human papilloma virus infection type 18

▎药明康德内容团队报道中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，博唯生物已于近日启动一项3期临床试验，以评估四价重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）接种于18~45岁中国女性预防HPV 6/11/16/18型感染相关下生殖道病变的保护效力、免疫原性和安全性。该研究计划在中国境内入组10000例受试者。截图来源：药物临床试验登记与信息公示平台人乳头瘤病毒（HPV）是一类无包膜的双链环状DNA病毒，对表皮或黏膜鳞状上皮具有嗜性。HPV感染很常见。不过，90%以上的HPV感染可以通过自身的免疫系统将其清除，只有少部分人群因无法清除而引发持续性感染，甚至多种类型交叉感染，导致癌症及癌前病变。其中，最为人熟知的就是宫颈癌，其它类型癌症还有口咽癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌和肛门癌等。迄今为止，已确定的HPV类型有100多种，其中大约70%~75%的宫颈癌和40%~60%的宫颈癌前病变是由HPV 16、18型感染引起的。HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗。这种疫苗是利用病毒上一种特别的蛋白质外壳，来引发人体的免疫力。在中国，目前已有多款HPV疫苗获批，包括二（双）价、四价和九价多种类型，“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。其中：二价疫苗可以预防HPV 16、18型感染；四价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18型感染；九价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。公开资料显示，博唯生物正在研发多款HPV疫苗，包括四价HPV疫苗、九价HPV疫苗和十七价HPV疫苗。其中，四价HPV疫苗接种后，可刺激机体产生抗HPV 6型、HPV 11型、HPV 16型和18型病毒的免疫力，从而预防上述型别的HPV病毒感染，进而预防由上述病毒感染所引起的宫颈/阴道癌前病变、宫颈癌以及生殖器疣。根据中国药物临床试验登记与信息公示信息，此次这款四价HPV疫苗启动的是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，主要目的是评价该疫苗接种于18~45岁中国女性预防HPV 16/18型别感染相关的CIN2+（中度癌前病变）宫颈病变的保护效力。该研究由广西壮族自治区疾病预防控制中心莫兆军主任医师担任主要研究者，将在3家临床试验机构开展，拟入组10000例受试者。值得一提的是，这款四价HPV疫苗还有另外两项3期临床也正在开展之中：一项为单臂、随机、开放3期临床试验，该试验的主要目的是评价该疫苗在9-14岁（2剂次）相比于20-26岁（3剂次）中国女性中诱导免疫应答的非劣效性，以及该疫苗在9-19岁（3剂次）相比于20-26岁（3剂次）中国女性中诱导免疫应答的非劣效性；另一项为单臂、非随机化、开放的3期临床，试验的主要目的是评价 9-45 岁中国女性按 0、2、6 月免疫程序接种该四价HPV疫苗后的免疫持久性。公开资料显示，博唯生物是一家专注于新型重组蛋白疫苗和重组蛋白药物的研发型公司。除了四价HPV疫苗，该公司的九价HPV疫苗也正在分别开展针对9-45岁中国女性的3期临床试验和针对男性适应症的1期临床试验，其十七价HPV疫苗也在中国递交了临床试验申请。此外，博唯生物在研产品还有糖尿病治疗系列药物、重组肠道病毒疫苗等项目。参考资料：[1] 中国药物临床试验登记与信息公示平台.Retrieved Oct 19，2022, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml[2]博唯生物官网. From http://bovaxbio.com/company.asp?id=1本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

药闻速递你想知道的药闻都在这里2022/09/15难怪减肥这么难！《自然》新发现：对糖和脂肪上瘾，肠道和大脑都要“背锅”对糖和油脂的渴望，深深刻进了我们的大脑里，指导着我们对于美食的定义，也间接导致了糖尿病、肥胖等代谢疾病的盛行。我们的大脑，究竟为什么会难以抵御高糖高脂肪食物的诱惑？这个问题的答案，藏在这些食物激活大脑的神经通路中。2020年，哥伦比亚大学Charles Zuker教授团队就在《自然》杂志发文，揭示了糖分子激活大脑的途径：糖可以通过肠道与大脑连接，从而激发对糖的摄取。相反，代糖（人工甜味剂）可以骗过舌头，却无法激活这条通路、满足大脑。就在近日，Zuker教授团队的成果再次登上《自然》杂志。这一次，研究发现脑-肠轴（gut-brain axis）直接感受的不仅有糖分子，还有脂肪。为了探索脂肪激活大脑的方式，研究团队首先让两组小鼠分别摄取代糖溶液和脂肪溶液。最初，小鼠对这两种溶液都很喜欢，甚至会更倾向于有甜味的代糖。但很快，小鼠的喜好出现了明显的转变：实验开始48小时后，小鼠几乎只摄入脂肪，对代糖失去了兴趣。2020年的研究已经揭示，代糖无法激活大脑，也就无法在大脑中产生持续的渴望。而小鼠对脂肪的持久兴趣似乎说明，和糖分子一样，脂肪也能通过某种渠道直接激活大脑。接下来的实验进一步证实了这一猜想。研究团队敲除了trpm5基因，这时，小鼠失去了味觉感受器TRPM5蛋白，无法在口腔中感受脂肪。结果，尽管这些“味觉缺失”小鼠在最初对脂肪不感兴趣，但在48小时后，它们依然会持续摄取脂肪。最新论文的第一作者，Zuker实验室的博士后李梦彤表示：“我们摄取含有糖或者脂肪的食物时，首先都要通过口腔与舌头，在这里，味觉让我们感知到食物的美味、喜欢上食物。但是，脑-肠轴的摄食后机制让我们对食物产生一种无法被满足的渴望，进而想要去获取更多。”接下来，研究团队在小鼠大脑中找到被脂肪激活的神经元，它们位于脑干的孤束核尾部（caudal nucleus of the solitary tract, cNST）。当研究人员阻断这些神经元时，小鼠对脂肪的偏好也丧失了。研究团队的下一步，是寻找将信号传递至cNST神经元的通路。在此前的糖分子研究中，Zuker教授团队发现，一簇迷走神经（肠道与大脑之间的主要神经）可以将糖的信号传递给大脑。而在最新研究中，当研究团队切断迷走神经，cNST神经元无法被激活，说明正是迷走神经连接了肠道与大脑。糖和脂肪都是通过迷走神经来激活大脑，那么两者的具体通路是否存在差异？接下来，研究团队开展了对比研究，并且鉴定出两条平行通路。“一条通路会被所有营养物质（包括糖、脂肪和氨基酸）激活，另一条是只会被脂肪激活，并且这两条通路是利用不同的肠道激素发挥作用。” 李梦彤博士介绍道。 令研究团队感到意外的是，阻断两条通路中的任意一条，都足以抹除大脑对脂肪的偏好，说明这两条通路对于脂肪的偏好都是必不可少的。同时，第一条通用的营养通路对于糖分子的偏好也是必要的。在肠道内分泌细胞中，研究团队还找到了两类糖或脂肪的受体：SGLT1是糖分子偏好的受体，而GPR40/GPR120是脂肪偏好的受体。值得注意的是，两条通路都需要利用GPR40和GPR120受体来驱动对脂肪的偏好。由此，这项研究揭示了对于糖和脂肪偏好至关重要的肠道受体以及脑-肠轴通路，这一发现对于疾病治疗以及我们的生活方式也提供了指导。“过量摄取高糖高脂肪的食物会导致肥胖、糖尿病等一系列代谢疾病。我们的研究提示，干预这条途径对治疗这些疾病或许有所帮助，”李梦彤博士说，“这也对我们平时的饮食习惯有所提示。长期过量摄取这些高糖高脂肪的食物或许会让我们‘上瘾’，从而提高了患糖尿病和肥胖的风险。”02 临床进展中国拟入组400人，礼来阿尔茨海默病抗体疗法在华启动3期临床9月5日，中国药物临床试验登记与信息公示平台公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）登记了一项国际多中心（含中国）3期临床研究，评估donanemab注射液治疗早期症状性阿尔茨海默病的安全性和有效性。公开资料显示，donanemab是礼来开发的一款抗β淀粉样蛋白抗体，此前它已经在2期临床试验中达到主要终点，将早期阿尔茨海默病患者的临床进展速度延缓32%。目前，美国FDA已经接受了该药的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清除。根据礼来早先公布的生物标志物研究，donanemab不但导致淀粉样蛋白沉积的快速清除，而且显著降低患者血浆中P-tau217的水平。这是礼来开发的一个在研血液生物标志物，与淀粉样蛋白、tau蛋白病理以及阿尔茨海默病的诊断相关。此外，donanemab还能够降低与大脑星形胶质细胞增生相关的炎症生物标志物GFAP的水平。这些证据表明该药能降低与阿尔茨海默病相关的多种病理过程。本次，礼来启动的是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期研究，旨在评估donanemab在存在脑tau蛋白病理的早期症状性阿尔茨海默病（包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病）受试者中的安全性和有效性。该研究中国部分由首都医科大学宣武医院贾建平主任医师担任主要研究者，拟在中国近50家研究中心开展，目标入组人数为中国400人。此外，该研究国际拟入组人数为1500人。礼来公司近期在第二季度财报中宣布，donanemab的3期临床研究预计主要终点结果将在明年年初获得。早先，donanemab已经在一项名为TRAILBLAZER-ALZ的2期临床研究中达到主要终点。该研究总计入组了272名早期阿尔茨海默病患者，这些患者在加入临床试验时不但接受了认知能力的检测，还通过成像手段对大脑的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积进行了检测。他们分别随机分组，接受了donanemab和安慰剂的治疗。在这项临床试验中，研究人员使用了称为整合阿尔茨海默病量表（iADRS）的评估指标来对患者的认知能力和日常生活能力进行综合的评估。试验结果显示，接受治疗76周后，接受donanemab治疗的患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%，达到了试验的主要终点。这意味着患者的认知和日常生活能力的衰退速度得到缓解。同时，正电子扫描（PET）成像显示，donanemab能够迅速清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积。在接受治疗6个月后，40%患者的PET检测呈阴性，意味着他们大脑中淀粉样蛋白沉积的水平和健康人没有显著区别。在接受治疗18个月之后，68%的患者达到了PET检测为阴性的水平。这一临床试验的数据已经在《新英格兰医学杂志》上发表。基于这项2期临床研究结果，donanemab已经被FDA授予突破性疗法认定。阿尔茨海默病是老年人中常见的一种神经退行性疾病，不但对患者本身，而且对他们的家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响。希望有更多的创新疗法能够到来，让患者拥有新的治疗选择。 拟入组1200人！沃森生物九价HPV疫苗启动3期临床9月8日，沃森生物发布公告称，其控股子公司泽润生物自主研发的九价HPV疫苗已启动一项与Gardasil 9（佳达修9）免疫原性比较的3期临床试验首例受试者入组，标志着该疫苗正式进入3期临床研究阶段。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，这是一项随机、盲法、阳性对照试验，目标入组人数为1200人。人乳头瘤病毒（HPV）是一类无包膜的双链环状DNA病毒，对表皮或黏膜鳞状上皮具有嗜性。HPV感染很常见。不过，90%以上的HPV感染可以通过自身的免疫系统将其清除，只有少部分人群因无法清除而引发持续性感染，甚至多种类型交叉感染，导致癌症及癌前病变。来自美国癌症研究中心的数据显示，几乎所有宫颈癌都是由HPV引起的，同时HPV还引起了90%以上的肛门癌，60%~75%的口腔癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌。迄今为止，已确定的HPV类型有100多种，根据有无致癌性可分为低危型和高危型两类。研究显示，全球大约70%~75%的宫颈癌和40%~60%的宫颈癌前病变是由高危型HPV 16、18型感染引起的。不过流行病学研究显示，中国境内女性最易感染的高危型HPV分别为HPV 16、52、58型。HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗。这种疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳，来引发人体的免疫力。在中国，目前已有多款HPV疫苗获批，包括二（双）价、四价和九价多种类型，“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。其中：二价疫苗可以预防HPV 16、18型感染；四价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18型感染；九价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。根据沃森生物公告，由泽润生物研发的九价HPV疫苗全称为“重组人乳头瘤病毒九价病毒样颗粒疫苗（6、11、16、18、31、33、45、52、58型L1蛋白）（毕赤酵母）”。据介绍，该产品主要用于适龄女性，以预防由HPV 16、18、31、33、45、52、58型感染引起的子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌，以及由HPV 6、11型感染引起的生殖器疣。同时，该产品也可用于适龄男性，以预防由HPV 16、18、31、33、45、52、58型感染导致的肛门癌，以及由HPV 6、11型感染导致的生殖器疣。在已完成的1期临床试验结果显示，该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，此次泽润生物九价HPV疫苗启动的3期临床试验，主要目标是与市售九价HPV疫苗（酿酒酵母）比较，评价候选疫苗按0、2、6月免疫程序接种于16~26岁女性的免疫原性；次要目标是评价候选疫苗的安全性。值得一提的是，沃森生物的双价HPV疫苗已于今年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准（商品名为沃泽惠）。希望该公司九价HPV疫苗也能在临床研究中进展顺利，早日为人们带来更多接种选择。 国内首个！博安生物抗-CD25创新抗体BA1106获批进入临床，用于治疗实体瘤近日，博安生物自主开发的抗-CD25全人单克隆创新抗体BA1106已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准开展临床试验，成为国内首个进入临床阶段的、用于治疗实体瘤的抗-CD25创新抗体。围绕肿瘤等核心治疗领域，博安生物不断加快其新药的开发进程，现已拥有多个具有国际知识产权保护的创新抗体在研产品。CD25又名白介素-2受体α亚基（IL-2Rα），其在调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg细胞）中高表达，是靶向Treg细胞的潜在靶点。由于Treg细胞对多种免疫细胞起到抑制作用，同时也是多数实体瘤预后不良的重要因素，因此消除肿瘤微环境中的Treg细胞成为抗肿瘤免疫治疗的重要策略之一。抗-CD25抗体是一种广谱抗肿瘤免疫药物，对子宫颈癌、肾癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌、胃癌及乳腺癌具有治疗潜力。然而，当前抗-CD25抗体的开发面临两大难题：一是Fc介导功能有限，导致其只在早期肿瘤模型中有效，在晚期肿瘤模型中无效；二是阻断白介素-2（IL-2）的信号通路，导致其抗肿瘤效果不佳。BA1106的主要作用机制是通过ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）效应削减肿瘤微环境中的Treg细胞，增加效应T细胞的比例。临床前研究显示：BA1106对于早期和晚期肿瘤模型均有较好的治疗效果，与抗PD-1抗体联用表现出良好的协同效应；同时，BA1106不会阻断IL-2信号通路，对Treg细胞有适度的、特异的杀伤作用。相关研究成果已发表于《Nature》杂志子刊《Scientific Reports》。 BA1106由博安生物的全人抗体转基因小鼠及噬菌体展示技术平台开发。全人抗体转基因小鼠平台BA-huMab®为博安生物自有的专利技术平台，在国内处于领先水平。借助BA-huMab®平台，无须人源化即可直接产生全人抗体，大大加快抗体发现过程并降低免疫原性风险，且能快速引发免疫反应，并在免疫后产生高抗体滴度。通过BA-huMab®平台，博安生物成功识别了超过10个靶点的具有高亲和力及高特异性的潜在候选药物，除了BA1106，另有包括新冠中和抗体LY-CovMab、Claudin18.2靶向创新抗体BA1105、抗PD-L1/TGF-β创新双抗BA1201等。凭借高效的内部创新与转化能力，博安生物已构建了包含多个创新抗体的差异化产品线组合。该药物已在临床前展示出广谱高效的抗肿瘤潜力，有望为肿瘤患者提供一种全新的免疫疗法。 默沙东口服PCSK9抑制剂在华申报临床9月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，默沙东（MSD）递交了MK-0616胶囊的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，MK-0616是一款新型降胆固醇药物，为口服PCSK9抑制剂，已经在海外进入2期临床研究阶段。今年年初，MK-0616还入选了“猎药人”网站（drughunter.com）发布的年度小分子榜单。早先默沙东在美国心脏协会（AHA）科学会议上公布的1期临床试验结果显示，MK-0616与他汀类药物联用，能够将血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低65%，为降低LDL-C效果最好的口服药物之一。在降脂药开发领域，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年来一个新兴靶点。PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。研究发现，抑制PSCK9可以降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进而达到治疗疾病目的。公开资料显示，全球范围内已经有多款靶向PSCK9的创新疗法获批，包括靶向PCSK9的单抗以及siRNA疗法等。 近年来，科学家们正在探索进一步改良PCSK9抑制剂的开发。其中基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制剂的开发正在受到越来越多的关注。开发小分子药物的挑战是低密度脂蛋白受体（LDLR）和PCSK9蛋白相互结合的界面很大，这让扰乱它们之间的相互作用变得非常困难。据早先美国化学会旗下的C&EN网站的一篇综述介绍，默沙东的科学家最终发现了分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，它们的分子量比传统的小分子要更大一些，不过同时赋予了它们扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。然而，因为它们的分子量更大，这些候选化合物穿越细胞膜的能力下降。为了克服这个阻碍，科学家们使用了称为渗透增强剂的脂质分子，它们能够帮助化合物从肠道进入血液循环。MK-0616正是默沙东的主打口服PCSK9抑制剂。它是一种大环多肽分子，可以抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C，降低LDL-C水平。MK-0616早先已经在1期临床试验中表现出良好的活性和安全性。2021年AHA年会上公布的数据显示，在接受他汀治疗的患者中，加入MK-0616能够将LDL-C水平降低约65%。默沙东实验室总裁Dean Li博士早先接受的访谈中表示，这不但是有效的口服PCSK9抑制剂，而且是降低LDL-C效果最好的口服药物之一。根据ClinicalTrials官网信息，MK-0616正在开展一项2b期临床研究，评估该药在降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C水平方面的有效性和安全性。本次该药在中国申报临床，意味着它有望不久后在中国开展临床试验。 针对KRAS G12D突变实体瘤！恒瑞医药1类新药启动临床中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，恒瑞医药在中国启动了一项1期临床，以评估在研1类新药HRS-4642注射液在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。公开资料显示，G12D已成为G12C之外KRAS靶向疗法领域的一个新兴研究方向，而恒瑞医药的HRS-4642是中国境内首个获批临床的针对KRAS  G12D突变晚期实体瘤的药物。根据恒瑞医药今年8月发布的公告，HRS-4642 注射液可抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用，目前全球尚无同类药品进入临床。截至公告日，HRS-4642 注射液相关项目累计已投入研发费用约4111万元。如何理解KRAS  G12D 突变，要从致癌基因KRAS讲起。KRAS是科学界定义的第一个人类致癌基因，它在肿瘤中的发生率非常广泛，且KRAS不同的突变在不同癌症中的发生率不同。一直以来，KRAS都是最受药物研发人员关注的靶点之一，但是因为技术性问题，KRAS靶点一直未能成药。在历经40余年的研究后，直到2021年5月，全球范围内终于迎来了首款KRAS  G12C抑制剂，为KARS靶向疗法的开发打开了一个突破口。值得一提的是，由于KRAS的突变体很多，除了G12C，还有一些如G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变体，这些不同种类的KRAS突变加起来，占到了所有肿瘤的20%~30%。由于能从KRAS G12C抑制剂中获益的患者群体只占携带KRAS变异群体的一小部分，科学家们现已经将目标转向其它KRAS突变体，以及开发能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS靶向疗法。公开资料显示，针对G12D突变体的KRAS靶向药物研发已成为备受关注的方向之一。与KRAS G12C是NSCLC患者中最常见的KRAS突变不同，KRAS G12D是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变。而在胰腺癌中，KRAS G12D突变的患者比例更是达到了约60%多。目前，全球范围内已经有多家公司在开发靶向KRAS G12D的小分子抑制剂。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药的HRS-4642注射液是首款进入临床研究的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。值得注意的是，针对KRAS G12D的小分子抑制剂开发仍面临诸多挑战。有行业人士指出，靶向KRAS G12D的小分子抑制剂开发难度要远高于KRAS G12C。因为KRAS G12C突变体上面有一个半胱氨酸（Cys），借助这一结构，可实现突变体与小分子紧密的共价结合。但KRAS G12D上面没有半胱氨酸，就没办法与小分子药物形成共价结合，因此开发共价KRAS G12C抑制剂的策略并不见得可以用于靶向包括G12D在内的其它KRAS突变体。针对上述挑战，研究人员已在尝试不同的策略开发KRAS G12D抑制剂。根据2022年5月发表在Cancer Discovery上的一篇综述，非共价抑制剂可能在这方面具有更好的前景。例如，Mirati公司和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）曾在科学会议上报告了他们开发的可以与KRAS G12D可逆性结合的抑制剂。Mirati公司的MRTX1133、勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3均已在KRAS G12D驱动的肿瘤移植模型中显示出活性。此外，Revolution Medicines公司也开发出了一款靶向处于激活状态的共价KRAS G12D抑制剂。它能选择性与KRAS G12D突变体的天冬氨酸结合，有效抑制信号通路传导，并且不影响野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驱动携带KRAS G12D突变的肿瘤缩小并且表现出良好的耐受性。值得一提的是，该公司开发的靶向处于激活状态的KRAS G13C突变体的共价抑制剂也在临床前研究中显示出了抗癌活性。总体而言，针对KRAS G12D的靶向疗法还处于非常早期的研究阶段。我们希望随着科学研究和技术的进步，针对G12D突变体的KRAS靶向疗法也能取得更多的突破和进展，为更多患者带来新的治疗选择。03 申报上市中位总生存期接近4年！吉利德科学CAR-T疗法在欧盟获批新适应症9月7日，吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma公司宣布，靶向CD19的CAR-T细胞疗法Tecartus在欧洲获批新适应症，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）。这也是Kite公司在欧盟收获的首个白血病适应症。这一获批是基于名为ZUMA-3的1/2期注册研究更新数据，主要研究终点——所有患者的总体完全缓解率为71%，次要研究终点中，所有患者的中位总生存期超过2年，其中缓解者的中位总生存期接近4年。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种侵袭性血癌，最常见的形式是前体B细胞ALL。半数ALL成人患者会经历复发，目前标准治疗的中位总生存期（OS）仅为8个月左右。Tecartus（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19）是一款靶向CD19的自体CAR-T产品，它使用了包含T细胞筛选和淋巴细胞富集的XLP制造工艺。对于某些有循环淋巴母细胞迹象的B细胞恶性肿瘤来说，淋巴细胞富集是CAR-T产品制造的必要步骤。此前，Tecartus曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧洲EMA授予的优先药物资格（PRIME）等。2020年7月，Tecartus在美国获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤成人患者，成为首款获批治疗这类患者的CAR-T产品。2021年10月，Tecartus再次获得FDA批准，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）成人患者，成为首个获批治疗成人ALL的CAR-T产品。根据Kite Pharma公司新闻稿，该药本次在欧洲获批是基于ZUMA-3国际多中心、单组、开放标签、注册1/2期研究的结果。该研究针对的受试者群体为成人复发或难治性ALL患者。本研究最新数据显示，71%的可评估患者达到完全缓解（CR）或CR伴血液学不完全恢复（CRi），中位随访26.8个月。在所有关键给药患者的扩展数据集中，所有患者的中位总生存期超过2年（25.4个月），缓解者（达到CR或CRi的患者）的中位总生存期接近4年（47个月）。在疗效可评估患者中，中位缓解持续时间（DOR）为18.6个月。此外，本次试验的安全性结果与Tecartus的已知安全性特征一致。 礼来GIP/GLP-1双重受体激动剂在中国申报上市9月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）已在中国递交替尔泊肽注射液的上市申请，并获得受理。公开资料显示，替尔泊肽（tirzepatide）是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，是礼来的重点开发项目之一。今年5月，该药刚获得美国FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。根据礼来早前发布的新闻稿，该药代表着近10年来首个新糖尿病药物类型。本次该药在中国申报上市意味着，这款创新疗法也有望很快惠及中国患者。2型糖尿病是最常见的糖尿病，由于身体生产或使用胰岛素方面出现异常，导致血糖水平升高。虽然目前有多种治疗糖尿病的药物，很多患者仍然未能达到推荐的血糖目标水平。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是调控血糖的激素。Tirzepatide是礼来公司开发的一款可同时激活GIP和GLP-1受体的“first-in-class”药物，它可以通过双重作用机制改善血糖控制。该药通过每周一次皮下注射，可以根据耐受性调节剂量。2022年5月，FDA宣布批准tirzepatide上市，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。临床试验数据显示，与安慰剂相比，接受最高推荐剂量tirzepatide（15 mg）单药治疗的患者糖化血红蛋白（HbA1c，一种衡量血糖控制的指数）平均降低1.6%。当与长效胰岛素联用时，tirzepatide与安慰剂相比将患者的HbA1c水平降低1.5%。在与其它糖尿病疗法比较的临床试验中，tirzepatide也将HbA1c水平降低更多。除了2型糖尿病外，tirzepatide也具有治疗肥胖症或超重群体的潜力。根据礼来于今年4月发布的新闻稿，tirzepatide在治疗未患有2型糖尿病的普通肥胖个体的3期临床试验中已获得积极结果。临床试验数据显示，接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），并且63%的受试者体重降低至少20%。根据礼来的新闻稿，这是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。在中国，tirzepatide已获批多项临床试验，涉及的适应症包括2型糖尿病、超重或肥胖患者、2型糖尿病合并高危心血管风险的患者、合并肥胖的射血分数保留性心力衰竭、中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停等等。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，礼来已经在中国开展多项tirzepatide的临床试验，包括三项正在进行的国际多中心3期临床，针对的适应症分别为阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖、超重/肥胖、降低二型糖尿病伴心血管疾病风险增加的患者的主要不良心血管事件的复合结局。希望tirzepatide早日在中国获批，让更多患者拥有新的治疗选择。 靶向Claudin 18.2，康诺亚生物ADC疗法拟纳入突破性治疗品种9月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康诺亚生物1类新药CMG901拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin 18.2阳性晚期胃癌。公开资料显示，CMG901是一款靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（ADC），已获美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格。Claudin 18.2是一种具有高度组织特异性的蛋白，在许多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等肿瘤中呈现高表达。CMG901由Claudin 18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀E（MMAE）构成。临床前研究显示，该产品能有效杀伤胃癌肿瘤细胞，其抗肿瘤活性较好，并展现出良好的耐受性及安全性。公开资料显示，CMG901可通过多种机制杀伤肿瘤细胞：1）可通过Claudin 18.2抗体部分特异结合Claudin 18.2阳性细胞，并内吞进入细胞溶酶体，释放MMAE，进而导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并诱发细胞凋亡；2）可激活免疫防御，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应杀伤Claudin 18.2阳性细胞。此前，CMG901已在中国和美国获批临床。2022年上半年，该药治疗实体瘤的1期临床试验剂量递增阶段的患者入组工作已完成，正在进行剂量扩增试验。此外，CMG901还获得了FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌。胃癌是原发于胃的上皮源性的恶性肿瘤。因胃癌早期症状不典型，80%~90%的胃癌患者初诊时已是进展期，丧失根治性手术机会。胃癌具有高度异质性，靶向治疗药物较匮乏。目前针对HER2的一线治疗靶向药物，适用患者人群局限性大，这个领域依然存在较大的未满足临床需求。Claudin 18.2高表达于60%的胃癌中，因此，Claudin 18.2靶向疗法被认为是极具潜力的新型胃癌治疗方法。希望CMG901在临床研究中进展顺利，早日为胃癌患者带来新的治疗选择。04 融资动态汉康生技完成约2000万美元A轮融资9月8日消息，汉康生技（HanchorBio）宣布已成功完成了约2000万美元的A轮融资交割。本轮融资由中国生物制药有限公司领投，越秀基金、清科集团等机构跟投，老股东Panacea Venture、元生创投持续加码。公开资料显示，汉康生技由刘世高博士创立，致力于开发下一代肿瘤免疫疗法，以攻克当前免疫检查点抑制剂的耐药性难题。根据汉康生技官网资料，该公司的愿景是谱写肿瘤免疫疗法新篇章。该公司专有的“基于Fc设计的生物制药（FBDB™）”平台具有多种靶向模式的独特生物制剂，能够解锁先天免疫系统和适应性免疫系统，进而杀死肿瘤。通过在研发过程中多功能创新分子构型上的突破，以及改进成分生产和控制中产程开发的方法和路径，汉康生技希望借此以创新生物药物FBDBs™来解决未被满足的医疗需求。根据汉康生技的新闻稿，本次A轮融资的资金将使该公司能够进一步扩大和加速其不断增长的专有FBDB™管线研发进程，并将进一步支持拟申报新药在临床前研究阶段（IND-enabling）的GLP毒理研究、新药申报以及后续第一部分的临床1期试验。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

近日，云南沃森生物发布公告称，控股子公司上海泽润生物自主研发的“重组人乳头瘤病毒九价病毒样颗粒疫苗(6、11、16、18、31、33、45、52、58型L1蛋白)(毕赤酵母)”（九价HPV疫苗)，已于近日启动“重组人乳头瘤病毒九价疫苗与Gardasil 9免疫原性比较III期临床试验”，首例受试者入组，标志着该疫苗正式进入III期临床研究阶段。 据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息，这是一项随机、盲法、阳性对照试验，目标入组人数为1200人。此次泽润生物九价HPV疫苗启动的III期临床试验，主要目标是与市售九价HPV疫苗（酿酒酵母）比较，评价候选疫苗按0、2、6月免疫程序接种于16~26岁女性的免疫原性；次要目标是评价候选疫苗的安全性。 Gardasil 9即默沙东的HPV九价疫苗佳达修，是全球范围内唯一一款已上市销售的九价HPV疫苗。8月30日，默沙东的九价HPV疫苗在新适应证获得NPMA的批准，用于9-45岁适龄女性接种，九价HPV疫苗在中国实现扩龄。 公开数据显示，2021年HPV疫苗全球销售额合计已达到63亿美元。除九价外，其他上市销售的HPV疫苗产品为二价或四价HPV疫苗。“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。其中：二价疫苗可以预防HPV 16、18型感染；四价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18型感染；九价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。 沃森生物公告表示，该疫苗主要用于适龄女性预防由 HPV16、18、31、33、45、52、58 型感染引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和由 HPV6、11 型感染引起的生殖器疣，同时用于适龄男性预防由 HPV 16、18、31、33、45、52、58 型感染导致的肛门癌和由 HPV 6、11 型感染导致的生殖器疣。 据了解，上海泽润研发的九价 HPV 疫苗于 2016 年 11 月申请临床试验获得受理，并于 2018 年 1 月获得临床批件进入临床研究。疫苗已完成了I期临床试验，研究结果显示具有良好的安全性和免疫原性。 上海泽润九价HPV疫苗后续还需完成Ⅲ期保护效力临床试验，在获得该临床试验报告后方可申请本疫苗的上市许可，经药品注册监管有关部门审评并批准后获得生产批件才可生产销售。在此期间，Ⅲ期临床试验以及药品注册审评审批的进度和结果都具有一定的不确定性。 当前国内围绕9价HPV疫苗的开发者众多。除泽润生物之外，包括康乐卫士、万泰生物、博唯生物、瑞科生物等，都已经启动了HPV九价疫苗的III期临床研究，年龄组上限也都达到45岁。 此外，除在研的9价HPV疫苗，沃森的二价HPV疫苗也已于今年3月在中国获批上市。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。