PARP-7药物靶点研发进展一览
PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，其作用是催化将ADP-核糖的单个单位转移到底物上，从而改变其功能。作为肿瘤细胞核酸感知的负调控因子，抑制PARP7在肿瘤模型中显示出恢复I型干扰素（IFN）信号通路对核酸的响应的效果。这种信号的恢复能够直接抑制细胞增殖并激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的退缩。临床前成功的POC，其通路的成药性也已经得到验证，使得PARP7成为一个极具吸引力的治疗靶点。AZ是最早对PARP7抑制剂的成药潜力产生关注的公司之一。
据智慧芽新药情报库统计，目前已有20种以PARP7为靶点的药物处于研发阶段，适应症覆盖了8个疾病领域。19个研发机构在该领域内的竞争激烈，化药是研发的主要类型，专利数量高达216项，文献数量达到191篇，显示了PARP7靶点药物的研究热度和潜在价值。
PARP7竞争格局
在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司。其中Ribon公司的RBN-2397的临床试验已进展到1/2期、加科思的JAB-26766已提交临床申请、诺沃斯达则有NSP-5020/ NSP-5033两个PARP-7抑制剂进入临床前研究。
重点药物：RBN2397
RBN-2397是由Ribon Therapeutics研发的一种药物，它是通过高通量筛选（HTS）发现的潜在化合物，并通过对与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）结合口袋关键区域的靶标相互作用进行了优化而得到的。通过抑制肿瘤细胞中的PARP7，RBN-2397能够直接抑制细胞增殖并恢复I型干扰素信号，从而激活先天性或适应性抗肿瘤免疫应答。
RBN-2397在爬坡阶段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 mg BID，与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中，入组患者53例；SCCL(22例)、HNSCC(17例)、HR+乳腺(14例)；RBN-2397在RP2D具有良好的耐受性，在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。
RBN-2397具有出色的安全性和耐受性，具体表现如下。只有5例患者（4.9%）出现了与治疗相关的急性肺泡损伤，28例患者（27.2%）因治疗不良事件而中断了治疗，而12例患者（11.7%）因不良事件而中断了治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，RBN-2397的血液学毒性发生率较低。
总体而言，RBN-2397表现出良好的耐受性，大多数不良事件为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中初步观察到了抗肿瘤活性。在剂量递增阶段，HR+乳腺癌患者中有1例出现部分缓解（PR），13例出现疾病稳定（SD）且临床获益持续时间超过4个月；在扩大剂量阶段，1例HNSCC病人出现缓解，4例出现疾病稳定且临床获益持续时间超过4个月。在所有评估的基线活检中，观察到了PARP7的表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中的PARP7表达水平更高。
在多数肿瘤类型的扩展队列患者中，观察到CD8+T细胞和/或颗粒酶B的表达增加，这表明RBN-2397治疗后诱导了适应性免疫应答。RBN-2397能激活肿瘤特异性的IFN通路，并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤部位，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据验证了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点的作用，并证实了RBN-2397的作用机制。这些结果支持正在进行的RBN-2397与派姆单抗（NCT05127590）和纳武利尤单抗（jRCT2031210373）的联合临床试验。
目前国内多达十几家药企follow PARP7这个靶点，不乏第一梯队的biotech如加科思，传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德，以及AI公司英硒智能。足见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。
参考资料：
1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market.
2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔.
3.Heike Keilhack, et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2021.06.018.
4.Melissa Johnson, et al. First-in-Class First-in-Human Phase 1 Trial of RBN-2397 in Patients with Advanced Solid Tumors Validates PARP7 as a Novel Anticancer Therapeutic Target.2023,ESMO,TAT.
5.Yun genxu, et al. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors.J. Med. Chem. 2023, 66, 473−490.
6.Oriana Tabarrini, et al. Medicinal Chemistry Perspective on Targeting Mono-ADPRibosylating PARPs with Small Molecules.J. Med. Chem. 2022, 65, 7532−7560.
