CSF-1R药物靶点研发进展

肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）能够抑制肿瘤免疫疗效。集落刺激因子1受体（CSF-1R）/ CSF-1途径参与调节TAMs的功能。CSF-1R是一种酪氨酸激酶跨膜受体，也属于生长因子CSF-1/血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族。该受体家族具有固有的酪氨酸特异性蛋白激酶活性。CSF-1R参与单个核吞噬细胞（如巨噬细胞、单核细胞）的存活、增殖、分化、招募和功能。IL-34具有与CSF-1相似的生物学特性，但它们的主要差异来自于不同的时空调控。此外，CSF-1可通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用，而IL-34仅在局部发挥作用。

高水平的CSF-1已在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肾癌和其他许多类型的癌症中被报道。肿瘤中CSF-1和其受体CSF-1R的过度表达与预后不良相关。因此，目前正在临床开发针对CSF-1R的小分子抑制剂和抗体，其显示出抗肿瘤活性。

竞争格局

根据智慧芽新药情报库的数据显示，目前已有56种以CSF-1R为靶点的药物在研发中，涵盖了96个不同的疾病领域，相关研发机构达到91家，已有1009个临床试验结果与CSF-1R靶点药物相关。此外，CSF-1R靶点药物的研发还得到了7614项专利的支持，表明该领域的创新性和技术突破。CSF-1R靶点药物的研发也受到了广泛的关注和保护，已经发表了4279篇相关的研究文献。这些文献总结了CSF-1R靶点药物的研发进展、机制研究和临床应用等方面的重要发现。

重点药物

Axatilimab

Axatilimab（SNDX-6352）是由Incyte和Syndax Pharmaceuticals公司开发的一种选择性CSF-1R抑制剂，主要用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（3期）、特发性肺纤维化（3期）和胆管癌（2期）等疾病。CSF-1已被证实可以促进供体来源的单核细胞向巨噬细胞的生长和分化，从而刺激成纤维细胞的激活和胶原蛋白的产生，导致在cGVHD患者中观察到各种器官的表现。通过使用axatilimab阻断CSF-1R，可能减少这些炎性巨噬细胞的数量，并在慢性移植物抗宿主病治疗中发挥重要作用。

根据一项1/2期临床研究AGAVE-201的结果，在两个用于进一步研究的剂量组中观察到了68%的ORR（整体反应率）。通过使用Lee症状量表评估，53%的患者报告了临床意义上的症状改善，43%的患者在数据截止时继续接受治疗。最新的结果显示，在40名入组患者中，支持监管机构批准的终点ORR达到82%，58%的患者使用Lee症状量表报告了与cGVHD相关症状的显著改善。

Emactuzumab

Emactuzumab（RG-7155）是由罗氏制药和Celleron Therapeutics共同开发的一种CSF-1R抑制剂，主要用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、卵巢癌（2期）和腹膜恶性肿瘤（2期）等疾病。作为一种抗CSF-1R的同类最佳治疗性抗体，Emactuzumab的作用机制在于靶向和清除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。该药物在患者中显示出良好的安全性，并对弥漫性腱鞘巨细胞肿瘤（TGCT）具有显著疗效，该疾病是一种罕见病，其特征是关节和腱鞘滑膜组织中的巨噬细胞异常增殖。

根据针对弥漫性TGCT患者进行的一项临床研究结果显示，Emactuzumab的总体缓解率为71%（45/63），疾病控制率为98%（62/63）。在1年和2年的随访中，MRI扫描显示，19/27（70%）以及9/14（64%）的患者仍然保持着治疗反应，这表明Emactuzumab的疗效持续时间较长。

相对于早期获批上市的CSF-1R多靶点抑制剂，如Surufatinib、Pexidartinib、Vorolanib等，新一代的CSF-1R抑制剂具备更好的选择性，能够显著减少脱靶效应带来的副作用，并在临床试验中展现出良好的疗效。小分子药物的开发进一步提高了患者的口服便利性。例如和誉医药的Pimicotinib。除了在抗肿瘤领域的重要作用外，CSF-1R抑制剂还具有广泛的应用前景，涵盖炎症相关疾病和骨骼相关疾病等多个领域。在这些适应症中，CSF-1R抑制剂的应用前景将得到进一步拓展和探索。通过不断的探索和创新，CSF-1R抑制剂有望成为多个领域中的重要治疗选择，为患者带来更多的希望和福祉。