纳米递送策略创新助力阿尔茨海默病基因疗法突破

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小干扰RNA（siRNA）因其在特定靶点上的高特异性和效率，成为治疗中枢神经疾病的一个重要工具。其作为药物候选人具有开发速度快、简便的优势。然而，裸露的siRNA面临诸多挑战，如颗粒过小容易被肾脏过滤、稳定性差易被血液中的内切酶降解，且在体内传递过程缺乏靶向性，这增加了其潜在的不良反应。尤其是在穿过血脑屏障（BBB）和进入靶细胞方面，由于其带有负电荷，siRNA往往效果欠佳。此外，一旦进入细胞，siRNA也难以逃逸内涵体和溶酶体。因此，借助合适的载体来克服这些障碍是siRNA治疗的重要前提。随着纳米技术的进步，各类载体的出现为实现siRNA在脑内的有效递送提供了新的可能性。

 

纳米药物载体以其核心成分多样性著称，包括脂类、聚合物和金属等，这些材料有助于封装和保护生物活性分子，提升其溶解性、稳定性以及降低毒性，进而优化其在体内的分布和药代动力学属性。特别是在慢性中枢神经系统疾病中，纳米颗粒能够将药物递送到难以到达的脑组织中，提高治疗效果。

 

脂质体纳米粒凭借其两亲性和高生物降解性，成为突破BBB的有效载体。通过在脂质体表面修饰特定配体，如转铁蛋白和葡萄糖，可以显著增强其脑靶向能力。此外，多功能脂质体还被用于阿尔茨海默病（AD）的靶向治疗，研究显示抗Aβ 单克隆抗体包被的脂质体可以有效识别AD患者大脑中的淀粉样斑块，展现出诊断和治疗并举的潜力。为了减低阳离子纳米颗粒的细胞毒性，通过结合聚乙二醇的阴离子脂质体和靶向肽构建的siRNA纳米复合物，被证实能够抑制BACE1活性，进而减缓AD的进程。

 

聚合物纳米颗粒通常带有正电荷，易于跨越BBB，并可通过特异性配体修饰实现受体介导的药物递送。现有研究已经通过聚合物纳米颗粒对AD小鼠进行了有效的药物递送，显著降低了Aβ的毒性水平。此外，聚合物纳米颗粒的结构易于调整，可以提供多功能修饰，以满足不同治疗需求。

 

金属及金属氧化物纳米颗粒也在治疗中枢神经系统疾病中发挥着重要作用。比如，氧化铈纳米颗粒通过其抗氧化特性能够帮助修复脑细胞，使其成为AD治疗的潜在选择。金纳米颗粒同样被用于抑制Aβ聚集，并能穿越BBB，在AD模型小鼠中展示出良好的治疗前景。

 

针对siRNA纳米颗粒的多级载体系统的研发，正在逐步克服其在BBB穿透方面的障碍。研究人员开发了糖基化的多功能siRNA纳米药物，通过血糖转运体介导的途径有效穿透BBB，并在AD治疗中表现出促进认知功能恢复的潜力。虽说BACE1的小分子抑制剂目前还在研究阶段，但这些研究为未来AD的靶向基因治疗提供了新的突破口。

 

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