科学探索：揭示儿童实体瘤罕见遗传结构变异全景图
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在儿童癌症领域，实体瘤占据了三分之一的诊断比例，是导致儿童疾病和死亡的主要原因。有关遗传因素在儿童肿瘤中的作用已经有一些认识，但目前可解释的遗传易感基因只占到总病例的10%到15%。探索更多的遗传风险因素，可能有助于深入理解这些肿瘤的发生机制，并为临床提供更有针对性的治疗方法。
传统的儿童肿瘤遗传研究多集中于描述癌症中的体细胞驱动变异，相对较少涉及导致肿瘤发生的种系风险因素。同时，过去的研究主要关注单核苷酸变异和小插入缺失，而结构变异的研究则不多。最近，哈佛大学的研究团队在《科学》期刊上发表了一篇论文，题为《罕见遗传结构变异增加儿童实体瘤风险》，他们深入探讨了罕见的遗传结构变异对儿童实体瘤发病风险的重要影响。研究表明，这些变异对儿童实体瘤遗传负荷的贡献约在1.1%到5.6%之间。
该研究通过对1,765名儿童实体瘤患者及其943名未受影响父母，以及6,665名成人对照的全基因组测序数据进行分析，专注于大于50个核苷酸的罕见遗传结构变异，涵盖编码区和非编码区。研究人员运用统计方法对患者组与对照组之间的罕见遗传结构变异模式进行了详细比较，利用GATK-SV工具进行全基因组结构变异检测，识别出284,384个高质量的结构变异。
研究过程展现了肿瘤变异的鉴别。发现的大于1兆碱基的罕见遗传结构变异，是男性儿童实体瘤的一个风险因素，为解释儿童实体瘤的性别差异提供了重要线索。此外，分类范围关联研究（CWAS）揭示，罕见结构变异在神经母细胞瘤患者中高度富集，并与提高基因表达和限制突变的基因关系密切，而影响DNA损伤修复基因的结构变异则在神经母细胞瘤和肉瘤患者中富集。
罕见非编码结构变异影响染色质结构域边界，增加了神经母细胞瘤发生的风险。在对儿童实体瘤遗传负荷的贡献进行量化后，估计这些变异占比在1.1%到5.6%之间。
这项研究首次全面评估了罕见遗传结构变异在儿童实体瘤中的作用。尽管样本量相对较小，并未能覆盖所有基因和位点的详细关联分析，且只使用短读测序技术，这对复杂结构变异类型的全面评估存在局限性，例如大片段插入或逆位可能被忽略。然而，该研究提供了一幅详尽的儿童实体瘤罕见遗传结构变异图谱，系统揭示了它们在肿瘤发病过程中的重要作用。这为今后的相关研究和临床应用打下了坚实的基础。
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