HER3 x EGF

7月10日，百利天恒向港交所主板提交上市申请，高盛、摩根大通、中信证券为其联席保荐人。 一 公司简介 百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC 药物）的全系列药物研究开发生产能力；拥有中美两地研发中心（美国：Systimmune；中国：百利药业和多特生物等）、1 个大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）生产企业（多特生物）、2 个化药制剂生产企业（百利药业和国瑞药业）、1 个化学原料药生产企业（精西药业）、1 个化学中间体生产企业（海亚特科技）以及 2 个药品营销公司（百利天恒和拉萨新博）；覆盖从中间体、原料药到制剂的上下游一体化能力及“研发—生产—营销”完整全生命周期商业化运营能力。 二 研发平台 自 2011 年开始，公司聚焦于双/多特异性抗体及 ADC 药物的创新研发。经过 10 多年的自主 研发与技术积累，公司已形成了创新药相关的拥有自主知识产权的“多特异性抗体新型分子结构平台”、“全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台”、“全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台”、“柔性GMP 标准多特异性抗体及 ADC 药物生产技术平台”四大创新抗体 /ADC 相关的核心技术平台。公司已构建创新性多特异性抗体及 ADC 药物相关的完备核心技术体系，可独立自主完成创新药物全程研发与早期商业化生产。 具体情况如下： （一）“原料药—制剂”一站式平台 主要涉及高纯度原料药的精益制造技术和制剂的制备工艺技术，该平台的核心技术，集中体现在高纯度原料药精益制造和特殊制剂的制造上；通过对上游的原料药，到下游的制剂全环节进行一体化把控，公司可以在原料和制剂的制备过程中对关键步骤、关键参数、处方种类与用量、生产工艺等方面进行优化设计，达到相比现有技术安全性更好、环境更友好、质量稳定性更优的技术效果，同时实现研发和生产成本的有效降低。 （二）多特异性抗体新型分子结构平台 1、SEBA 分子结构平台：是公司独立开发的、具有完全自主知识产权的双特异性抗体开发平台。该平台下开发得到的抗体分子，可同时结合靶细胞上的两个不同靶点。通过选择不同的靶点组合、调节抗体分子对于靶点的亲合力，可实现抗体分子增强、拮抗、选择性等不同的生物学效应，从而获得增强的特异性。相较于常规抗体分子具有可作用于双靶点，实现更丰富的药理活性；制备难度更大，技术壁垒更高，对于靶点特异性更强。 2、GNC 分子结构平台：用于开发具有对称/不对称结构的、可同时靶向四种不同抗原的多特异性抗体。基于该平台所研制出的四特异性GNC 抗体分子，可以通过多个肿瘤/免疫相关蛋白结构域（功能模块）间的协调作用，全面、系统、深度的激活肿瘤患者的免疫系统，完成对肿瘤细胞的“制导”、“导航”和“控制”过程，最终实现针对肿瘤的靶向性、激发型免疫攻击。 3、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台：可独立自主的完成从抗体发现到抗体生产工艺开发的全环节，包括单克隆 B 细胞抗体发现平台、 复杂抗体工程平台、多特异性抗体复杂生物学功能评价及筛选平台、多特异性抗体生产工艺开发平台。 4、全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台：涉及到高特异性抗体的研发、Payload 的研发（包括小分子毒素、释放单元、接头的研发）、定点偶联位点的研发、定点偶联技术的研发、完整 ADC 药物分子评价和筛选的研发。 5、柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台：由抗体药物生产、ADC 药物生产、质量分析与控制三大部分组成。平台包括细胞培养、蛋白纯化、抗体制剂灌装、Payload 生产、ADC 偶联、ADC制剂灌装/冻干和质量控制等核心生产技术单元。 三 财务情况 公司分别于2021年、2022年、2023年分别实现营业收入约7.95亿、7.02亿、5.6亿人民币，年内溢利分别约为-1.08亿、-2.82亿、-7.8亿人民币。值得注意的是，公司研发投入占营业收入的比例在逐年增加，2021年-2023年分别为34.97%、53.32%、132.81%。 截止2024年第一季度，期末现金及现金等价物余额为58.12亿元。 三 产品管线及部分创新药介绍 公司拥有两大业务板块，分别为创新生物药业务和化药制剂、中成药制剂业务板块；专注于麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等临床亟需治疗领域，同时在乳状注射剂、泡腾制剂等特殊制剂方面，积累了丰富的研发、生产和营销经验，形成了富有特色和优势的产品集群。 目前，主要销售的产品有：麻醉类包括静脉麻醉镇静药物“丙泊酚乳状注射液”、“丙泊酚中/长链脂肪乳注射液”，新一代的拟睡眠镇静药物“盐酸右美托咪定注射液”。肠外营养类包括“中/长链脂肪乳注射液”等，抗感染类以利巴韦林颗粒和奥硝唑胶囊为代表，儿科类药品主要 包括葡萄糖电解质泡腾片、消旋卡多曲颗粒，中成药制剂主要包括黄芪颗粒和柴黄颗粒等。 据不完全统计，公司创新生物药研发管线的整体进展情况如下图所示： 截止2024年4月，公司共启动9项III期临床试验，其中双抗ADC药物BL-B01D1共开展6项，靶向HER2 ADC药物BL-M07D1共开展1项，靶向EGFR/HER3 双抗开展2项。 1、靶向EGFR/HER3 双抗ADC：BL-B01D1 BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3双抗ADC 药物，其双抗部分是SI-B001，通过使用抗EGFR Fab 和抗HER3scFv 构建而成，随后与喜树碱衍生物Ed-04 小分子毒素结合，增强了针对性和安全性。BL-B01D1 通过双目标交联促进协同内化，通过结合SI-B001 和小分子毒素实现对EGFR依赖肿瘤的定向杀伤，同时也减轻了由HER3 引起的药物耐药性。同时，BL-B01D1 具有高达8 的DAR 值，在临床前研究中表现出的肿瘤杀伤效应明显优于EGFR 单抗和HER3 单抗。 2023 年12 月，百利天恒全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1 项目达成独家许可与合作协议，双方将合作推动BL-B01D1 在美国的开发和商业化。SystImmune 将独家负责中国大陆地区的开发和商业化，而BMS 将独家负责BL-B01D1 在全球除美国、中国大陆以外其他地区的开发和商业化。这一协议已于24 年2 月8 日生效，公司于24 年3 月收到了BMS 支付的全部共8 亿美元的首付款项。而根据协议，在达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune 将获得最高可达71 亿美元的额外付款，潜在总交易额最高可达84 亿美元。 截至2024 年4 月，公司针对B01D1 已经启动作为单药治疗非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胃癌等多种局部晚期或转移性实体瘤，以及与SI-B003 联合使用治疗多种实体瘤共计13 项临床试验，其中针对鼻咽癌、食管鳞癌及乳腺癌的3 项国内临床已推进至3 期阶段。 2023 年12 月，公司在SABCS 会议上披露B01D1 在HER2不同表达程度的乳腺癌患者中的积极数据，其中TNBC 的ORR 为31.4%，DCR 为91.4%，HR+/HER2 低/无表达乳腺癌的ORR为44.70%，HER2+高表达乳腺癌ORR 为39.1%。 2023年9月，公司在ESMO 大会上公司公布的B01D1 治疗NSCLC 患者的疗效数据：截止2023 年8 月17 日，整体入组患者ORR 达到51%，DCR 87.3%，mPFS 5.6 月。其中，EGFR 突变患者共40 例，经受治疗中位线数为3，基线CNS 转移55%，实现ORR 67.5%，mPFS 5.6 月；13 例患者不伴脑转移或脑转移经治，实现ORR 69.2%，mPFS 15 月；EGFR 野生型患者共62例，经受中位治疗线数为3，基线CNS转移16%，实现ORR 40.3%，mPFS 5.4 月。在安全性上，369 例经受Q3W 治疗方案的患者中，≥3 级TRAE发生率为61%，排名前3的副作用分别为中性粒细胞减少36%，白细胞减少32%，血小板减少28%。靶向毒性如EGFR 的主要副作用皮疹和腹泻相对较低，≥3 级TRAE 发生率仅为1%。 2023年6月，公司在ASCO 会议披露了B01D1 在鼻咽癌（NPC）中的积极数据：在24 例NPC 患者中，既往中位治疗线数为3，实现ORR 45.8%，DCR 100%。 2、靶向EGFR/HER3 双抗：SI-B001 SI-B001（Izalontamab）是具有FIC 潜力的EGFR/HER3 双抗，能够阻断肿瘤细胞表面的EGFR 与其配体EGF、HER3 与其配体NRG1 的结合，抑制由此引发的EGFR同源二聚体及EGFR 与HER3 异源二聚体的形成，从而进一步抑制了EGFR 和HER3 相关的信号传导通路，达到抑制肿瘤细胞的增殖、存活和转移，进而杀灭肿瘤细胞的目的。目前，该药物已在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展6 个2 期临床研究。 在非小细胞肺癌适应症中，该药物联合联合奥西替尼治疗野生型NSCLC 的II 期临床试验显示，ORR 25.00%，DCR 91.67%；联合多西他赛治疗经历了含PD-(L)1单抗治疗失败的NSCLC 患者，ORR 32.50%，DCR 80.00%。 在头颈鳞癌适应症中，其中联合化疗治疗经历过PD-(L)1 单抗+含铂化疗的复发转移性头颈鳞癌患者的II 期研究中，13 例可评估的患者ORR 为61.54%，DCR 为92.31%。 在复发转移性食管鳞癌的适应症中，二线及后线治疗高剂量组的11 例患者中的ORR 达到45.45%，DCR 达到90.91%。 I 期临床显示，该药物在54 例可评估的末线晚期实体瘤患者中的ORR 为 5.56%，DCR 为42.59%；发生皮肤毒性概率总体低于西妥昔单抗和 U3-1402；发生胃肠道毒性的概率总体低于西妥昔单抗、U3-1402 和 Duligotuzumab，未发生药物相关的患者死亡事件，整体安全性良好。 3、靶向PD-1 /CTLA-4双抗：SI-B003 SI-B003（Danvilostomig）可以同时靶向并阻断PD-1 与CTLA-4 靶点，通过抑制PD-1和CTLA-4 与其配体的结合，同时还能增强SEB 超抗原诱导的免疫应答，有效恢复T 细胞的免疫效应功能，从而增强其抗肿瘤活性。 目前，公司已开展SIB003单药治疗多种实体瘤后线患者的I 期临床试验、以及联合SI-B001 治疗头颈鳞癌一线患者的Ib/II 期临床试验；此外，与BL-B01D1/化疗联合治疗多种一线实体瘤患者方案的临床试验已批准，并计划推进SI-B003 与其他药物组合的关键注册临床研究。 I 期临床初步分析数据显示，可评估的46例实体瘤患者ORR 为19.56%，DCR 为56.52%，其中20 例经历含PD-1（L1）单抗治疗后耐药的患者实体瘤患者ORR 为25%，DCR 为65%。在安全性上，不良反应大多较轻微，未出现药物相关的死亡。 4、靶向HER2 ADC：BL-M07D1 BL-M07D1是一款自主研发靶向HER2 的ADC采用的是拓扑异构酶抑制剂类小分子毒素 Ed-04 以及 Ac 接头，药物具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和抗肿瘤活性。临床前研究表明，在NSCLC 细胞NCI-H1975 小鼠模型中，用药28 天后M07D1 使得肿瘤细胞缩小的体积远大于DS-8201，证明了BL-M07D1 在肿瘤模型中的表现优于第一三共的DS-8201。 3 线治疗乳腺癌患者中的数据显示：ORR 达到了78.9%。观察到的主要副作用集中于血液毒性，没有发现间质性肺病(LD)的病例。 5、靶向Trop2 ADC：BL-M02D1 BL-M02D1与Trop2高表达的肿瘤细胞特异性结合，并经由内吞作用被细胞摄入；同时，借助水解酶的催化释放其携带的小分子毒素，完成对肿瘤细胞的DNA 复制及RNA 合成过程的干扰，致使肿瘤细胞凋亡。目前，该药物处于I 期研究剂量爬坡阶段。 临床前研究显示，在人胰腺癌细胞BxPC3 小鼠模型中，用药28 天后，BL-M02D1使得肿瘤细胞缩小的体积显著超过DS-1062；说明BL-M02D1在肿瘤模型抑制试验结果优于第一三共的同靶点ADC药物DS-1062。 6、靶向4-1BB/CD3/PDL1/CD19多抗：GNC-038 GNC-038（Emfizatamab）是一款靶向4-1BB/CD3/PDL1/CD19的四抗，是全球第一个进入临床研究阶段的四特异性抗体药物， 已在用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性血液淋巴瘤的 I 期临床试验中展现出了良好的疗效和耐受性。 7、靶向4-1BB/CD3/PDL1/EGFRvIII多抗：GNC-039 GNC-039是一款靶向4-1BB/CD3/PDL1/EGFRvIII的四抗，拟用于复发/难治性脑胶质瘤或其他实体瘤的治疗。 参考资料 1、公司官网 2、福布斯中国、中国证券报 3、东吴证券、财通证券 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769近期，国人团队发表重要综述 Organoids: opportunities and challenges of cancer therapy，仅需一张图简明扼要地总结了不同肿瘤类器官培养方法的关键。从肿瘤组织中通过机械或酶解获得肿瘤细胞，用几乎相同的基础培养基进行培养，而细胞因子是肿瘤类器官培养成功的决定因素之一。不同肿瘤类器官培养方法的简要概述（源自参考文献：Organoids opportunities and challenges of cancer therapy）接下来，我们将重点介绍几种重要的肿瘤类器官培养基组分及方案。1. 胃癌类器官通过构建源自胃癌患者的类器官（PDO），能够直接对临床样本进行研究。Vlachogiannis 等人为了成功培养胃癌类器官，除了使用 ADMEM/F12 培养基和基底膜基质外，还添加了 EGF、Noggin、R-Spondin 1、FGF-10 等细胞因子。胃癌患者的类器官（PDO）培养步骤：如下实验流程和数据均引用Vlachogiannis等人发表的文章（doi: 10.1126/science.aao2774），供参考。1，配置 PDO 培养基：改良的 DMEM/F12 基础培养基，添加 1x B27 additive、1x N2 additive、0.01% BSA、2 mM L-Glutamine、100 units/ml 青霉素-链霉素，以及如下表的细胞因子或其他添加物：*HGF 仅用于胆管癌类器官。2，样本收集：通过图像引导或内窥镜手术收集活检样品。收获后，样本置于冷 PBS 中，并在冰上运输到实验室，20 分钟～2 小时内将组织切片切碎。3，样本处理：组织切碎后，加入 5 ml 5 mM  的 PBS/EDTA，室温静置 15 分钟。用含有 2x TrypLe 的 1 mM PBS/EDTA 5 ml 在 37 ℃ 消化 1 小时。施加机械力（如吹液）以促进消化。4，接种细胞：用改良的 DMEM/F12 培养基收集分离的细胞，并在 4 ℃，1,200 转/分离心 5 分钟，使细胞成球状，用 120 µl GFR 基质胶重悬，接种到 24 孔或 48 孔的平底细胞培养板中。5，将基质在 37 ℃、5% CO2 的细胞培养箱中培养 20 分钟，进行固化。然后添加 500 µl 配置好的 PDO 培养基，要完全覆盖培养孔。6，每两天换一次培养基。2. 结直肠癌类器官患者来源的肿瘤类器官已成为结直肠癌临床前研究的一种出色的模型，原代上皮细胞可在特定生长因子的控制下和 3D 细胞外基质（ECM）中成功培养类器官。肠上皮细胞的自我更新由位于隐窝中的 Lgr5 干细胞驱动。Wnt 信号是维持隐窝干细胞活跃所必需的，Wnt 激动剂 R-Spondin 1 是 Lgr5 的配体，诱导隐窝增生。EGF 信号与肠道增殖有关，Noggin 诱导隐窝数量的急剧增加。因此 van de Wetering 等人开发的结直肠癌类器官培养体系如下：（如下实验流程和数据均引用 van de Wetering 等人发表的文章（doi: 10.1016/j.cell.2015.03.053），供参考。）1. 基础培养基：改良的 DMEM/F12 培养基，添加青霉素-链霉素、10 mM HEPES 和 Glutamax。2. 人肠干细胞培养基：Wnt 条件培养基、R-Spondin 1 条件培养基、Noggin 条件培养基和基础培养基按照 50%、20%、10% 和 20% 的体积比混合，然后加入 1x B27、1.25 mM n-Acetyl Cysteine、10 mM Nicotinamide、50 ng/ml 人 EGF、10 nM Gastrin、500 nM A83-01、3 uM SB202190、10 nM Prostaglandine E2 和 100 mg/ml Primocin。3. H&E 染色分析：通过 H&E 染色对培养后的原代肿瘤细胞和类器官进行分析，发现大多数类器官的特征是存在一个或多个管腔，与原代肿瘤的管状结构相似（如 P8 和 P19b），没有管腔的原代肿瘤会形成没有管腔的紧凑型类器官（P19a）。肿瘤类器官与原代肿瘤上皮相似3. 肝癌类器官肿瘤类器官的培养非常复杂，如肝癌类器。原发性肝细胞癌主要分为肝细胞癌（HCC）、胆管细胞癌（CC）和混合型（CHC）。在肝细胞癌类器官培养中需要使用地塞米松但是胆管细胞性肝细胞癌类器官培养则需加入 R-spondin 1 来维持细胞生长。Broutier 等人发现原发性肝癌（PLC）组织培养获得的类器官可以在体外真实地模拟人类 PLC 的遗传复杂性。构建的类器官包含 PLC 常见的三种亚型：HCC、CC 和 CHC，再现亲本肿瘤的组织结构和表达谱，同时保留患者及亚型之间的差异性，有利于肝癌相关基因和潜在生物标志物的鉴定。肝癌类器官分类培养基：如下实验流程和数据均引用 Broutier 等人发表的文章（doi: 10.1038/nm.4438），供参考。1，基础培养基：改良的 DMEM/F12 培养基，添加 1% 青霉素-链霉素、1% Glutamax、10 mM HEPES 和 1:50 B27 添加剂。2，经典人肝类器官分离培养基：Wnt 条件培养基、R-Spondin 1 条件培养基和基础培养基按照 30%、10% 和 70% 的体积比混合，然后加入 1:100 N2 添加剂、1.25 mM n-Acetyl Cysteine、10 mM Nicotinamide、10 nM 重组人 Gastrin I、50 ng/ml 重组人EGF、100 ng/ml 重组人 FGF10、25 ng/ml 重组人  HGF、25 ng/ml Noggin、5 uM A83-01、10 uM Forskolin、10 uM Y27632。3，肿瘤细胞特异性分离培养基：经典人肝类器官分离培养基中添加 3 mM 地塞米松。4，肝癌类器官培养基：基础培养基、10% （体积比）R-Spondin 1 条件培养基、1:100 N2 添加剂、1.25 mM n-Acetyl Cysteine、10 mM Nicotinamide、10 nM 重组人 Gastrin I、50 ng/ml 重组人 EGF、100 ng/ml 重组人 FGF10、25 ng/ml 重组人 HGF、5 uM A83-01、10 uM Forskolin。4. 乳腺癌类器官乳腺癌类器官的培养基与其他肿瘤的略有不同。Seino 等人在类器官培养基优化过程中发现，Neuregulin 1 与乳腺发育和肿瘤发生有关，将其添加到培养基中可维持类器官有效再生和长期增殖（超过 20 代）。Wnt-3A 对类器官培养条件改善不明显。EGF 对乳腺癌类器官培养具有双重作用，高于 5 ng/ml 促进细胞增殖，但会导致类器官解体，失去自组织功能，低浓度则相反。Hans Clevers 等构建乳腺癌类器官的培养基组分：（如下实验流程和数据均引用 Hans Clevers 等人发表的文章（ doi 10.1016/j.cell.2017.11.010 ），供参考。）a：类器官出现解体时减少或不添加，b：浓度超过 1 μM 会降低类器官生成效率5. 肺癌类器官培养肺癌是全球常见的恶性实体肿瘤，但是肺癌早期临床表现不明显，容易与其他感染混淆而被忽视，一般确诊时已发展到中晚期，因此，及时准确地筛选合适的抗肿瘤药物对肺癌患者非常重要。1 份从原发性肿瘤组织中衍生出肺腺癌类器官（成功率达到 80%）的培养基组分：（如下实验流程和数据均引用Zhichao Li等人发表的文章（10.1016/j.xpro.2020.100239 ），供参考。）试剂详细配制指南关键：所有操作都应在二级生物安全柜中进行，以保持无菌状态。1200 μg/mL FGF-10 (10,000 X)a. 取100 μg溶于0.5 mL 无菌的 PBS（加 0.1% BSA，质量/体积）。b. 每管 5 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 3 个月。2250 μg/mL FGF-7 (12,500 X)a. 取 100 μg 溶于 0.4 mL 无菌的 PBS（加 0.1% BSA，质量/体积）。b. 每管 4 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 3 个月。3100 μg/mL R-spondin 1 (200 X)a. 取 250 μg 溶于 2.5 mL 无菌的 PBS（加 0.1% BSA，质量/体积）。b. 每管 250 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 1 个月。4100 μg/mL Noggin (1,000 X)a. 取 100 μg 溶于 1 mL 无菌的 PBS（加 0.1%  BSA，质量/体积）。b. 每管 50 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 2 个月。5100 mM Y-27632 dihydrochloride (10,000 X)a. 取 50 mg 溶于 1.56 mL 的超纯水中。b. 用 0.22 μm 的过滤器过滤溶液。c. 每管 5 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 6 个月。6500 mM N-Acetylcysteine (400 X)a. 取 408 mg 溶于超纯水，至终体积为 5 mL。b. 用 0.22 μm 的过滤器过滤溶液。c. 每管 125 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 3 个月。72 M Nicotinamide (200 X)a. 取 6.1 g 溶于 1x PBS，至终体积为 25 mL。b. 用 0.22 μm 的过滤器过滤溶液。c. 每管 250 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 3 个月。830 mM SB202190 单盐酸盐水合物 (3,000 X)a. 取 5 mg 溶于 0.453 mL 的二甲基亚砜（DMSO）中b. 每管 16.67 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的黑色离心管中，可在 -20 ℃ 保持 3 个月。关键：不要用聚偏二氟乙烯（PVDF）膜过滤含有 DMSO 的溶液，因为 DMSO 可以溶解这种膜。关键：使用黑色离心管，防止该溶液受到光照。建议：过滤 DMSO 溶液，可以使用 DMSO 安全过滤器或尼龙膜过滤器。925 mM A83-01 (50,000 X)a. 取 5 mg 溶于 0.474 mL 的二甲基亚砜（DMSO）中b. 每管 2 μL，将溶液分装到 1.5 mL 的离心管中，可在 -20 ℃ 保持 3 个月。10分装基质胶a. 取一瓶新的基质胶，放于 4 ℃ 冰箱中解冻 8 小时。b. 将瓶子倒置几次，使其充分混合。c. 取 1.5 mL 的离心管置于冰上冷却。d. 将基质胶和 1.5 mL 的离心管置于冰上，按实验所需体积将基质胶分装到 1.5 mL 的离心管中，并在 -20 ℃ 保存。关键：移液器枪头应在抽吸基质胶之前，为了防止基质胶黏在枪头上，应通过多次抽吸和排出冷的无菌 PBS（含 01.% BSA）进行预湿和预冷。注意：基质胶是一种重组基膜制剂，富含胞外蛋白，应避免反复冻融。6. 卵巢癌类器官目前，培养卵巢癌类器官的方法有多种，但成功率较高的是使用基质胶和改良 DMEM/F12 基础培养基的组合，并辅以 EGF、FGF2、FGF10、Noggin、Rspondin1、p38 抑制剂等，可使类器官培养成功率达到 80%～90%。Senkowski 等人为了获得高级别浆液性卵巢癌（HGSC）类器官的长期培养方案，对培养基添加组分进行优化，获得两种成功率更高的配方。并且体外培养的 HGSC 类器官保留了原始肿瘤的基因组和表型特征，其药物反应与临床结果具有相关性。培养基优化主要涉及添加物种类和浓度，尤其是细胞因子类。研究人员在改良型 DMEM/F12 培养基中加入 Glutamax、Primocin、N-acetyl-cysteine 和 B27 添加剂构成基础培养基。通过分析添加剂对 HGSC 原代细胞短期类器官形成和生长的影响，使用添加 FGF-10、SB202190 和 A83-10 的基础培养基（M 0.1）进行优化。但 M 0.1 培养基能促进生长，但在传代后并不能维持生长。进一步确定 HGSC 类器官培养基配方中加入了 5 mM 烟酰胺，形成培养基 M1。在培养基 M1 中添加 EGF、Heregulin-β-1、Hydrocortisone 和 Forskolin，形成培养基 M2。对于不同的样品，M2 可能具有促进或抑制类器官生长的「矛盾」结果，因此为了最大限度地提高类器官形成，每个 HGSC 样品应在两种不同的培养基 M1 和 M2 中平行培养。类器官形成和长期培养测试的主要因子及其影响概述7. 其他肿瘤类器官膀胱癌类器官利用 CTOS 培养基进行培养，主要成分为改良型 DMEM/F12、B27、A83-01，需补充添加 FGF10、FGF7、HER3。培养前列腺类器官时，一般会加入 FGF10、FGF2、p38 抑制剂 SB202190、Rho 激酶抑制剂等，而小鼠前列腺癌类器官无需添加 FGF10、FGF2、PGE2、烟酰胺和 SB202190。文章来源：生物学霸END深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括HER-2/NEU、HER-3和HER-4。EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体，属于ERBB家族，其家族成员主要包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）四种同源受体。EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，其结构由三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞外域包含622个氨基酸，由四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。胞内结构域含有542个氨基酸，由三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。这一受体家族在多种肿瘤细胞中普遍表达。当配体如EGF或TNF-α等结合到胞外连接位点，EGFR激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中，EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化，从而可以激活下游主要的信号通路。EGFR的胞外配体结合结构域包含620个氨基酸（25-645），分为4个亚结构域，即I（L1）、II（CR1）、III（L2）和IV（CR2）。L1和L2都是富含β-螺旋结构的亮氨酸结构域，并与生长因子结合。CR1和CR2都是富含二硫键的半胱氨酸区域。CR1在EGFR与其他ErbB家族成员的同源或异源二聚体形成中发挥作用。L1、CR1和L2形成C型，容纳EGF在L1和L2之间结合。EGFR胞外结构域（黄色）（PDBID：1IVO）。子域用颜色标记：L1、蓝色；CR1、绿色；L2、橙色；CR2的部分、灰色。与EGF相互作用的三个位点用红色圆圈标记。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：微信公众号医药学术）01EGFR的生物学特性当EGFR激活时，下游信号通路发生级联反应，主要有以下三条：1. EGFR激活Ras/Raf/MEK/ERK1/2途径。生长因子受体蛋白2（GRB2）直接或者与骨架蛋白Shc协调合作能激活EGFR自动磷酸化，并激活Ras下游GTP依赖改变的SOS蛋白，起始信号经过级联反应Raf/MER/ERK来影响细胞增殖和细胞周期。2. EGFR激活JAK/STAT途径，促进核转运，刺激有丝分裂，使增殖有关的基因发生转录，导致细胞增殖和抑制凋亡。3. EGFR激活PI3K/Akt途径介导细胞存活。EGFR的酪氨酸激酶活性可能受多种致癌因素的影响，包括EGFR基因突变、基因拷贝数增加和EGFR蛋白过度表达等。其家族成员之间受体和配体的结合也介导肿瘤细胞和肿瘤微环境之间复杂的相互作用，并且EGFR酪氨酸激酶的异常激活抑制了肿瘤细胞的凋亡，促进了肿瘤的进展。EGFR还可能与整合素途径相互作用，激活基质金属蛋白酶，改变细胞粘附，刺激细胞运动和侵袭，促进转移。EGFR基因在体内分布广泛，哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面均能检测到，RNA-seq分析人各个组织器官中EGFR，其表达量在胎盘中最高，皮肤、肝脏和脂肪等组织中次之，小脑和脊髓等组织中表达量较低。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：基因故事）02EGFR临床作用目前小分子EGFR-TKIs 可分为第一代、第二代、第三代和第四代。EGFR TKIs研究进展（线上方的绿色框表示FDA批准的药物，而线下方的黑色框表示TKI I期临床试验）第一代EGFR TKI在未经选择晚期 NSCLC 患者中曾仅表现出一般的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为 10-20%，中位无进展生存期 (PFS) 为3个月。但在从不吸烟者和亚洲患者中观察到更高的ORR。后续的转化研究发现，EGFR 激酶结构域中的体细胞致癌改变在两类人群中富集。最常见的激活EGFR 突变类型是外显子19缺失和L858R 点突变，与野生型受体相比，其对EGFR TKI的敏感性提高了100 倍。前瞻性试验快速跟进并发现，吉非替尼或厄洛替尼在该类人群中的疗效达到史无前例的水平，ORR约为75%，中位 PFS为7-12 个月。但是，第一代 EGFR TKI通常在一年内会产生获得性耐药，而且最常见的耐药机制是T790M，约见于60%患者。为克服EGFR T790M耐药突变，第二代和第三代EGFR TKI应运而生。与第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI可使患者中位总生存期（OS）提高约8个月。（并不是能抵抗或者适应该突变，仅因为第二代产品具备广谱性或者更强的结合性能）第三代EGFR TKI奥希替尼对EGFR敏感突变和T790M耐药突变的活性和选择性更强。奥希替尼与某些药物转运蛋白亲和力的下降，导致其在穿过血脑屏障后可更好地保留在脑脊液中，因此，奥希替尼在包括中枢神经系统（CNS）在内的患者中显示出优异的 ORR和 PFS。2015年，奥希替尼获FDA加速批准用于既往 EGFR TKI治疗进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者。随后，基于FLAURA研究结果，奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼可使患者中位PFS和中位OS明显延长，CNS进展发生率降低。其他第三代EGFR TKI例如阿美替尼、伏美替尼也显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，并正在进一步的随访和探索中。第一、二代药物治疗的患者耐药时约50%会出现EGFR T790M，以奥希替尼为代表的第三代药物可以很好地抑制T790M突变。然而第三代药物依然面临耐药难题，且第三代药物的耐药机制较为复杂，主要有以下三种类型：1、靶内突变，就是EGFR基因本身的再次突变导致耐药，主要耐药突变就是C797S突变，占比近 20%，奥希替尼用药时间越长发生率越高；2、靶外突变，就是EGFR基因以外的基因发生突变导致耐药，主要是CCNE1扩增和MET扩增，占比均接近10 %，奥希替尼早期耐药时较多见；3、病理类型转化，这种相对少见，主要是非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，也有罕见的上皮间质转化。目前正在研发的第四代EGFR靶向药正是针对C797S突变，在研第四代药物非常多，不过多数处于早期研究阶段，目前只有两个药物发表了初步的人体试验数据，分别是BLU-945和BBT-176。（参考资料：医药学术）（参考资料：医脉通肿瘤科）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/9Atv5cZh0gwR1ATmnfmrgg）【肺癌】1.     发病率。肺癌是肺的上皮细胞的恶性肿瘤。肺癌在我国恶性肿瘤中发病率第一，也是第一致死因素。综合前几年的数据，肺癌发病率是十万分之三十到十万分之二百八十三，平均十万分之五十一左右。全国肺癌发病率和致死率占第一位。肺癌病人死亡率连续18年排在恶性肿瘤死亡的第一位。无论是城市或者农村。目前每年确诊的肺癌病人约有80万人，每年死于肺癌的病人大约是65万。肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡的第一杀手。预计到2025年我国肺癌总的病人发病率达到100万，成为世界第一号肺癌大国。2.     疾病特征。一期患者生存期：IA1,IA2,IA3, IB,五年生存期分别是90%，85%，80%，73%；二期患者生存期：IIA,IIB五年生存期65%，56%；三期患者生存期：IIIA,IIIB五年生存期41%,24%；四期患者生存期：IVA IVB 五年生存期10%,0%。3.     诊断病理检查是肺癌诊断的金标准，主要包括细胞学检查、组织学检查、免疫组织化学检查等。1)细胞学检查肺癌表面脱落的细胞会掺杂在痰液内，可通过检查痰液内是否存在癌细胞来进行诊断。这种检查方式具有无创、简单等优点，但敏感性较低，不易发现早期病变。2)组织学检查可通过病变组织切除手术或支气管镜下活检术、经皮肺穿刺等获取组织标本，将组织标本做成切片在显微镜下观察，判断是否存在癌细胞。这种检查方式还可明确病变部位、组织学分型及累及范围等。3)免疫组织化学检查主要是用于肺癌的诊断、鉴别诊断、指导靶向治疗等，可帮助判断肺癌的类型。综上所述，病理检查可以明确肺癌的类型、位置及累及范围等，所以病理检查是肺癌诊断的金标准。4.     目前治疗方式。对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌来说，手里的牌主要是靶向药物。据统计，约有73.9%的非小细胞肺癌患者存在驱动基因突变。其中，约有45.9%的中国非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，这表明，我国约有一半的非小细胞肺癌患者能在EGFR靶向药的帮助下实现生存获益。除EGFR突变外，ALK融合、ROS1融合和RET融合等也是近年来较为热门的驱动基因。ALK融合在非小细胞肺癌患者群体中约占2%~7%，ROS1融合约占2%-3%。对于驱动基因阴性非小细胞肺癌患者的一线治疗来说，虽然手里就没有拿到靶向药物这些“牌”，但随着免疫治疗的进展，如今已经有越来越多的免疫治疗药物为这类晚期肺癌患者带来新选择和新希望，这类肺癌患者手里的“好牌”已经越来越多了。对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者来说，PD-L1表达情况是免疫治疗疗效的重要预测因子。有研究指出，PD-L1高表达（≥50%）的人群是单药免疫治疗方案获益的预测因素，而PD-L1低表达（1-49%）或阴性（＜1%）的人群，一线治疗则可选择免疫联合化疗方案。03竞争格局（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/W5Ur3K_x66fzFgk1V9JAdQ）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/3pHtAGlPU8RuX53pMFCzRQ）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/6HBYle9UR44fg2tC5sAkfg）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/r5bdjPHLobuo-vzXRh5tJQ）（参考资料：浙商证券）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/4LRTzCFqHpdVU3ELoRlPrA）04EGFR耐药及突变EGFR的突变和耐药表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大致癌因素，最近的临床实验表明，对于那些含有EGFR经典激活突变的肿瘤，使用靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂治疗效果远远好于传统化疗。其中经典的EGFR激活突变（外显子19缺失和L858R点突变）能使EGFR和其他ERBB家族蛋白在没有配体刺激的情况下持续磷酸化，在EGFR突变中占了80-90%的比重，并被定义为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有良好临床反应的强有力的预测因子。占据47%的EGFR外显子19 缺失突变是指来自密码子746-750的5个氨基酸的缺失，占据41%的L858R突变是密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代的错义突变，导致密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代。但随着第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的使用，临床上出现了EGFR T790M的耐药突变，即密码子790上的苏氨酸被甲硫氨酸取代，占所有耐药机制的50%左右。针对性治疗EGFR T790M的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂AZD9291的长期使用，出现了多种耐药突变。其中最常见的第三代EGFR耐药突变是发生在第20外显子上的EGFR C797S突变，占AZD9291二线治疗耐药病例的10%（Thr790也被称为“看门人”残基，因为它位于atp结合袋的疏水袋的入口，这决定了抑制剂在激酶中的特异性。将Thr790取代为更庞大的残基会导致抑制剂结合的空间位阻。），EGFR G796R/S/D突变位置与C797相邻，具有空间干扰AZD9291与EGFR相互作用的潜力。其余耐药突变还有L792H、L718Q、G724S和S768S等也参与AZD9291耐药。根据核苷酸变化的类型，将EGFR突变分为三类。I类突变涉及插入缺失，导致由第19外显子编码的E746到S752之间的4到6个残基缺失。II类突变涉及发生在第18到第21外显子之间的单一残基替换。III类突变包括主要发生在第20号外显子中的重复或插入。大多数酪氨酸激酶结构域突变（85-90%）在第19外显子中缺失，在第21外显子中L858R被替换。最近的研究也报道了一种罕见的第22外显子突变（E884K），它可能会降低对不同EGFR抑制剂的敏感性。细胞质区域的一些突变导致构象不稳定，激酶活性上调，并通过避免细胞凋亡而激活下游信号通路。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超其他癌症。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：猎药人俱乐部）（参考资料：医药学术）05奥希替尼的设计双突变“L858R”合并“T790M”的EGFR，构成肿瘤细胞疯狂生长的利剑。药物化学家猜测，在EGFR激酶中，看门氨基酸的性质对抑制剂的活性可能发挥重要作用，他们不断将目光转向靶向甲硫氨酸看门氨基酸残基的化合物上面。基于此，很快合成了一组复合预期设计目标的化合物，并进行了活性筛选试验。活性筛选中，研究人员发现了关键的苯胺嘧啶类化合物1，化合物1对双突变EGFR表现出较高的抑制活性（IC50=9nmol/L）和优良的选择性。然而，令人遗憾的是，化合物1在H1975细胞中表现出对EGFR自磷酸化较低的抑制活性，而且大量合成化合物1的类似物面临同样的尴尬问题。药物化学家猜测可能的原因是，双突变体EGFR的ATP亲和力增加，底物和抑制剂竞争ATP结合导致。将第一代EGFR-TKI设计成不可逆共价结合（靶向797位半胱氨酸残基）的阿法替尼策略，运用到解决现在的问题，研究人员进行了尝试，成功设计并合成出化合物2。果不其然，化合物2对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性，同时具备一定的选择性。不过化合物2的药代性能不佳，药物化学家基于此，设计合成系列化合物，并最终筛选出满足预期目标的化合物3。之后研究人员不断进行摸索修饰，得到化合物4、5。但是药物复杂性远远不是上述的定向设计这么简单，药物化学家发现化合物5可能面临着严重副作用，这是因为其能够抑制IGF1R，而IGF1R与胰岛素受体酪氨酸激酶同源性较高，最终可能导致化合物5引起血糖紊乱的问题，除此之外化合物5还有其他毒副作用被发现。即便化合物5有诸多不完美，但是它距离最终发现药物化学家心目中理想的EGFR-TKI已经不远了。以化合物5为先导化合物，对其进行进一步修饰改造，除了毒副作用需要重点考虑之外，结构改造还需要注重提高化合物亲脂性配体效率方面（LLE）。化合物6、7、8和9先后被设计并合成，最终优选出化合物9，化合物9不仅药动性能优良，其对IGF1R的活性也有了显著的降低，这一点相比其他化合物的优势独一无二。奥莫替尼与AZ首个上市的奥希替尼结构差异较大，但阿美替尼、伏美替尼则与奥希替尼结构类似，分子结构仅一个取代基的不同，其中，阿美替尼与奥希替尼结构的区别特征为吲哚1位取代基不同，阿美替尼为环丙基、奥希替尼为甲基；伏美替尼与奥希替尼结构的区别特征为三氟乙氧基与甲氧基区别、及苯基与吡啶基的区别。贝福替尼，怀疑阿美和贝福替尼的侧链改造是造成其产生不良反应的重要原因通过比较4个已上市药品结构及其化合物专利，我们发现虽然阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼结构非常接近、仅1个取代基不同，但阿美替尼、伏美替尼二者的化合物专利授权范围却比奥希替尼宽泛，二者均获得了马库什结构的保护范围，反而是奥希替尼保护范围最狭窄、权利要求1仅保护了具体结构，这也说明了在小分子fast-follow药物设计过程中如果找到了活性更优、临床效果更好的分子结构，在申请化合物专利时有意识的去多做优化、筛选等工作，那么最终化合物专利的保护范围是可以大于首个上市药物的化合物专利。（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/5vrq0oHJCz3YP3UmHVEc8g）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/fYE7AHCSMDsmyZTeinvQgA）06EGFR序贯治疗vs直接替代EGFR突变患者，NCCN指南的一线推荐方案首先，第三代EGFR-TKI作为目前该领域最强效的治疗药物，确实取得了最好的PFS数据。FLAURA研究是第一个头对头比较三代和一代靶向治疗的III期临床研究，结果显示，奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月；在阿美替尼的临床研究中，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%；伏美替尼的III期临床研究中，两组中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，均取得了比一代更好的疗效。但是临床治疗讲究的是全程管理，最重要的是给患者带来OS获益。三代药物可以一线使用，同样可以作为一代耐药后，部分患者的治疗选择。因此，三代药物优先用(3+X治疗模式)与一代进展后序贯三代药物(1+3模式)，哪一种效果更好呢？FLAURA研究率先公布了OS数据，结果显示，两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月，HR=0.80，疾病死亡风险降低20%(P=0.046)，但是，该研究两条生存曲线后存在较多截尾数据，如果延长随访时间，HR值极有可能超过0.80，置信区间上限超过1，而阿美替尼和伏美替尼虽然没有公布OS数据，但是，从首次公布的数据看，两条生存曲线在末端已经开始出现了逐渐接近的趋势。而今年ELCC公布的第一个口头汇报则显示，三代EGFR-TKI一线应用和一代序贯三代，其实OS并无差异。这项名为APPLE的研究根据患者检测及治疗分为了三个队列：队列1：一线接受奥希替尼治疗，直至出现影像学进展；队列2：一线给予吉非替尼治疗，直至出现外周血ct-DNA T790M突变阳性或影像学进展；队列3：一线给予吉非替尼治疗直至影像学进展。队列2和3进展后允许接受奥希替尼治疗。在这项研究中，2组和3组的数据合并分析。最终，队列1和2/3合并后，分别入组53例和103例患者，队列2和队列3合并后，新队列有70%的患者疾病进展后接受奥希替尼治疗。结果显示，虽然给予三代靶向药物治疗降低了至颅脑进展时间(两组中位至颅脑进展的时间分别为34.3个月和22.3个月，HR=0.54)，但是，患者的OS无差异(中位OS分别为未达到和42.8个月，18个月OS率分别为84.4%和82.3%)。现代肿瘤学治疗强调“个体化”，所谓个体化，即根据患者具体病情拟定合理的治疗方案，这其中即包括患者的基因突变状态、突变类型、合并突变等内容，同时也包括药物价格、可及性、整体安全性及药物特殊的安全谱、患者合并症、肿瘤本身的负荷等一系列因素。虽然基于循证医学研究数据而言，三代EGFR-TKI相较于一代EGFR-TKI取得了更好的疗效数据，但是，循证医学证据及指南本身是基于群体得到的结论及相关推荐，而临床诊疗所面对的是病情迥异的个体，基于群体得到的研究结论可以在多大程度上应用到个体中，这中间需要结合患者的具体情况。因此，采用统一的模式，无差异的套用到病情千差万别的患者中，显然违背了个体化的诊疗原则。例如：如果患者初诊时存在脑转移，三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可以作为优先治疗选择；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷较小，尤其局限于胸腔内，则可以考虑一代靶向药物治疗；对于携带非经典突变的患者，二代药物则可以优先考虑。而如果采用联合治疗方案，尤其是联合含铂双药治疗，由于这一方案本身毒性较大，因此，对联合的靶向药物安全性具有较高要求，此时，埃克替尼可能是合理的选择，因为该药的耐受性更佳。目前，携带EGFR基因突变的患者一线有众多标准治疗选择，虽然三代EGFR-TKI作为指南的优先推荐，但临床诊疗实践中还需要结合患者突变类型、共突变状态、药物安全性、可及性、OS获益、肿瘤负荷等综合考虑，给予个体化治疗。对于一代药物而言，埃克替尼因其良好的安全性，可以作为部分患者的一线标准治疗选择。对于ALK融合阳性的患者来说同样如此，一线治疗使用第二代ALK靶向药阿来替尼，患者的PFS高达34.8个月；但如果在一线治疗时选择第一代ALK靶向药克唑替尼，患者的PFS约为10.9个月，在发生进展后再使用阿来替尼，患者的PFS仅为8.9个月。第一代耐药后再用第二代的方案，显然不及一线治疗就用上第二代ALK靶向药来得好，因此，对于ALK融合阳性的患者来说，也不建议将“好牌”留在后面打。（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/7nslkPRL125uzposU-vjyA）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/xnmTMDJqk_HmBg--Z-16Hw）来源：西西弗斯的阿普唑仑  2024活动预告  3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会  关键词：  临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？