正式申报申请在中国上市。COMBINE 1研究报告显示：受试者基线HbA1c为8.22%，治疗结束时，IcoSema组HbA1c降幅达 1.55%，而依柯胰岛素组降幅仅为0.89%，两者治疗差异达0.66%，IcoSema显示降糖优势。不仅如此，体重管控上IcoSema同样表现卓越，基线体重84.47 kg的患者接受治疗后，IcoSema组减重3.70 kg，依柯胰岛素组却增重 1.89 kg，治疗差异高达5.59 kg，令人瞩目。COMBINE 2研究再证IcoSema优于司美格鲁肽 1.0 mg，进一步凸显其疗效更优的独特价值。 每月注射一次的强效减肥降糖药可能即将到来 1）新机制：MariT ide是一种抗体多肽偶联药物，靶向抑制葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。MariTide预计以每月或更少注射频率，通过便捷的手持式自动注射器进行单次剂量给药。 2）强疗效：一项双盲、剂量滴定的Ⅱ期临床研究，共有592例肥胖或超重患者入组。患者共分为两个队列，队列A的患者不伴有T2DM（n=465），队列B的患者则患有T2DM（n=127）。 不伴T2DM的肥胖或超重患者在接受MariTide治疗52周后，平均减重可达约20%，且未观察到减重平台期。而通常在GLP-1类疗法中减重效果较差的T2DM肥胖或超重患者中，MariTide实现了平均体重减轻约17%，同样未出现平台期。该患者群体在第52周时平均HbA1c水平降低了达2.2%。总体而言，两组队列患者均未出现体重减轻的停滞，显示出在52周后患者的体重可能继续下降。MariTide在多种剂量下展现出显著且具有临床意义的心脏代谢疾病指标改善，包括血压、甘油三酯和高敏C反应蛋白（hs-CRP）。 3）副作用：最常见的不良事件（AEs）为胃肠道相关反应，包括恶心、呕吐和便秘。其中，恶心和呕吐大多为轻度、短暂，且主要与首次接受用药相关。 总结 2024年糖尿病领域取得了显著进展。中国科学家在T1DM治疗上实现重大突破，通过干细胞再生疗法成功实现功能性治愈，此外，胰岛素周制剂、胰岛素周制剂/GLP-1受体激动剂周制剂固定复方制剂均取得最新突破，未来给药间隔长至1个月的降糖减重药物有望给患者提供更多选择。总之，这些进展为糖尿病管理提供了新的思路和方向。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。