Mirati开发KRAS抑制剂MRTX1133临床1期试验已启动

近日，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究人员在《细胞》子刊Developmental Cell与Cancer Cell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRAS G12D抑制剂MRTX1133与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。

MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，相关临床1期试验（NCT05737706）已启动，目前病患招募正在进行中。体外模型中，MRTX1133显示了高效抑制活性和强大的抗肿瘤作用。在多种胰腺癌细胞移植模型中，MRTX1133不仅具备有效的单药活性，也表现出潜在的联合用药趋势。KRAS不仅有G12C突变，也有G12D，G12V突变等，研究显示，全球45%的结直肠癌和胰腺癌患者及17%的NSCLC患者均携带KRAS G12D突变。因此，靶向KRAS G12D的药物存在巨大市场空间。

在这项发布于Developmental Cell的研究当中，作者使用许多带有不同KRAS突变的胰腺癌遗传小鼠模型，并发现当条件性消除这些小鼠的KRAS时，激活了癌细胞死亡所需的Fas通路，并导致肿瘤中T细胞数量增加和髓系细胞减少。抑制KRAS亦导致肿瘤完全消退并显著改善生存期，此结果显示抑制KRAS有可能改善患者免疫治疗反应并预防复发。分析显示，肿瘤的消除依赖于CD8+T细胞的活化。如果CD8+T细胞被抑制，尽管用MRTX1133治疗，肿瘤仍会产生进展。值得注意的是，当研究人员施以小鼠各种免疫检查点抑制剂与MRTX1133组合时，可导致肿瘤持续消退、增强癌细胞清除并改善生存结果。此部分实验结果发布于Cancer Cell期刊。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达 KRAS G12D  靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年8月31日，KRAS G12D靶点共有在研药物51个，包含的适应症有24种，在研机构44家，涉及相关的临床试验14件，专利多达731件……KRAS G12D是设计突变选择性KRAS抑制剂的潜在靶点，其基于人类癌症中的突变频率比KRAS G12C高三倍。MRTX1133为探索致癌KRAS G12D突变在不同癌症类型的发病机制和进展中的作用提供了机会，期待该药的后续表现。