化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
前言
依据文件化的科学证据，持续、稳定的生产出符合质量标准且质量一致的药品，是药品生产工艺验证的主要内容和目标。生产工艺验证，属于验证工作的一种，强调质量风险管理，贯穿于产品生命周期全过程。曾经行业内惯用的验证策略“3批生产”，正在被监管要求下的科学的“持续的工艺验证”所替代，但这一过程并非一蹴而就，而是在不断的碰撞中逐步走向科学、合理、动态、持续，从而同步稳定我国药品质量和行业内的生产可控。基于上述，从申报资料内容、国内外指南要求角度来介绍药品原料药工艺验证内容与特点，并基于此分析讨论实施过程中遇到的问题，从而为QbD理念要求下的药品研发铺垫理论与实践基础。
1.原料药工艺验证-申报资料位置
按照ICH M4人用药品注册通用技术文档的组织，模块3质量研究信息要求“应该按M4Q指导原则所述的结构格式提供质量研究信息”，由此进一步指向M4Q要求。
M4Q文件中“工艺验证和/或评价”部分，为3.2.S.2.5文件内容，其要求为“应提供无菌和灭菌工艺的工艺验证和/或评价信息”。
所以，仅从M4申报文件的要求来看，并未对工艺验证的具体内容进行更多详细的介绍。
2.美国FDA对于工艺验证的要求
FDA对于工艺验证，在多年的工作中总结出“工艺设计-工艺确认-工艺的持续验证”的工作程序。2011年，FDA正式发布了工艺验证指南《Process Validation: General Principles and Practices》，对工艺验证的基本原则和操作进行了全新的阐述。
指南中的工艺验证共划分为3个阶段：1）工艺设计，即从药品开发和放大研究过程中获得的数据确定商业化生产工艺；2）工艺确认，即证明所确认设计的工艺能够进行稳定可重复的商业化生产；3）工艺的持续验证，即持续的证明在后续商业化生产中，生产工艺持续可控。
工艺验证与药品研发的关联，是《Process Validation: General Principles and Practices》指南的特点之一。工艺开发过程中的数据积累、同类药物的研发经验，是设计空间、生产控制、质量控制的重要依据。工艺验证的成功概率往往与研发过程中研究者对工艺的理解深度息息相关，数据的积累与分析是工艺验证可持续的重要保障。
工艺验证与质量风险管理的关联，是《Process Validation: General Principles and Practices》指南的另一特点。工艺验证的工作推进，需要对过程中的变异进行合理的管理。了解有哪些变异因素，这些变异因素对工艺有哪些影响，影响的程度有多大，建立怎样的方法进行变异监测等等，都是对工艺持续验证的重要支撑，同时根据对变异的不断理解，对变异进行科学评估，必要时进行相关工作的调整。
工艺验证与生命周期的关联，是《Process Validation: General Principles and Practices》指南的再一特点。由此进一步强调，工艺验证不是套路化的“3批验证”，而是一个动态持续的研发工作。同时，也很容易的将众多概念与工艺验证工作进行更多维度的衔接。
3.国内药品开发工艺验证要求
药品研发具有阶段性，不同阶段研究目的不同，研究内容和要求也就不同，生产工艺验证工作主要倾向于临床后期、上市申请、上市后。这里根据国内发布的相关技术指南，具体看临床各阶段指南、相关重点法规，对工艺验证的要求。
➣ 《新药I期临床试验申请技术指南》（2018）
相关内容为：“应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂等。对于采用发酵工艺、提取工艺制备以及多肽、小分子核酸药物等，需要提供更多的制备工艺信息。对于无菌原料药需提供灭菌/除菌工艺和无菌保证措施”。未对工艺验证提任何要求。
➣ 创新药(化学药)III期临床试验药学研究信息指南（2018）
相关内容为“S.2.5 工艺验证和评价”项目下为“不适用”。
➣ 药品注册管理办法（2020）
第三十四条：申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。经对申报资料进行形式审查，符合要求的，予以受理。
第五十四条：申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验。
➣ 药品生产质量管理规范（2010年）
第二十四条：生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；（二）监督厂区卫生状况；（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（六）批准并监督委托生产；（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；（八）保存记录；（九）监督本规范执行状况；（十）监控影响产品质量的因素。
第一百四十条：应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认，应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认，应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认，应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认，应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证，应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
➣ 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》确认与验证的公告（2015年第54号）
《确认与验证》，是《药品生产质量管理规范（2010年修订）》于2015年发布的附件内容，是对工艺验证工作研究内容的详细指导，将在下一章节对其重点内容进行介绍与讨论。
➣ 药品生产监督管理办法（2020）
第三十四条：药品生产企业应当确定需进行的确认与验证，按照确认与验证计划实施。定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，确认其持续保持验证状态。
➣ 境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）（2021）
申请人应在原料药上市申请前完成商业规模生产工艺验证，提交工艺验证方案、工艺验证报告和生产工艺信息表。原料药无菌工艺验证应参照已发布的《无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）》等相关指南执行。原料药注册批生产批量应至少满足1批工艺验证或1批拟定商业化生产批量的制剂生产需求，并与实际生产线生产设备产能匹配。
4.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》确认与验证附录重点内容
2015年，原国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）。《确认与验证》内容正式使用。
《确认与验证》要求，验证总计划应当至少包含以下信息：1）确认与验证的基本原则；2）确认与验证活动的组织机构及职责；3）待确认或验证项目的概述；4）确认或验证方案、报告的基本要求；5）总体计划和日程安排；6）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；7）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；8）所引用的文件、文献。
确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
5.工艺验证缺陷分析
从习惯性的3批生产，到持续的工艺验证，企业与监管之间的博弈，背后是成本与质量可控的权衡。自国家局文件出台后，在对药企药品生产监督检查的过程中，会形成阶段性的检查报告，依此可看出国内药企在工艺验证方面的研究工作走势。
➣ 《2016年度药品检查报告》&《2017年度药品检查报告》
2017年6月，国家药监局发布《2016年度药品检查报告》，报告称核查中心全年组织开展药品注册生产现场检查、药品GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查共计434项。其中，工艺验证方面的问题主要为“品种的工艺验证不充分，企业在动态生产时，出现严重偏差、批量生产收率与验证批次的偏离较大、生产设备控制系统不稳定、生产线的部分设备不能完全满足现有生产要求”。缺陷主要包括验证的科学性、验证管理、验证文件与记录三类。
2018年6月，国家药监局发布《2017年度药品检查报告》，报告称全年组织开展药品注册生产现场检查、仿制药一致性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751项。其中，工艺验证方面的问题主要为：1）中试或技术转移过程中药品GMP规范执行不足。目前大多数企业已意识到从研发到生产的技术转移需要进行质量管理，但仍存在不足。个别企业仍未将此过程纳入药品GMP体系之中，存在人员职责不清、生产部门对品种工艺知识理解不够、研发部门实施工艺验证未完全遵循药品GMP规定等现象。2）工艺验证不科学、不充分。部分企业对产品和工艺前期研究不足，对工艺理解不够，药品工艺验证方案设计不科学。工艺验证出现偏差不能按照药品GMP要求进行记录、分析，不能找到根本原因并制定纠正与预防措施。个别企业甚至把连续生产3批合格产品作为判定工艺验证合格的标准。缺陷主要包括验证的科学性、验证管理、验证有效性。
➣ 《2021年度药品检查工作报告》
2022年6月，核查中心发布《国家药监局核查中心2021年度药品检查工作报告》，报告称2021年，核查中心共组织完成药品检查核查任务1368个。其中，药品注册核查任务1214个，占比约88.7%；药品监督检查任务101个，占比约7.4%；药品境外检查任务6个，占比约0.4%；许可检查任务47个，占比约3.4%。其中，工艺验证关联的问题主要为：1）药品注册核查方面，药学研制和生产现场核查中发现的主要问题包括：部分数据存在无法溯源、记录不完整等数据可靠性问题；部分原始记录与申报资料不一致；技术转移不充分；确认与验证不充分；不具备商业化生产条件等。2）药品监督检查方面，实际生产批量超出工艺验证批量范围；3）境外检查方面，未对关键的生产工艺和操作规程定期进行再验证。
6.生产工艺验证缺陷举例
➣ 案例1 企业H-确认与验证缺陷
官网通报：企业H进行的ab品种的工艺验证，未对混合均匀性进行确认；早期进行该工序的混合时间为80分钟，在后批准的工艺规程中混合时间为30分钟，批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟。
➣ 案例2 企业Y-确认与验证缺陷
官网通报：企业Y未按照计算机化系统验证及确认与验证附录要求开展相关培训、文件制定及实施工作；xx年前未按产品开展工艺验证，xx年GMP认证时片剂剂型选取品种A进行了工艺验证，未进行品种B的工艺验证。
➣ 案例3 企业Z-确认与验证缺陷
官网通报：1）企业Z未对xxx项目变更的主要工艺参数进行确认，如投料量由150 kg变更为140-160 kg、热烘干燥时间由48 h变更为48-60 h、干燥后收率由大于9%变更为7%-12%；2）冻干机组未进行清洁验证，混合过滤设备及管道的清洁未进行验证；3）新增设备xx型全自动粉剂灌装压塞旋（轧）盖机未进行确认及备案；4）企业现行生产工艺规程xx原材料投料量为140-160 kg，但是部分批次xx原材料投料量增加（投料量为170-180 kg），企业未进行工艺验证。
7.阶段小结
以上，即为当下国内外监管当局对于化学药品原料药生产工艺验证方面工作的具体要求。从机械的3批生产，到今天科学性的持续的工艺验证，在技术和质控提升的过程中，伴随着监管方面的科学与合理。不过，虽然当前行业对验证工作的重视程度在不断提升，但由于国谈和集采的大环境背景，许多企业“不得不”从各个角度进行成本控制，这就要求企业在进行验证工作的同时，更需要明确每批次生产的全部意义，充分利用QbD理念，将验证工作做得更好，在持续保证验证工艺和产品质量的同时，高效运行项目。
参考资料
- ICH M4
- ICH M4Q
- CNKI数据
- FDA.《Process Validation: General Principles and Practices》
- 《新药I期临床试验申请技术指南》
- 创新药(化学药)III期临床试验药学研究信息指南（2018）
- 药品注册管理办法（2020）
- 药品生产质量管理规范（2010年）
- 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》确认与验证的公告（2015年第54号）
- 药品生产监督管理办法（2020）
- 境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）（2021）
- 《2016年度药品检查报告》
- 《2017年度药品检查报告》
- 《2021年度药品检查工作报告》
- https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20170601170701261.html
- https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14698.html
- https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fxjzh/ypfxjch/20160329134701647.html
- https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fxjzh/ypfxjch/20160607193401646.html
- https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fxjzh/ypfxjch/20180620095901450.html
