陶伟、孔娜团队：新抗原mRNA疫苗提升胰腺癌治疗新途径
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近日，一项由哈佛大学医学院陶伟、浙江大学良渚实验室孔娜及杭州师范大学谢恬团队合作的研究在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表，展示了一种利用mRNA技术为胰腺癌治疗带来新突破的方法。胰腺导管腺癌（PDAC）因其对免疫治疗的耐受性，使得单药免疫调节剂的临床效果有限。此外，传统的联合免疫治疗方式也会导致T淋巴细胞在肿瘤内耗竭以及全身毒性。mRNA技术的崛起，尤其是在抗击新冠疫情中的成功应用，为PDAC的治疗提供了全新视角。
研究团队开发了一种利用脂质聚合物纳米颗粒（LPNPs）递送编码PD-1抗体的mRNA的方法。这些纳米颗粒能显著增强新抗原mRNA疫苗对PDAC的治疗效果，并与化疗药物β-榄香烯联合使用，进一步提升了疗效。通过在小鼠胰腺癌原位模型上的深入研究，团队对RNA和外显子进行了测序，从324个突变中筛选出298个持续表达的突变。在进一步的实验中，经过人工神经网络预测，14个突变肽与H2-Kb或H2-Db展现出强结合力，并成功识别出8个具备强免疫原性的表位，研制成两种新抗原mRNA疫苗NV1和NV2。
在递送策略的开发过程中，研究人员通过构建EGFP-NVs mRNA，验证了mRNA在树突状细胞（DCs）内的表达稳定性。进一步实验表明，与对照组相比，使用NVs mRNA@LPNPs能够在免疫后显著提高小鼠血液和脾脏中CD8+ T细胞的比例，并促进肿瘤组织中CD8+ T细胞的聚集。
为确保抗PD-1抗体可在肿瘤部位有效产生，团队设计了一种脂质聚合物混合纳米颗粒（LPNPs）递送抗PD-1 mRNA的方式。通过一系列实验，他们展示了这种纳米颗粒能够在小鼠体内顺利积累于肿瘤部位，并成功翻译生成抗体，增强免疫反应。
在PDAC小鼠模型中，双mRNA纳米颗粒联合治疗展现出显著的肿瘤生长抑制效果，治疗安全性也得到确认。该组合疗法能够有效增强免疫反应，操作简单且易于实施。此外，在肺转移PDAC模型中，这种联合治疗策略表现出优异的抑制肿瘤生长能力，延长小鼠的总生存期。
对这一新策略的进一步探索显示，双mRNA纳米颗粒可与其他抗癌药物联合使用，在PDAC治疗上展现出良好的协同效果，尤其是在与β-榄香烯联合应用时明显提高疗效。这为未来在癌症综合治疗领域的应用提供了有力支持。
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