辉瑞：170余年老药企，仍是锐意革新破局者
辉瑞（Pfizer）是一家创建于1849年的公司，总部位于美国纽约，已有173年的历史。作为全球最大的处方药销售企业，辉瑞被誉为“宇宙药厂”。自成立以来，辉瑞一直致力于药物研发，并积极开展多元化业务，通过并购来填补科研上的短板。其发展历程是现代制药行业的缩影。在过去的170多年中，辉瑞经历了哪些变革和挑战？其发展经验对国内药企有何启示？
萌芽：从小作坊到美国代表性化工品生产企业
1849年，两位来自德国的表兄弟查尔斯·辉瑞（Charles Pfizer）和查尔斯·埃哈特（Charles Erhart），带着2500美元的启动资金，在纽约布鲁克林的一座双层红砖房中创建了查尔斯·辉瑞公司。其中，表弟Charles Pfizer是一位化学家，表兄Charles Erhart是一位糖果商人。起初，辉瑞是一家以生产化工产品为主要经营业务的化学品公司，其主要产品包括碘、酒石酸和硼酸等。
当时，由于饮食习惯等原因，美国人饱受肠道寄生虫之苦。尽管常用的驱虫药物山道年（santonin）药效良好，但味道却非常苦。作为糖果商人的Charles Erhart敏锐地意识到驱虫药领域存在巨大需求。经过多次试验，他最终选择将杏仁太妃糖与山道年混合，试图通过糖果的甜味改善山道年的口感。这一改进取得了巨大成功，使辉瑞声名大噪。
1861年，美国爆发南北战争，军队对止痛药和防腐剂的需求增加，为辉瑞提供了第一个重要的发展机遇。在战争期间，辉瑞向北军供应了大量的酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品，公司随着战争的进行而迅速发展。到1868年，辉瑞的营收增长了一倍，生产线也大规模扩张。
到1906年，当Charles Pfizer去世时，这家鲜为人知的小作坊已经发展成为美国化工行业的代表性企业之一。
崛起：独有的柠檬酸发酵技术奠定发展基石
1880年，美国盛行新型饮料，如备受追捧的可口可乐等，而辉瑞公司开始生产这些饮料的关键成分——柠檬酸。然而，当时柠檬酸只能通过从酸橙中提取，产量有限。尤其在一战爆发后，酸橙的进口受到严格限制，迫使辉瑞不得不寻找替代品。
解决这一困境的是食品化学家詹姆斯·柯里（James Currie）。在1919年，他发现了一种通过霉菌发酵将糖转化为柠檬酸的方法。这使得柠檬酸的生产不再受限于酸橙等水果，产量实现了飞跃性增长。到1929年，辉瑞已成为全球最大的柠檬酸生产厂家，其柠檬酸年产量高达1000万磅。
这种发酵技术不仅为辉瑞多年来的发展和成长做出了巨大贡献，也为辉瑞的抗生素生产打下了基石。
1928年，英国科学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，并将其命名为青霉素。尽管青霉素是20世纪最重要的药物之一，但由于分离纯化困难，青霉素一直没有得到足够的重视。
1939年，第二次世界大战爆发，激烈的战争带来了大规模的抗感染治疗需求，青霉素才开始引起人们的注意。英国作为纳粹德国的威胁下，急需大量的青霉素。由于自身无法保证研发顺利进行，英国转而向美国政府寻求帮助。
经过调查研究，美国政府召集了辉瑞、默沙东和百时美施贵宝参与青霉素的批量生产研究。面对青霉素量产这个全球难题，这三家药企都投入了大量资源。默沙东和施贵宝致力于明确青霉素的分子结构，而辉瑞则采取了与众不同的研发路径。得益于柠檬酸生产过程中的经验，辉瑞的研发人员贾斯珀·凯恩（Jasper Kane）将柠檬酸生产中的"深罐发酵法"应用于青霉素的生产中。短短四个月内，辉瑞的青霉素产量达到了最初预期的五倍。1942年，辉瑞生产了一烧瓶的青霉素，经过分装后卖给军方，赚取了15万美元。
在诺曼底战役期间，美国盟军所携带的青霉素中有90%来自辉瑞。青霉素的成功使得辉瑞踏上了制药企业的道路。
辉煌：专注研发让辉瑞收获多款重磅药物
二战结束后，美国政府解除了对青霉素的管制，允许其民用化。辉瑞为了提供青霉素的产能，在1946年购买了二战时期的旧造船厂。随后几年，辉瑞的青霉素产量达到了美国的85%，占据了全球一半的市场份额，从中获得了丰厚的利润。
然而，由于青霉素没有专利保护，市场竞争激烈，价格迅速下降。为了寻找属于自己的抗生素，辉瑞进行了多次试验。1949年，他们成功发现了一种广谱抗生素——土霉素，据当时的证据表明，土霉素对100种疾病有效。这成为了辉瑞第一款真正意义上的药物，也是贴有辉瑞标签的产品。
1950年，土霉素获得FDA的批准上市。仅两年时间，土霉素的销售额就达到了4500万美元。在随后的几十年里，土霉素为辉瑞带来了约5亿美元的销售收入。此后，辉瑞相继推出了四环素等其他抗生素。
然而，到了20世纪下半叶，美国政府开始对药物价格进行限制，辉瑞对其作为一家制药公司的前景感到担忧，于是转向多元化发展。他们涉足日用品、化妆品、香水、石油、金属材料甚至宠物用品等领域。从长远来看，多元化的战略确保了辉瑞不会被竞争对手并购，对其发展具有重要意义。然而，多元化也导致药物研发管线的进展放缓。
1972年，新任辉瑞CEO Edward Pratt意识到这个问题，并开始关闭不赚钱的业务，将公司资源集中在制药行业，将研发费用从销售收入的5%增加到了20%。
随着研发投入的增加，辉瑞推出了多款重磅药物。1982年，解热镇痛药物吡罗昔康问世，成为当时全球销量最大的处方消炎药，也是辉瑞首个年销售额达到10亿美元的产品。除了吡罗昔康，辉瑞还推出了高血压药物哌唑嗪、抗真菌药物氟康唑、糖尿病药物格列吡嗪、抗生素氨苄西林舒巴坦等。这些产品为辉瑞带来了巨大的销售收入。
尝到制药的甜头后，辉瑞从1990年开始逐步剥离柠檬酸、化学品等业务，专注于创新药物的研发。1992年，辉瑞推出了降压药物Norvasc，销售额在1999年达到了37.95亿美元。1998年，辉瑞推出了治疗勃起功能障碍的药物Viagra。这款本用于心血管疾病治疗的药物因其在改善阳痿方面的作用而意外走红。截至1998年底，Viagra已经在40个国家上市，并带来了232亿美元的营收。据统计，当时全球每秒钟就有四粒Viagra被患者服用。20多年来，万艾可一直是辉瑞的稳定收入来源。
低谷：陷入“大象起舞”困境
进入21世纪，面对世界制药行业形势的变化，FDA药物审批政策逐步收紧，新药研发的风险和难度急剧增加，研发回报率大幅下滑，大型制药公司们都面临着生存危机，辉瑞也不例外。由于需要维护更多的基础设施，辉瑞一度陷入了“大象起舞”的困境。为了提高效率，辉瑞希望通过强强联合的方式来确保利润持续增长。
2000年，辉瑞以900亿美元的价格收购了华纳兰伯特（Warner Lambert）公司。通过这笔交易，辉瑞将降脂药物Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）纳入了自己的产品线，这是制药界最畅销的处方药之一。到了2006年，Lipitor的全球销售额达到了129亿美元，成为医药史上首个销量突破百亿美元的药物。
2002年，辉瑞以600亿美元收购了法玛西亚（Pharmacia），将其关节炎治疗药物Celebrex（塞来昔布）纳入了自己的产品线。这一交易使辉瑞获得了“宇宙药厂”的美誉。然而，Celebrex并没有像Lipitor那样取得成功。
2009年，辉瑞以680亿美元收购了Myeth（惠氏），获得了Enbrel（依那西普）和肺炎疫苗Prevnar 13等明星产品，开始涉足生物制药领域。
这三宗收购案是辉瑞历史上最具代表性的案例，同时也进行了许多小规模的收购以扩充产品管线。然而，除了惠氏收购后的两年，辉瑞近15年来的营收水平基本稳定在500亿美元左右，业绩未见显著增长。
随着多款重要产品专利的到期，辉瑞的业绩受到了压缩，逐步失去了全球制药公司排名的头把交椅。根据美国《Pharmaceutical Executive》杂志发布的全球处方药收入排名，2020年，辉瑞先后被瑞士的罗氏和诺华超越，跌至全球处方药收入排名的第三位。而到了2021年，由于剥离成熟药品业务，辉瑞的处方药业务收入排名下滑至第八位，险些跌出前十名，净利润同比下降了41%，辉瑞陷入了低谷。
破局：新冠（SARS-CoV-2）产品功不可没
2020年初，新冠疫情爆发，辉瑞迎来了重回榜首的机会。2020年12月，辉瑞与BioNTech合作研发的mRNA疫苗Comirnaty成为英美等国首个获批的SARS-CoV-2疫苗。根据Pharm Exec Top 50名单显示，按照2021年度处方药业务销售收入排名，辉瑞以720.43亿美元的销售收入强势回归榜首。辉瑞2021年的总营收较2020年大幅增长92%，这主要归功于Comirnaty疫苗的收入。2021年，Comirnaty的生产量超过30亿剂，总销售额达到368亿美元。截至目前，Comirnaty在美国和欧洲国家已接种超过10亿剂次，预计到2022年底，该疫苗的总销售额将超过700亿美元。Comirnaty疫苗在帮助无数人免受新冠侵害的同时，也帮助辉瑞扭转了营收下滑的趋势。
图 2022全球制药企业TOP10（来源：Pharmaceutical Executive）
与此同时，辉瑞的小分子新冠口服药Paxlovid也开始发力。Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦（ritonavir）组成的复方制剂，于2021年12月22日获得FDA批准，用于12岁以上且体重至少为40公斤的人群。Paxlovid已在国内紧急获批并纳入医保。根据Evaluate Vantage近期发布的《Vantage Preview Report 2023》，Paxlovid首次进入全球畅销药TOP10，并位居第四名。
图 2023全球十大畅销药品排名（来源：Evaluate Vantage）
在新冠疫情下，辉瑞凭借抗新冠产品带来的巨额现金回报，重新找回了昔日“宇宙药厂”的荣耀。在辉瑞超过170年的企业历史中，它经历了辉煌时期，也经历了低谷。从其跌宕起伏的发展史来看，辉瑞之所以成长为制药巨头，除了能够完美整合并购资源外，更重要的是始终保持创新研发的活力。自2000年以来，辉瑞累计投入超过1332亿美元进行研发，并目前仍有104个项目正在进行临床研究。此外，辉瑞的领导层具有敏锐的洞察力，能够清晰地看到企业发展的方向，并借助外部力量来强化自身的业务能力。未来，新冠疫情终将过去，新冠相关业务收入不可避免地会受到影响。届时，辉瑞将如何进行资产优化并展现出怎样的研发活力，我们拭目以待。
参考资料：
1.A history of Pfizer: https://www.drugdangers.com/manufacturers/pfizer/；
2.《全球最大药企辉瑞170年简史：它带给人类的，不止是伟哥和可口可乐》，华尔街见闻，2019-02-24；
3.Arthur A, Daemmrich,Mary Ellen Bowden. The Top Pharmaceuticals That Changed The World，Chemical & Engineer News，2005, 83（25）;
4.《药企巨头饱受专利悬崖和自研回报率低两大困境困扰》，IPRdaily，2020-01-05；
5.《海外并购启示录－制药企业的并购迷思》，国君医药，2016-09-13；
6.Fernando K, Menon S, Jansen K, Naik P. Achieving end-to-end success in the clinic: Pfizer's learnings on R&D productivity. Drug Discov Today. 2021 Dec 15:S1359-6446(21)00544-4.