CD24 x CD3

癌度医学临床招募资讯微信群（点击）肺癌的小细胞肺癌亚型是一种高侵袭性恶性肿瘤，很容易就发生脑转移。50%到80%的小细胞肺癌患者在治疗过程中会出现脑转移，如果发生了脑转移，则会影响患者的后续治疗，发生脑转移的小细胞肺癌治疗措施有限，一般需要立体定向放射治疗（SRS）或全脑放射治疗（WBRT）。Delta样配体3（下面简称DLL3）在小细胞肺癌的癌细胞表达非常高，塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种靶向DLL3和CD3的双特异性抗体药物，2024年5月，美国FDA批准塔拉妥单抗用于治疗复发性小细胞肺癌，该药的治疗应答率达到了40%，中位无进展生存时间为4.9个月。不过这款药的临床试验仅仅纳入了接受治疗且脑部病灶稳定的患者，因此很难说明塔拉妥单抗对于小细胞肺癌的脑转移灶是否有效果。今天癌度给大家编译一篇最新的文献报道，10名未经治疗的脑转移小细胞肺癌患者，他们使用塔拉妥单抗治疗后脑病灶如何？本文参考文献图示1、塔拉妥单抗治疗小细胞肺癌脑转移灶这10名小细胞肺癌患者参加临床试验之前使用脑部增强核磁（MRI）检查，脑病灶没有经过任何治疗（包括放疗），使用塔拉妥单抗治疗之后的10名患者有9名表现出临床获益、症状改善（获益率90%）。其中6名患者经过影像学检查发现脑病灶显著缩小，3名患者在第一次脑核磁检查时病情稳定。只有1名患者的脑病灶是表现为混合应答（有病灶增大，有病灶缩小），而且这名患者是EGFR基因19外显子缺失突变的非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌。我们以一个60岁的女性小细胞肺癌患者来看治疗过程，这个患者确诊的时候有骨转移、肝转移和1个3毫米的脑转移灶，一线的化疗联合免疫治疗在最开始的5个月内效果很好，小脑转移灶也消失了。但是在使用度伐利尤单抗维持治疗期间，肝脏、骨骼和大脑出现了病情进展。重新进行脑部核磁检查发现有30多个小点状脑转移灶，骨转移也让患者疲劳和疼痛。患者使用塔拉妥单抗治疗前后由于病情进展，患者开始使用塔拉妥单抗治疗，原本计划对骨转移灶进行放疗，脑转移灶是满天星的情况也只能选择全脑放疗，但是塔拉妥单抗使用了2周后患者疼痛减轻，因此医生决定继续使用塔拉妥单抗治疗，4周后的脑部核磁检查发现脑转移灶显著改善，3个月之后的PET-CT检查发现全身病灶显著改善，脑核磁发现脑部小病灶持续消退，对于几个稍微增大的病灶使用了伽马刀治疗。整个使用塔拉妥单抗治疗期间，仅仅第一次用药时出现了低血压、缺氧和发烧症状，后面没有出现相关毒性。塔拉妥单抗这类BiTE起到连接T细胞和肿瘤细胞的作用2、从此，对脑病灶有了新的手段全脑放疗一般只有一次机会，患者使用之后就相当于少了一张底牌。如果是伽马刀则可以多次使用，而小细胞肺癌很容易发生脑转移，所以是否使用全脑放疗就成为了难题，而上面的塔拉妥单抗的治疗效果可以给到大家启发，也许大家可以尝试使用这款药来做治疗。塔拉妥单抗治疗局限期小细胞肺癌正在开展临床试验需要说明的是塔拉妥单抗治疗需要有一定的分子指标，该药也不是对所有小细胞肺癌都有效果，因此在用药之前需要找临床医生评估相关病历资料，也可以关注并联系癌度，申请靶向DLL3的抗癌药的临床试验，获取免费用药治疗和检查的机会，目前塔拉妥单抗治疗局限性小细胞肺癌的临床试验正在开展，欢迎联系癌度咨询入组详情。参考文献：Bingnan Zhang, MD, et al, Rapid Intracranial Response With Tarlatamab in Patients With Untreated Brain Metastases From SCLC—A Real-World Case Series: Case Report, Journal of Thoracic Oncology, 2005. 往期推荐 搞歧视的TILs，为何胃肠道肿瘤用TILS效果不好？刚刚通过将TILS联合PD-1解决了这个问题！一文细说肺癌EGFR基因的罕见突变，哪些靶向药的效果好？让人惊叹，高TMB晚期小细胞肺癌两次治疗失败后单用PD-1肿瘤病灶全消失18个月之久！吞噬癌细胞，抗CD24人源化单克隆抗体KH801治疗实体瘤，可申请免费用！

昨日，一家市值并不算大的小而美biotech公布了其核心ADC管线的临床II期数据，股价开盘后上涨峰值超过10%。德琪医药，开始亮剑。 这次靶向claudin18.2 ADC的临床初步成功，让大家重新审视这家小而美biotech的真实价值，它是否有着大涨甚至翻倍的空间，它的流动性会不会在之后越来越好？ 当然，这些因素都取决于德琪后面管线的深度价值，这家biotech和乐普生物，宜明昂科等biotech类似，走的都是ADC和多抗双轮驱动并进的模式。它的CD24单抗是CD47单抗之外另一条激活巨噬细胞的途径。 至少这次ADC的初步成功，足够让它进入二级投资者的视线。 01 ATN-022的阶段性成功 德琪医药的claudin18.2 ADC名为ATN-022（过去称为ATG-022）。近日在美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI 2025）披露数据，随之股价大涨。这条管线成色如何？ 先说claudin18.2 ADC，比较有代表性的管线自然是信达的IBI343，payload方面使用的是exatecan，和第一三共的DXD属于同一大类的毒素——TOPOi，毒性很不错，linker用的是synaffix糖基定点偶联技术，亲水的linker延长在血液中循环的时间，大大提高ADC的稳定性，IBI343的DAR值为4。 最后做出来的结果来看，从胃癌大类来比较，以2024年6月公布的ESMO GI会议上的数据来看：患者基线上，患者是胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)患者，有99例患者可供药效评估，其中73.7%患者先前接受≥2线治疗，82.0%患者先前接受过免疫治疗。10%患者CLDN18.2低表达，34%患者中表达，56%患者高表达。 疗效方面，如图所示，我们可以看到，总的ORR为32.6%，总的DCR为89.9%。而在高表达且8mg/kg的剂量组方面，ORR可以达到47.1%，8mg/kg剂量组ORR均超过了40%。 （图片来源：公众号川流峰） 然后说德琪的ATN-022，之所以前面要以信达的IBI343作为铺垫，是因为二者的技术路径不是一个路数。如图所示，其结构来看是VC-MMAE，DAR值为4，在linker和payload上在我们现在的眼中或许不算那么“前沿”，如今这个时代，大家愿意follow的自然都是旁观者效应强的DXD，而第一三共更是在探索毒性更高的PBD。 （图片来源：德琪医药官网PPT） 而其差异化在于亲和力极高的抗体。根据研发日的披露，其claudin18.2的抗体的亲和力达到了pmol级别，根据中期业绩会PPT的披露总，该管线在临床I期试验中，它在Claudin 18.2表达水平极低的胃癌患者中（IHC 2+≤5%）开展的I期剂量爬坡研究观察到的ORR为40%，5名患者中1例CR和1例PR，当时已经初步证实了该药在claudin18.2低表达患者中的差异化竞争力。 如今的II期临床，可以说是进一步加强了这一证实。在剂量扩展阶段的21名CLDN 18.2表达IHC 2+≥20%的胃癌患者中，ORR为42.9%，DCR为95.2%。其中，9例部分缓解（PR），包括8例确认PR；11例疾病稳定（SD）。在10名claudin18.2表达IHC 2+ < 20%的胃癌患者中，ORR为30.0%，其中一名CR和两名PR。 这是数据，这里面值得关注的问题笔者认为有两个，一个是未来ATN-022和IBI343走的估计会是不同市场的竞争，从如今的数据来看，大概率ATN-022能够覆盖claudin18.2低表达市场，在蓝海的市场打出差异化响亮的一枪。第二个问题则是ADC的问题，笔者此前也认为follow TOPOi毒素便是正确的方向，但从这次claudin18.2的比较来看，这种机械化的刻舟求剑并不一定是对的，一是毒素和ADC靶点以及具体癌种的适配，二是抗体的亲和力在德琪这次的战绩中体现的淋漓尽致：高亲和力的抗体在低表达的患者中产生了明显的疗效。 德琪本次市值的上升，和其ADC展现出的疗效是相匹配的。当然，本次临床II期的样本量和信达的IBI343相比不算大，之后还期待样本量更大的临床。 02 CD24——另一条路 此前拆过很多关于宜明昂科的核心管线——IMM01的细节，这款靶向CD47的融合蛋白解决了溶血问题后，为宜明昂科带来了非常高的热度。宜明昂科和康方都在针对CD47这个靶点苦下功夫，目的是为了让巨噬细胞配合T细胞打出1+1＞2的效果。但是能够激活巨噬细胞的可不止是CD47这个靶点，CD24通路也行。 如图所示，和CD47是类似的，CD24与Siglec-10的相互作用抑制了巨噬细胞的吞噬作用，阻断Toll样受体介导的炎症和巨噬细胞吞噬细胞所需的细胞骨架重排，使肿瘤不能通过吞噬作用而被清除，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。阻断CD24-Siglec10通路可以增强巨噬细胞介导的对肿瘤细胞的吞噬作用，使其转化为抗肿瘤的M1亚型（M1亚型抗肿瘤，M2亚型助肿瘤）。并且多种肿瘤都存在CD24的过度表达情况。 应该说CD24通路的发展要比CD47晚的多，目前能看到的管线也都处于临床较为早期的阶段，而德琪医药的ATG-031是该靶点的首发管线。目前可以等临床I期初步数据发出，预计数据将在2025年上半年公布。 该靶点的其它研发机构来看，曾经宜明昂科也有CD24靶点的管线——IMM47,去年进入临床阶段，但今年官网已经查不到这条管线，从这里我们大概可以推测，宜明昂科是在CD47和CD24两条路之间选择了CD47的，至于为什么没有选择CD24，目前能够推测的原因是靶点过于前沿，前景没有CD47明朗，宜明昂科本身作为初创biotech，资金量也有限，推进其中一条确定性高的即可。 因此目前，CD24的悬念就留给了德琪。康方和宜明昂科都把CD47单抗或者融合蛋白当做了一根“backbone”去发展，如果德琪能够把它做出了广泛癌种的疗效，那么对于德琪的天花板不可限量。 03 下一代技术平台 与诸多潜力股biotech类似，德琪也在发展其下一代以多抗为主的技术平台。AnTenGager是典型的TCE双抗/三抗平台，从其官网披露的PPT来看，也是非常目前非常时髦的2+1结构，如图所示，是1+1的普通TCE双抗的下一代产物，抗CD3臂也是放在了典型的中间的位置，通过增加空间位阻的方式减少了抗体与T细胞的偶联，从而提高药物的安全性，减少CRS的发生率，此外，德琪的抗CD3序列也是自主筛选出来的，可以和特殊构象表位进行结合，而大部分TCE平台使用SP34和OKT3这类非专利的CD3序列。 弯钩效应即“hook效应”，此效应在PROTAC分子的科普中进行过详细的阐述，即一个分子需要链接两个物质时，该分子的浓度过高，就会导致无法形成三元化合物，而只能形成二元化合物。 相关管线如下，德琪早期筛选出来的分子非常丰富，只看眼前，ATG-201和ATG-021都是目前BD的热门靶点，2025年ATG-201申报IND，大概在Q2到Q4之间，做完CMC/毒性评估之后，是非常有潜力的BD节点。 结语：德琪医药流动性现在看来不是很强，但手上好货确实不少，并且在不少方面做出了自身的差异化，现在就缺少一个较大额度的BD，来对它的管线质量进行印证了，但愿今年能够发生。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

欢迎关注凯莱英药闻 近日，德琪医药公布了2024年上半年业绩：截至2024年6月30日止六个月，公司收入6077.9万元(人民币)；其中，商业化产品希维奥（塞利尼索片）已在亚太市场的8个国家和地区获批上市，并被纳入其中4个市场的医保。截至2024年6月30日，公司持有现金10.24亿元人民币。 公司在产品研发和商业化方面均取得了诸多里程碑式进展；值得注意的是，旗下靶向Claudin18.2抗体偶联药物（ADC）ATG-022在正在进行二期临床研究，初步结果显示它对胃癌患者具有显著疗效；特别对于那些低表达及极低表达的患者，ATG-022可能提供新的治疗希望，甚至有潜力成为全球市场中的领先药物。 一 公司简介 德琪医药是一家以研发为驱动，并已进入商业化阶段的生物制药领先企业，专注于血液及实体肿瘤领域的同类首款和同类最优疗法的早期研发、临床研究、药物生产及商业化，致力于通过提供突破性疗法，改善全球患者生活质量。 自2017年以来，德琪医药现已建立起一条拥有9款从临床延展至商业化阶段的肿瘤药物资产研发管线，其中，6款产品具有全球权益，3款产品具有亚太权益。公司已在美国及多个亚太市场获得29个临床批件（IND），并递交了10个新药上市申请（NDA）。 德琪医药全球产品管线 德琪医药亚太区产品管线 二 专有平台 T细胞衔接器（TCE）已在血液系统肿瘤的治疗中显示良好疗效，且在近期开始显示出治疗实体瘤的潜力。但由于不理想的疗效和较高的CRS风险，TCE在实体瘤治疗中的应用仍非常有限。 德琪医药的新型“2+1”TCE技术平台AnTenGager™ 可以有效克服这些问题，因为它可通过诱导疾病相关抗原（DAA）依赖的T细胞结合和激活，在实现较强的活性的同时降低发生CRS的风险。其优势在于可实现与DAA（包括表达水平较低的DAA）的二价结合，同时使用了由德琪医药自主研发的可靶向作用于一个特殊构象表位的CD3抗体序列。它利用长度优化过的连接子将一个CD3单链抗体（scFv）结合至DAA抗体铰链区，这让起初被Fab抗体臂掩盖的CD3结合域仅在DAA交联条件下暴露，进而实现T细胞的条件性激活。 三 交易合作 除了授权引进具有竞争力的产品外，德琪医药在商业化产品的发展选择上十分值得借鉴。公司在塞利尼索在获批后，持续拓展适应症研发；商业化则选择联手翰森制药，将已有适应症进行推广、销售。这一举措缓解了德琪医药的销售费用，将更多精力放在创新药研发上。 德琪医药的部分交易布局 四 重点药物介绍 1、塞利尼索 塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性人类核输出蛋白（XPO-1）抑制剂，XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。塞利尼索通过抑制XPO-1 功能，上调核内肿瘤抑制因子数量与转录活性，抑制肿瘤蛋白mRNA 的翻译，诱导肿瘤细胞凋亡，进而完成疾病治疗。 该药物最早由Karyopharm研发，2019 年FDA批准其治疗5 线复发难治性多发性骨髓瘤，后继续向前线推进，2020年获批治疗2 线复发难治性多发性骨髓瘤。德琪医药引进塞利尼索中国权益，并于2023 年将国内商业化权益授权给翰森制药。2023 年，塞利尼索在美国销售额1.12 亿美元。 临床数据角度，2 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为与硼替佐米+地塞米松组相比，塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的ORR 为76.4% vs 62.3%，CR 率为17% vs 10%。5 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为ORR25.3%。安全性方面，关注塞利尼索消化相关不良反应如恶心、腹泻、呕吐等。 2、ATG-008 ATG-008 (Onatasertib) 是一款有潜力成为同类首款的第二代口服mTOR 抑制剂，能够同时靶向mTORC1 及mTORC2。临床前研究表明，相较于传统的mTOR复合体1 （mTORC1）抑制剂，ATG008抑制mTOR信号通路的疗效提高，具有克服传统mTORC1 抑制剂促癌反馈激活的潜力。 根据半年报披露的数据，对于晚期转移性宫颈癌患者的II期TORCH-2研究，ATG-008联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）的初步疗效数据表现突出；截至2024年8月20日，30名既往未接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估；最佳总体缓解（BOR）包括6例完全缓解（CR）、10例部分缓解（PR）、11例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）；总体缓解率（ORR）为53.3%，疾病控制率（DCR）为86.7%；PD-L1表达阳性、PD-L1表达阴性和PD-L1表达状态不明（NA）患者的ORR分别为61.5%（8/13）、55.6%（5/9）和37.5%（3/8）。 截至2024年8月20日，27名既往接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估，结果显示：最佳总体缓解（BOR）包括1例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）、17例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）。总体缓解率（ORR）为22.2%，疾病控制率（DCR）为92.6%。总体耐受性良好，没有出现新的安全信号。 3、ATG-022 ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的ADC，CLDN18.2是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白，具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用，在正常组织中特异性地表达于胃黏膜上皮细胞，在胃癌（GC）、胰腺癌（PC）和食管癌等消化系统恶性肿瘤中常异位激活并高表达。 临床前数据显示，ATG-022对于Claudin 18.2具有低纳摩尔级别的亲和力以及强效的体外和体内抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在药物非临床研究质量管理规范（GLP）毒理研究中显示了良好的安全性。 该药物 I期CLINCH剂量爬坡研究已于今年年初结束。目前已进入II期试验的单药剂量扩展部分，2.4 mg/kg被选定为II期推荐使用剂量（RP2D）；截至8月21日，已有21 例CLDN18.2阳性的胃癌患者接受了ATG-022治疗。在12 例至少接受了一次治疗后肿瘤评估的患者中，5 例获得了部分缓解（PR）。总体缓解率（ORR）为41.7%（包括一名CLDN18.2 表达极低的患者），疾病控制率（DCR）为100%。 3、ATG-037 ATG-037为国内第一款口服小分子CD73抑制剂，可完全阻断CD73的活性并克服在其他抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”（Hook effect）。2021年5月，德琪医药与Calithera就ATG-037的开发和商业化达成一项全球独家授权协议：根据授权协议条款，Calithera获得一笔首付款并有资格获得基于开发、注册和销售进展的里程碑付款，以及授权产品销售收入的十几个百分点之内的分级特许权使用费。2023年1月，德琪医药与Calithera就ATG-037的全部剩余权益达成转让协议。 目前，公司已与默沙东达成一项全球临床合作，正在局部晚期或转移性实体瘤患者中对ATG-037联合抗PD-1药物KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）进行评估。 目前，公司开展的I期剂量爬坡研究已经结束，该药物联合PD-1表现出相当好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），所有与治疗相关的不良事件（TRAE）均为1-2级且不需要调整给药剂量；已在既往接受过检查点抑制剂治疗的受试患者中观察到4例PR，其中2例为黑色素瘤患者，另外2例为非小细胞肺癌患者。公司计划于2024年第三季度在中国和澳大利亚启动STAMINA研究的II期剂量扩展部分。 4、ATG-101 ATG-101是一款靶向PD-L1/4-1BB双特异性抗体，具有对于PD-L1的高亲和力和条件性激活4-1BB的能力，可有效降低肝脏毒性风险。 目前，公司针对ATG-101的剂量爬坡研究正在美国、中国大陆和澳大利亚进行中，已观察到良好的耐受性，且未发现明显的肝脏毒性。令人鼓舞的是，研究还在低剂量水平观察到持久的疾病稳定，且在1例微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者身上观察到PR。公司将按计划于2025年上半年完成I期剂量爬坡研究。 5、ATG-031 ATG-031是一款靶向CD24 单克隆抗体，通过阻断CD24与Singlec-10在巨噬细胞上的互动来强化对于肿瘤细胞吞噬和T细胞活性，同时还可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC）。临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动；此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。 目前，针对ATG-031开展的I期PERFORM研究中，19例晚期癌症患者在剂量爬坡阶段接受了早期低剂量治疗，且未出现剂量限制毒性（DLT）。该研究已在受试患者中观察到包含疾病稳定（SD）、肿瘤客观缩小和临床改善在内的初步疗效。公司计划在2025年上半年发布PERFORM研究的I期研究数据。 此外，公司将继续推进临床前资产的开发，这些资产包括可靶向作用于MTAP-null肿瘤的选择性PRMT5抑制剂ATG-042和CD19 x CD3 T细胞衔接器ATG-201。 6、ATG-042 ATG-042是一款具有同类最佳潜力的口服小分子选择性PRMT5抑制剂，PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。 临床前研究显示，ATG-042对于MTAP敲除的细胞存在明显的选择性抑制效应、较高的渗透性、良好的代谢稳定性、较低的药物相互作用（DDI）风险以及较高的口服生物利用度。重要的是，ATG-042显示了良好的脑部穿透。此外，在CDX模型中，ATG-042也强效和选择性地抑制了肿瘤生长，且未造成体重下降。 7、ATG-201 ATG-201是一款靶向CD19/CD3的双特异性抗体，正被开发用于治疗自身免疫性疾病；该药物可诱导体内和体外的深度 B 细胞清除，且诱发 CRS 的风险较低。 临床前研究显示，ATG-201在系统性红斑狼疮 (SLE) 和多发性硬化症 (MS) 动物模型中观察到强效疗效，具有很好的可开发性。公司计划于2025年第3季度递交ATG-201的IND申请。 参考资料 1、公司官网 2、医药笔记、格隆汇、药时代 3、招商证券、中泰证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下