浙江大学蔡志坚团队在Cell子刊揭示克服抗PD-1耐药新靶点
点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
近期，免疫检查点抑制剂抗PD-1/抗PD-L1（αPD-1/αPD-L1）虽然为多种晚期癌症患者提供了更长的生存期，但其总体临床缓解率仍偏低，仅10%-30%左右，并且部分癌症如前列腺癌和胰腺癌对这类治疗并不敏感。因此，深入解析 αPD-1/αPD-L1 治疗抵抗机制显得尤为重要。
2025年1月21日，浙江大学医学院蔡志坚教授联合浙江农林大学冯华军教授等，在《Cell Reports Medicine》发表了一篇题为《MFGE8通过促进PD-L1的细胞外囊泡分选诱导抗PD-1治疗耐药性》的研究论文。论文揭示肿瘤细胞的MFGE8通过促进PD-L1在细胞外囊泡中的分选，诱导抗PD-1疗法的耐药性。MFGE8因此被视为一个有潜力的新靶点，可用于克服αPD-1治疗的耐药性并预测其疗效。
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EV）包括胞外体和外泌体，前者通过质膜外出芽形成，后者则是通过内体途径产生的。由于缺乏特异性标记，胞外体和外泌体都被称作细胞外囊泡。它们携带细胞来源的蛋白质、核酸等成分，并在细胞间传递信息。
近年来，肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（TEV）因其在抑制抗肿瘤免疫中的重要作用而备受关注。例如，它们通过诱导T细胞凋亡及调节巨噬细胞的亚型比例来实现该功能。此外，TEV富含膜PD-L1，并通过其抑制抗肿瘤免疫。
这一团队此前的研究表明，TEV上的PD-L1与αPD-1治疗的耐药性相关，但其具体机制尚未被完全揭示。在本次研究中，研究团队确认了TEV膜上的PD-L1在抗PD-1治疗耐药中的关键作用。减少内源性TEV能够解除αPD-1耐药性，而引入外源性TEV则会引发耐药。
值得注意的是，UBE4A通过泛素化作用促进PD-L1进入TEV，随着肿瘤进展，TEV上的PD-L1不断上升。伴随肿瘤进展，肿瘤细胞分泌的MFGE8增多，激活αv整合素信号，从而上调UBE4A，使PD-L1在TEV上的表达增加。
从临床转化应用的视角来看，抗MFGE8中和抗体能够有效下调UBE4A和TEV PD-L1水平，从而消除αPD-1治疗耐药性。此外，患者血清中的MFGE8和PD-L1+细胞外囊泡水平呈正相关，并且它们的高水平通常意味着αPD-1治疗的不佳预后。因此，MFGE8成为克服治疗耐药性和预测疗效的有希望的新靶点。
研究的核心发现包括：TEV上的PD-L1有助于αPD-1治疗耐药；UBE4A介导的PD-L1泛素化导致其被分选入细胞外囊泡；肿瘤细胞分泌的MFGE8激活αv整合素信号，上调UBE4A；通过减少TEV PD-L1表达，抗MFGE8抗体能够克服αPD-1治疗耐药性。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
