价值靶点

PARP-7药物靶点研发进展一览

2023-06-28
阅读时长 5分钟

PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,其作用是催化将ADP-核糖的单个单位转移到底物上,从而改变其功能。作为肿瘤细胞核酸感知的负调控因子,抑制PARP7在肿瘤模型中显示出恢复I型干扰素(IFN)信号通路对核酸的响应的效果。这种信号的恢复能够直接抑制细胞增殖并激活免疫系统,这两者都有助于肿瘤的退缩。临床前成功的POC其通路的成药性也已经得到验证,使得PARP7成为一个极具吸引力的治疗靶点。AZ是最早对PARP7抑制剂的成药潜力产生关注的公司之一。

据智慧芽新药情报库统计,目前已有20种以PARP7为靶点的药物处于研发阶段,适应症覆盖了8个疾病领域。19个研发机构在该领域内的竞争激烈,化药是研发的主要类型,专利数量高达216项,文献数量达到191篇,显示了PARP7靶点药物的研究热度和潜在价值。

PARP7竞争格局

在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7,可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司。其中Ribon公司的RBN-2397的临床试验已进展到1/2期、加科思的JAB-26766已提交临床申请、诺沃斯达则有NSP-5020/ NSP-5033两个PARP-7抑制剂进入临床前研究。

日程表

描述已自动生成

重点药物:RBN2397

RBN-2397是由Ribon Therapeutics研发的一种药物,它是通过高通量筛选(HTS)发现的潜在化合物,并通过对与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)结合口袋关键区域的靶标相互作用进行了优化而得到的。通过抑制肿瘤细胞中的PARP7RBN-2397能够直接抑制细胞增殖并恢复I型干扰素信号,从而激活先天性或适应性抗肿瘤免疫应答。

RBN-2397在爬坡阶段中,纳入50例患者;通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药,最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐(RP2D)的剂量为200 mg BID,与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中,入组患者53例;SCCL(22)HNSCC(17)HR+乳腺(14)RBN-2397RP2D具有良好的耐受性,在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性

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RBN2397的一期临床方案

RBN-2397具有出色的安全性和耐受性,具体表现如下。只有5例患者(4.9%)出现了与治疗相关的急性肺泡损伤,28例患者(27.2%)因治疗不良事件而中断了治疗,而12例患者(11.7%)因不良事件而中断了治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比,RBN-2397的血液学毒性发生率较低。

总体而言,RBN-2397表现出良好的耐受性,大多数不良事件为轻度至中度,并且在剂量递增和扩大队列研究中初步观察到了抗肿瘤活性。在剂量递增阶段,HR+乳腺癌患者中有1例出现部分缓解(PR),13例出现疾病稳定(SD)且临床获益持续时间超过4个月;在扩大剂量阶段,1HNSCC病人出现缓解,4例出现疾病稳定且临床获益持续时间超过4个月。在所有评估的基线活检中,观察到了PARP7的表达,与基质细胞相比,肿瘤细胞中的PARP7表达水平更高。

在多数肿瘤类型的扩展队列患者中,观察到CD8+T细胞和/或颗粒酶B的表达增加,这表明RBN-2397治疗后诱导了适应性免疫应答。RBN-2397能激活肿瘤特异性的IFN通路,并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤部位,为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据验证了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点的作用,并证实了RBN-2397的作用机制。这些结果支持正在进行的RBN-2397与派姆单抗(NCT05127590)和纳武利尤单抗(jRCT2031210373)的联合临床试验。

目前国内多达十几家药企follow PARP7这个靶点,不乏第一梯队的biotech如加科思,传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德,以及AI公司英硒智能。足见国内药企对这个靶点的重视,但是,根据专利所披露的结构来看,同质化极其严重,未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。

参考资料:

1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market.

2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔.

3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2021.06.018.

4.Melissa Johnson, et al. First-in-Class First-in-Human Phase 1 Trial of RBN-2397 in Patients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer Therapeutic Target.2023,ESMO,TAT.

5.Yun genxu, et al. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490.

6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560.

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