STEAP1 x Tubulin

关注并星标CPHI制药在线 7月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，艾伯维（AbbVie）申报的ABBV-706注射用冻干粉临床试验申请获得受理。公开资料显示，ABBV-706是一种靶向SEZ6的抗体偶联药物（ADC），有效载荷为TOP1i，目前正在国际范围内处于1期临床研究阶段。此次是这款SEZ6靶向ADC在研产品首次在中国申报临床。 癫痫相关同源物 6 (SEZ6)是在选定神经元谱系细胞的细胞表面上发现的跨膜蛋白。通过 mRNA 表达分析和 IHC，SEZ6 是 SCLC 中高表达的表面标志物，而在正常组织中表达有限，这一特性使其成为ADC 药物的理想靶标。 在刚结束的2024 ASCO年会上，艾伯维以口头报告的形式公布了ABBV-706的首次人体研究的单药剂量递增部分的早期数据。数据显示，在总共48名可评估疗效的患者（23 名 SCLC 和 25 名 NEN）中，总体确认的客观缓解率为43.8%。在SCLC组中，确认的客观缓解率为 60.9%；在NEN组中，确认的客观缓解率为28%。在数据截止时，在所有53名入组患者中，最常见的≥3；TEAE是中性粒细胞减少症（42%）、贫血症（42%）和白细胞减少症（28%）。 目前ABBV-706正在开展1期临床试验，评估ABBV-706作为单一疗法或与Budigalimab（ABBV-181）、卡铂或顺铂联合用于治疗晚期实体瘤患者，包括 SCLC 和其他 NEN。 事实上，艾伯维针对SEZ6靶点开发了两款药物ABBV-011和ABBV-706。ABBV-011是艾伯维开发的第一代一种SEZ6的ADC，主要成分是一个抗SEZ6 IgG1单克隆抗体SC17，一个不可清除的LD19.10连接体和一个卡利卡霉素有效载荷，卡利卡霉素是2种已经被批准的药物的有效载荷。在2023年6月举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，艾伯维展示了ABBV-011的I期数据，该候选药物的总缓解率（OS）为25% ，中位持续时间为4.2个月。 从初步数据来看，ABBV-011尽管表现出一定的积极疗效，但也显示出一定的肝毒性, 且部分患者出现了高胆红素血症、ALT升高、静脉闭塞性肝病等TEAE，最大耐受剂量是1mg/kg。心灰意冷的AbbVie于2023年8月在官网上移除了ABBV-011，把希望寄托在最后的独苗：以TOP1抑制剂为payload的ABBV-706。目前，靶向SEZ6的抗体药物布局企业还非常少，在目前靶点扎堆严重的情况下，新靶点也将越来越受关注。 艾伯维的ADC布局 在十余年前，艾伯维公司便开始对ADC领域进行投资，期间开发了众多相关项目。尽管其中许多项目最终未能继续进行，艾伯维并未因此动摇其对ADC技术的信念。最近，该公司更是加大了对这一领域的投入，积极扩展其在ADC领域的研发管线。 在过去的十年中，艾伯维公司已经将超过十个抗体药物偶联物（ADC）项目推进到临床试验阶段，然而，这些项目中的大部分并未达到预期的成果，最终未能继续发展。在2016年，艾伯维以高达58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司，从而获得了一种针对DLL3的ADC药物Rova-T，这一举措标志着艾伯维公司在小细胞肺癌治疗领域的新尝试。然而被收购后的Rova-T境遇开始急转直下，没有照着预期轨道发展。Rova-T作为三线治疗，二线治疗，一线维持治疗的临床试验全部宣告失败，艾伯维最终在2019年决定停止该项目的所有研发活动。 继Rova-T项目之后，艾伯维公司也陆续终止了其他几个ADC项目的研发，包括ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR）、ABBV-3373（靶向TNFα）、CX-2029（靶向CD71）、ABBV-154（靶向TNFα）、ABBV-647（靶向PTK7）、ABBV-011（靶向SEZ6）等。        艾伯维终止的ADC项目（包含收购/合作）        图片来源：生物制药小编 就在去年11月，艾伯维的ADC管线又迎来的生机，艾伯维宣布以约101亿美元，收购ADC药物开发商Immunogen。此次收购，艾伯维获得的最重要资产是一款已上市的“first-in-class” ADC药物——Elahere，用于治疗卵巢癌，使其快速进军实体瘤领域。此外，艾伯维还获得了用于卵巢癌症的下一代anti-FRα ADC药物 IMGN-151（临床1期），血液瘤ADC药物Pivekimab sunirine（临床2期），以及一款其他实体瘤ADC IMGC936（临床1期）。 值得一提的是，2020年10月，华东医药以超3亿美元获得了Elahere在大中华区的独家开发和商业化权益。 2023年7月，Elahere已被CDE纳入优先审评品种名单。2023年10月，Elahere在中国的上市许可申请获NMPA受理。2024年3月，Elahere获得美国FDA完全批准。Elahere的2023年销售额达到3.5亿美元，是一个很不错的销售成绩，为艾伯维冲击ADC市场提供强力“武器”。 在几番调整后，根据艾伯维去年发布的管线更新中，除了收购ImmunoGen所得的Elahere和IMGN-151，还有自研管线ABBV-399 (靶向c-Met ) 、ABBV-400 (靶向c-Met ) 、ABBV-706 (靶向SEZ6 ) 、双抗ADC ABBV-969 (靶向PSMA/STEAP1)等。 除了已获批的Elahere，Teliso-V (ABBV-399)是目前进展最快的ADC药物，Teliso-V是艾伯维自研的一款ADC药物，也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met ADC，此前已被FDA授予孤儿药物和突破性疗法认定。ABBV-399由抗c-Met单抗ABT-700与MMAE通过一个可切割的二肽连接体偶联而成，DAR值3.1。在2024 ASCO年会上，艾伯维公布了其关于Teliso-V的II期LUMINOSITY研究（NCT03539536）的具体数据。 在主要分析中，总ORR为28.6%，mDOR为8.3个月。c-Met高表达患者的ORR为34.6%，c-Met中度表达患者的ORR为22.9%，c-Met过度表达总人群的ORR为28.6%。c-Met高表达患者和c-Met中表达患者的ICR中位反应持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为 14.6 个月和 14.2 个月。 Teliso-V正开展包括中国在内的全球性3期研究TeliMET NSCLC-01（NCT04928846），对比多西他赛，后线治疗晚期c-Met过表达且EGFR WT的非鳞非小细胞肺癌，并与全球监管单位讨论支持该药物获得加速批准的潜力。 2024年5月31日，CDE正式将艾伯维临床研发阶段的输注用无菌冻干粉Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）纳入突破性治疗药物品种名单，拟用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的c-Met 蛋白高表达（OE）晚期/转移性表皮生长因子受体（EGFR）野生型（WT）非鳞状（NSq）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 在c-Met-ADC方面，除了ABBV-399外，艾伯维还储备了下一代产品ABBV-400，目前已进入2期临床阶段。ABBV-400与ABBV-399的不同之处在于Payload，其毒性分子为了拓扑异构酶抑制剂，主要针对c-Met中-高水平表达水平的患者，正在开展针对结直肠癌、肺癌和胃食管腺癌的临床试验。 结语 与单一的抗体疗法相比，ADC因携带了小分子细胞毒性载荷，对肿瘤的杀伤效果更为显著；与传统治疗肿瘤的小分子化学药物相比，ADC具有精准靶向的特点，降低了小分子药物的脱靶毒性，具有更好的临床安全性。这些优点使ADC成为成为各大药企的热门布局方向。 艾伯维是最早入局ADC赛道的制药巨头之一，其布局动作最早可以追溯到2008年（彼时尚未从雅培中分拆出来），十几年来屡败屡战，不过在不断地探索和试错后，近期已进入收获期。其进展最快的自研ADC项目ABBV-399已进入全球注册性3期临床，而且迭代产品ABBV-400也在稳步推进中。2023年底，艾伯维又通过收购获得了一款上市ADC产品，很快将给公司带来现金收益。而且收购ImmunoGen还能为艾伯维提供强大的ADC专业知识，加速艾伯维ADC研发进程。 参考来源        1.Wiedemeyer WR, Gavrilyuk J, Schammel A, et al. ABBV-011, A Novel, Calicheamicin-Based Antibody-Drug Conjugate, Targets SEZ6 to Eradicate Small Cell Lung Cancer Tumors. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):986-998. doi:10.1158/1535-7163.MCT-21-0851        2.AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 2 LUMINOSITY Trial Evaluating Telisotuzumab-Vedotin(Teliso-V) for Patients with PreviouslyTreated Non-Small Cell Lung END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~