α4β7 x α4β1

来源：小药说药 前言 人类基因组的破译加上生物技术的进步，特别是单克隆抗体（mAbs）的里程碑式发现，使得生物治疗极大地改善了病人的生存时间和生存状态。目前，已经有超过300种生物疗法获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，其中许多被批准用于治疗免疫和炎症性疾病。 2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款，总金额达861.7亿美元。如今，自免领域已成为重磅炸弹的密集诞生地，也成为各大制药巨头业绩贡献的主要来源。 治疗靶点与开发药物 下表列出了经FDA批准用于自身免疫疾病适应症，以及处于关键3期临床试验或阳性的2期临床试验中的生物疗法。 白细胞介素-1 IL-1α和IL-1β定位于对无菌状态下和微生物介导的炎症反应的迅速响应。当上皮细胞、内皮细胞和血小板对组织损伤作出反应时，IL-1α作为一种报警素发挥作用。相反，髓系来源的亚型IL-1β是作为一种非活性蛋白合成的，需要炎症小体驱动的蛋白水解过程才能发挥活性。IL-1α/β属于较大的IL-1细胞因子家族，它利用IL-1受体辅蛋白（IL-1RAcP）与IL-1R1亚基配对产生MyD88依赖性信号。IL-1α/β功能也受天然拮抗剂IL-1Ra、sIL-1RAcp和诱饵受体IL-1R2的调控。IL-1α/β表达失调与以发热、皮疹、关节炎和器官特异性炎症为特征的多种全身性自身炎症性疾病（SAID）有关。 FDA已经批准了三种不同性质的生物疗法，但都是针对IL-1的。Anakinra是一种天然拮抗剂IL-1Ra的改良版本，它同时抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批准用于治疗RA和CAPS，其半衰期短，为5-6小时，因此需要每天皮下注射。Anakinra对痛风也有效，尿酸单钠晶体刺激NLRP3激活和IL-1β产生。Canakinumab是一种IL-1β中和抗体，每4-8周皮下给药一次，被批准用于治疗全身性青少年特发性关节炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept编码IL-1R和IL-1AcP的胞外结构域，与IgG的Fc部分相连，优先中和IL-1β，批准用于SAIDs的每周皮下给药。 白细胞介素-6 IL-6是gp130细胞因子家族的一员，是许多稳态和炎症过程的中心组成部分。IL-6最初被鉴定为促进B细胞分化的T细胞衍生因子，现在因其在适应性免疫中的多效性活性而受到重视。它有助于Th17和T滤泡辅助细胞（Tfh）的分化，驱动髓样细胞分化，并与Th2细胞因子协同促进巨噬细胞极化为促纤维化表型。IL-6在肝脏急性期反应中起重要作用，增加包括C反应蛋白（CRP）在内的炎症蛋白，增强补体与病原体或死亡细胞的结合，对内皮细胞功能和上皮细胞完整性也有重要影响。 IL-6的广泛生物活性源于其调节多个细胞靶点的复杂性质。IL-6由多种细胞合成，并通过三种不同的细胞表面信号机制（即经典信号、反式信号和反式呈递）激活靶细胞，最终产生JAK/STAT信号。 Tocilizumab和sarilumab是FDA批准的两种IL-6R阻断性单抗，许多其他药物正在临床开发中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批准用于治疗中重度RA，其中受影响关节滑液中IL-6水平升高，血清IL-6水平与疾病活动相关。这两种药物都能改善RA患者的炎症症状并减少影像学进展。 细胞因子释放综合征（CRS）是一种急性全身炎症性疾病，与许多基于抗体的治疗、化疗和T细胞参与的免疫治疗（如CAR-T细胞）以及严重感染相关。与T细胞参与疗法相关的CRS被认为是由活化的T细胞产生TNF-α，进而触发单核细胞和活化的巨噬细胞产生IL-6和IL-1β。CRS症状（例如发烧和低血压）的缓解通常在单剂量的Tocilizumab后实现。给药tocilizumab似乎并不影响T细胞参与疗法的抗肿瘤效果。 肿瘤坏死因子 TNF-α主要由免疫细胞和内皮细胞产生，并通过促炎信号和细菌产物显著上调；TNF-β(LTα)主要由淋巴细胞产生。TNF-α以三聚体膜结合形式（mTNF）表达并经历蛋白水解裂解产生可溶性三聚体sTNF。TNFR1广泛表达，而TNFR2主要表达于神经元、免疫细胞和内皮细胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α对病原体的最佳防御、淋巴器官的正常发育以及在神经元再髓鞘化、心脏重塑和软骨再生中的重要修复作用都是必需的。 目前有五种TNF抑制剂被FDA批准用于临床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。肿瘤坏死因子拮抗剂的分子类型反映了近二十年来生物治疗药物的发展。依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批准的第一个Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合单抗；adalimumab是来源于噬菌体展示的人源单抗；golimumab是来源于表达人IgG的转基因小鼠的人源单抗；certolizumab-pegol是一种从小鼠杂交瘤中分离的人源化Fab片段，经聚乙二醇化可延长其体内半衰期。 大多数肿瘤坏死因子拮抗剂显示出共同的临床疗效。然而，依那西普在克罗恩病（CD）的随机双盲安慰剂对照试验中无效，可能反映了TNF抑制剂治疗机制的差异。除了中和sTNF-α外，抗TNF抗体和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通过结合mTNF或阻断抗凋亡信号诱导固有层T细胞凋亡。此外，抗TNF单抗（而非依那西普或certolizumab-pegol）可通过Fc依赖机制诱导M2型创伤愈合巨噬细胞应答。因此，TNF拮抗剂之间的机制差异可能是导致其在CD中不同临床效果的原因。 CD20 CD20是一种B细胞标志物，其表达始于早期的前B细胞，但在向浆细胞的终末分化过程中丢失。它是一种四肽蛋白，是B细胞发挥最佳功能和免疫反应所必需的。 Rituximab是一种嵌合单抗，是FDA批准的第一种治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单抗。基于其在肿瘤学中令人惊讶的良好安全性，研究人员开始探索其在严重自身免疫性疾病患者中的应用。Rituximab目前被FDA批准用于治疗多种自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表达，也不在终末分化的浆细胞上表达，因此抗CD20单抗选择性靶向CD20+B细胞与先天性B细胞缺乏具有不同的免疫学后果。例如，用抗CD20抗体治疗后，血清IgG水平没有显著影响，而严重的X连锁无丙种球蛋白血症（其中B细胞不发育）则观察到缺乏免疫球蛋白。 最近的一项2期研究使用了obinutuzumab，一种具有增强ADCC和诱导B细胞凋亡能力的II型抗CD20单抗，已报道狼疮性肾炎患者的临床获益（NCT 02550652）。需要对obinutuzumab进行进一步的研究，以确认额外的B细胞消耗是否对狼疮性肾炎有益。 BAFF/APRIL肿瘤坏死因子超家族成员 BAFF和APRIL是TNF配体超家族的两种II型跨膜蛋白，它们的受体BAFFR、BCMA和TACI在B系细胞的存活和成熟以及功能中起着重要作用。 血清BAFF和APRIL水平在许多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren综合征和RA。Belimumab是一种人IgG1λ单抗，被批准用于治疗活动性自身抗体阳性的SLE。它抑制sBAFF三聚体，但不与mBAFF或APRIL结合。在关键的临床试验中，与SOC组相比，belimumab在SLE应答指数和健康相关生活质量终点方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循环中原始B细胞、活化B细胞和浆细胞的数量；抗dsDNA水平降低，补体水平正常化。与对循环记忆B和T细胞缺乏影响一致，治疗一年后，先前存在的抗肺炎、破伤风和甲型流感抗体没有受到影响。 Atacicept是融合TACI胞外区的Fc融合蛋白，结合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL异源聚体。在系统性红斑狼疮患者中应用Atacicept治疗后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗双链DNA抗体下降了∼40%。终止治疗后，抗体和自身抗体水平恢复到预处理水平。 整合素家族 整合素通过调节白细胞与血管的粘附来调节免疫细胞的运输，并促进白细胞向组织中的外渗。整合素异二聚体由18个α亚单位和8个β亚单位之间的配对组成，形成24种不同的受体复合物，它们在表达模式、配体特异性和功能上存在差异。 在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B细胞上表达，并通过VCAM1与血脑屏障内皮细胞的结合促进淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）的外渗。在胃肠道中，表达于T细胞上的α4β7可与Peyer氏斑高内皮小静脉和固有层小静脉上的MADCAM-1结合，促进炎症性肠病（IBD）致病性T细胞的外渗。 Natalizumab是一种α4阻断性单抗，被批准用于治疗CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴细胞进入中枢神经系统的有效性的机制基础也为进展性多灶性白质脑病（PML）的罕见病例的发展提供了基础。第二代抗体，包括vedolizumab（对α4β7复合物有选择性）和etrolizumab（抗β7），通过针对IBD的肠道特异性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可诱导临床反应和缓解，FDA已批准用于溃疡性结肠炎（UC）和CD。除了阻断α4β7:MADCAM1相互作用外，etrolizumab还干扰E-钙粘蛋白+肠上皮细胞对αEβ7+IELs的保留。在一项2期临床试验中，与对照组相比，对UC患者使用etrolizumab治疗导致临床病情缓解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎症细胞因子的重要贡献者，因此阻断α4β7和αEβ7整合素可能有额外的临床益处。 抗αL抗体Efalizumab阻断T细胞和B细胞表达的αLβ2（LFA1）与ICAM1的相互作用。除了阻断整合素外，Efalizumab还下调LFA-1的表达，LFA-1是T细胞与抗原呈递细胞（APC）形成突触所必需的。Efalizumab被FDA批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。然而，4名使用Efalizumab治疗3年以上的患者出现了PML，该药物已退出市场。 白细胞介素-12和-23及其下游效应物 IL-12和IL-23是两种密切相关的APC衍生的异二聚体细胞因子，分别由p35和p19亚单位组成，它们与一个共同的p40亚单位配对。这两种细胞因子，主要的应答细胞是T细胞和固有淋巴细胞（ILCs），在不同的细胞类型中，IL-12上调Th1主转录因子T-bet的表达并诱导IFN-γ的产生。以类似的方式，IL-23刺激诱导转录因子RORγt的表达和下游细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表达。疾病的临床前模型和全基因组关联研究表明IL-12/23通路参与炎症性肠病和银屑病。 设计用于干扰IL-12/23通路各种成分的多种疗法已进入临床。两种单抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亚单位，从而中和IL-12和IL-23。最近，效应细胞因子的IL-17家族引起了广泛关注，有5种单抗选择性中和IL-17A；2种单抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一种IL-17A、B、C、E和F成员的共同受体。然而，虽然IL-17B-E的不同功能已被描述，但这些细胞因子不受IL-23的调节，它们在人类疾病中的作用仍未被充分研究。 此外，对阻断IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治疗的研究将提供进一步的见解，尽管它们还处于早期研究。 自免疾病的全球和中国市场 经统计，全球自身免疫疾病治疗药物处于稳定增长的趋势。弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，复合年增长率为3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制剂市场规模为891亿美元，预计到2030年将增至1421亿美元，分别占2021年及2030年全球自身免疫疾病药物市场的69.8%及80.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 鉴于中国庞大的患者群体及自身免疫疾病创新疗法的进步，中国自身免疫疾病药物市场有望快速增长，由2017年的17亿美元增长至2021年的30亿美元，复合年增长率为15.2%，估计2030年将达到231亿美元，2021年至2030年复合年增长率为25.5%。估计生物药在中国自身免疫疾病中的份额将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 虽然中国的自免市场在快速增长，但潜力仍未完全发掘。一方面是由于中国自免药物市场仍以传统小分子为主导，而进口自免新药已进入中国，但众多的自免患者由于分布在经济欠发达地区，支付能力仍有限。另一方面，则由于自免疾病作为慢性病并不致死，导致患者认知程度不高，因此，该领域许多疾病的诊断和治疗率一直很低。 不过，随着治疗手段的升级，疗效更好的生物制剂逐渐将被医生和患者所接受。而中国创新药的崛起也将凭借价格优势覆盖更广泛的患者群体。此外，银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等自免疾病主要影响年轻群体，这类新生代人群更注重个人生活品质的提高，对身体、形象的受损容忍度低，因此有更强的支付意愿。多种有利因素将促进中国自免市场规模的快速增长。 参考文献： 1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287     2. 弗若斯特沙利文报告

欢迎关注凯莱英药闻 今日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，艾伯维（“AbbVie”）的ABBV-382注射液获批临床，拟用于在不联合抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下，持续抑制免疫介导的HIV（HIV血浆病毒载量处于不可检出的水平）。 关于ABBV-382 ABBV-382是一款靶向整合素α4β7单克隆抗体，通过直接拮抗α4β7与其同源配体黏膜地址素细胞粘附分子1 (MAdCAM-1)或HIV-1 gp120的相互作用，从而抑制HIV-1复制/细胞间传播；此外，该药物能结合HIV-1病毒粒子中的α4β7形成免疫复合物（ICs），ICs可结合抗原呈递细胞上表达的fcgr，增强病毒抗原向T细胞的呈递。 临床前研究表明，ABBV-382具有良好的生物学特性和新机制特性，支持其作为一种控制HIV-1病毒的干预措施。 目前，该药物正在开展一项II期试验，与PD-1抑制剂ABBV-181 (budigalimab)联用，评估其在接受稳定抗逆转录病毒治疗并中断的HIV感染者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学；目前处于招募阶段。 关于α4β7药物 整合素是一种跨膜蛋白，能使细胞粘附在周围环境中，并在细胞信号传导中发挥作用；研究发现，有三种不同的整合素亚基与白细胞迁移到消化道有关，即α2β2、α4β1、α4β7。整合素阻断剂专门用于阻止白细胞上的这些亚基与消化道血管上的MAdCAM-1受体结合，防止白细胞迁移到消化道，从而将炎症降至最低。 HIV 侵入机体后首先感染肠道相关淋巴组织（GALT）中的CD4 细胞，CD4 细胞大量丢失，继而导致肠黏膜完整性破坏，肠道微生物进入血液，引发慢性免疫活化和炎症。肠道归巢细胞是CD4细胞的一个亚群，表达归巢受体整合素α4β7，具有记忆表型，其配体为存在于肠系膜淋巴结高内皮静脉和肠固有层的黏膜地址素细胞黏附分子（MAdCAM）；α4β7与MAdCAM 结合，引导外周血CD4细胞归巢至肠道，发挥免疫功能。 另一方面，α4β7 CD4细胞高表达HIV 辅受体CCR5，且HIV gp120 V2 环的一段保守序列与MAdCAM的序列极其相似，导致α4β7CD4细胞更容易被HIV 感染。归巢至肠道的被感染的α4β7 CD4细胞能够向肠道输送HIV，加重肠道感染，成为HIV致病机制之一，有效阻止或降低HIV 感染α4β7 CD4细胞，可能会对HIV致病及维持肠道免疫功能有重要作用。 据不完全统计，目前在研的α4β7药物约40余种，适应症主要以包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）在内的炎症性肠病（IBD）为主。本月，礼来宣布以约32亿美元收购Morphic，并获得靶向α4β7抑制剂MORF-057在内的权益；目前MORF-057正在开展两项治疗UC的II期临床、一项治疗CD的II期临床。 目前，仅武田的维多珠单抗（vedolizumab）、艾伯维的ABBV-382，Population Council的Rh-α4β7开发用于HIV感染；其中在该适应症领域，最为活跃的即为艾伯维的ABBV-382，具有“同类最佳”的潜力。 关于HIV HIV是一种逆转录病毒，在人体细胞内感染过程如下：(1)HIV与细胞粘附开始感染，(2)与细胞膜融合、脱衣壳进入细胞，(3)在细胞质中逆转录后进入细胞核并整合到宿主细胞染色体的DNA中，(4)转录、翻译、装配、出芽并成熟后形成新的子代病毒。 HIV主要侵犯人体免疫系统，主要表现为CD4+ T细胞数量不断减少，最终导致人体免疫细胞功能缺陷并引起各种感染和肿瘤发生，还会增加心血管疾病、骨病、肾病等疾病的发病风险。根据感染后的临床表现，HIV感染全过程可分三个期，(1)急性期，通常发生在感染HIV后的6个月内，临床表现以发热最为常见；(2)无症状期，一般持续4-8年，HIV在感染者体内不断复制，免疫系统受损；(3)艾滋病期，感染HIV后的终末阶段。 根据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)于2023年7月发布的数据：2022年全球有3,900万艾滋病感染者，2,980万人正接受抗逆转录病毒治疗；新增130万艾滋病感染者，63万人死于艾滋病相关疾病。根据中国疾病预防控制中心(CDC)数据：截止2022年底，我国现存HIV感染患者约122.3万例，新增10.7万例，新增艾滋病相关死亡3.0万例。从传播途径看，目前我国HIV感染者以性传播为主，占比达到97.6%，其中异性传播占72.0%，同性传播占25.6%。 我国HIV患者新发和死亡数量 针对HIV的抗病毒治疗是为了最大限度抑制病毒复制，重建免疫功能，降低HIV感染的发病率和病死率，从而延缓疾病进展、延长患者生命、提高生活质量。根据《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》，目前国际上抗逆转录病毒药物主要有六大类：核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、融合抑制剂(FIs)、CCR5拮抗剂。鸡尾酒疗法(HAART)通过联合使用3种抗病毒药物治疗艾滋病，能够减少耐药、增强疗效以有效控制病情，是治疗艾滋病的标准治疗方案，并使得艾滋病成为一种慢性疾病。 提高有效性、安全性以及克服耐药推动抗HIV药物迭代以及新机制药物出现，同类药物迭代解决上一代产品存在的问题，开发新机制药物为多重耐药患者带来新的希望。 根据弗若斯特沙利文的资料显示，全球HIV 药物市场预计2025 年将达到479亿美元及2030 年将达到575 亿美元，2021 年至2025 年的复合年增长率为6.0%，而2025 年至2030 年的复合年增长率为3.7%。 全球HIV药物市场（2017-2030E，十亿美元） 关于艾伯维在HIV的布局 除传统蛋白酶抑制剂(PI)利托那韦和洛匹那韦，及CCR5 拮抗剂cenicriviroc外，公司近年来在HIV领域重点开发的另一款药物是PD-1单抗budigalimab，目的是在不用ART的情况下，实现持久性HIV抑制，也就是艾滋缓解或功能性治愈。 根据在欧洲艾滋病大会上(EACS 2023)披露的数据，budigalimab以每两周一次的频率，通过静脉注射方式给予参与者，每次注射剂量为10毫克，总共进行了四次注射。在完成治疗的9名参与者中，6名参与者出现了病毒反弹延迟，和/或无ART的病毒抑制，其中2人被认为是治疗后控制者。在这2人中，一人在ART中断后，病载无法检测状态维持了约50天，然后增加到约350个拷贝，随后下降并在19个月里持续抑制病毒在100个拷贝以下；另一人在治疗中断后约20天出现了病载高峰，达到约700拷贝，随后迅速下降，并在18个月里持续抑制病毒在200拷贝以下。 艾伯维在HIV感染的布局 参考资料 1、CDE官网 2、王蕊,计云霞,陆小凡.HIV感染急性期治疗对α4β7肠道归巢CD4细胞保护作用的研究[J].中国艾滋病性病,2024,30(01):1-7.DOI:10.13419/j.cnki.aids.2024.01.01. 3、广发证券、华创证券、华安证券 4、红枫湾Redmaplebay 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

近日，礼来宣布以约32亿美元收购美国Biotech公司Morphic，这一价格较Morphic公司7月5日收盘价溢价79%。 Morphic公司的核心管线MORF-057是一种口服小分子α4β7整合素抑制剂，目前正在进行三项二期临床研究，分别是两项溃疡性结肠炎（UC）临床和一项克罗恩病（CD）的临床。 市场分析，礼来旨在通过这项收购来巩固自身的炎症性肠病（IBD）产品矩阵布局，目前公司已有全球唯一一款靶向IL-23的UC治疗药物Omvoh，收购Morphic后进一步完善IBD领域的口服疗法布局。 这并不是礼来第一次出手囊获IBD相关管线。 2023年6月，礼来斥资约24亿美元收购DICE Therapeutics，该公司除了核心管线IL-17口服抑制剂DC-806之外，还有一款口服整合素α4β7小分子抑制剂，用于炎症性肠病，从这一点能够看出礼来对于口小分子服整合素抑制剂赛道的重视。 不止礼来，各个MNC都用真金白银来布局炎症性肠病（IBD）赛道的机会，这显然是出大药的治疗领域。 2023年10月底，罗氏花费71亿美元完成对Telavant的收购，获得Telavant旗下RVT-3101在美国和日本的权益；RVT-3101是一种靶向样配体1A（TL1A）全人源单抗，通过抑制TL1A靶向炎症和纤维化途径来治疗IBD等疾病。 2023年4月，默沙东以约108亿美元收购Prometheus Biosciences其核心管线PRA023也是一款TL1A单抗，其首发适应症为溃疡性结肠炎（UC），也属于IBD的一种。 入局的除了上述巨头，还有艾伯维、赛诺菲等MNC... 巨头为何扎堆IBD？ 炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性肠道炎性疾病，其可以分为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），这些疾病的特点是持续炎症，患者不仅会发生如腹痛、腹泻、便血等消化系统症状，而且还会发生肠外表现（累及骨关节、眼部、皮肤、肝胆等部位），严重影响患者生活质量。 IBD具有不可治愈、终身复发性及可致残性等特点，曾被称为“不死的癌症”，患者需长期用药和定期复诊；例如，日本前首相安培晋三生前便患有溃疡性结肠炎（UC），曾因疾病复发辞去日本首相一职。 正因为IBD这种“慢病、无法治愈、复发性强及需长期用药”的属性，使得其相关药物市场潜力异常庞大。 据流行病学数据显示，目前全球约有600~800万IBD患者，主要集中在欧美地区，其中欧洲IBD患者已超过300万，美国IBD患者超过200万；另外亦有数据推测，2025年中国的炎症性肠病患者将达到150万人。 目前，市场在全球约为180亿美元，预计到2030年全球将增长至约490亿美元。同时，IBD治疗市场高度集中，包括阿达木单抗在内的四种治疗产品占全球收入的75%。值得注意的是，针对罗氏早前花费71亿美元收购的RVT-3101，SVB证券分析师曾表示，其有望在美国获取近150亿美元的商业机会。 尽管随着靶向治疗的兴起和更多生物制剂的面市，IBD的治疗方式也在不断迭代，但目前现有疗法仍然存在较大的局限性和一些未满足临床需求。 目前，5-氨基水杨酸（5-ASA）用于治疗轻中度IBD，对5-ASA无效或病情进展患者可用糖皮质激素，如果针对后线中重度患者，可考虑用免疫制剂、生物制剂或手术。 针对现有生物制剂疗法的问题，核心是应答率。目前依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。 其次，是IBD患者的复发问题。80%的IBD患者会慢性复发，20-30%的IBD患者在多次复发后不得不进行切除部分肠道的手术治疗，这显著影响了患者预后。 市场正在期盼更好的药物，来解决当前IBD的治疗瓶颈。 小分子α4β7与TL1A抗体之争 全球IBD治疗赛道的研发靶点繁多，包括一众细胞因子（如IL-23、IL-6、IL-36等）、TNF、JAK家族（泛JAK、TYK2等）、整合素（α2β2、α4β1和α4β7等）、PDE、TNF样配体1A（TL1A）等等。 众多靶点中，BD交易最活跃、最被巨头看好的的两个方向便是围绕TL1A和整合素α4β7“做文章”。 机制上看，TL1A被巨头扎堆布局有迹可循，TL1A作为DR3蛋白的配体，两者结合后控制的TL1A/DR3信号通路可以诱导炎症因子的产生，从而促进炎症反应的发生；另外TL1A还可以激活TH1和TH17途径，这些途径与肠道炎症和纤维化的部位和严重程度有关。 以罗氏号称潜在Best in class的TL1A抗体RVT-3101的最新二期研究TUSCANY-2的设计为例，中重度克罗恩病患者接受每月一次的皮下注射，试验为期56周（前14周诱导期+42周的维持治疗期）。 TUSCANY-2研究结果显示：所有接受RVT-3101治疗的患者获得优异的临床缓解率（56周36%vs 14周29%）、内窥改善率（56周50%vs 14周36%）和内镜缓解率（56周21%vs 14周11%）；另外在生物标志物阳性患者中，数据同样出色，临床缓解率（56周43%vs 14周33%）、内镜改善率（56周64%vs 14周47%）、内镜缓解率（56周36%vs 14周13%）。 从疗效数据看，RVT-3101不仅在中重度CD患者拥有较高的缓解率，同时这也是全球首个IBD适应症的长效临床数据，表明了RVT-3101能够对患者进行持久的缓解与改善。 在同时进行的另一项溃疡性结肠炎（UC）适应症临床研究，RVT-3101延续了同等良好的应答率和持续改善的疗效。在安全性方面，所有剂量RVT-3101耐受性均良好。 另一边，整合素α4β7这个靶点已被多款药物证明是可行的IBD研发策略，其中最负盛名的是武田的维得利珠单抗（在UC的头对头试验中击败了阿达木单抗）。 α4β1和α4β7整合素与内皮细胞表面的黏附分子相互作用，诱导炎症细胞从血液循环迁移至胃肠道，是IBD患者肠道慢性炎症启动和持续的重要机制之一。α4β7抑制剂通过阻断这一层机制，抑制淋巴细胞转运已成为治疗IBD的重要途径。 目前，整合素α4β7相关上市药物以抗体为主，由于抗体的制造成本以及部分产品的不良反应，促使口服小分子α4β7抑制剂疗法成为市场热门的方向。 以礼来收购的MORF-057最新2a期数据显示，在中重度溃疡性结肠炎患者中，MORF-057在第12周RHI评分（组织学缓解指标用于预测复发率，一般评分越低越好）较基线显著降低6.4分（p=0.002），通过改良梅奥临床评分（mMCS）测定的临床缓解率为25.7%，同时治疗组耐受性良好且未观察到安全信号。 从12周的短效数据来看，MORF-057未展现出优于维多珠单抗的潜力，而口服小分子药物的优势并不需要胜过抗体药物，只需保证媲美的疗效和良好的安全性便能抢占相关药物市场；Morphic披露上述数据早在2023Q2，礼来应该看到了后续的长效优异数据才选择下注，同时MORF-057在全球小分子整合素α4β7药物研发上名列前茅。 由此可见，TL1A和整合素α4β7两个靶点相关IBD药物都拥有美好的未来，如以IBD为主适应症的维得利珠单抗在2023年销售高达54.14亿美元，保持了美国IBD第一的位置。 国内机会可存？ 从全球范围内看，研发TL1A靶点的相关药物管线并不算多，其中罗氏RVT-3101和默沙东PRA023在临床进度上遥遥领先。 从国内来看，本身IBD过去就被视为欧美地区高发疾病，同时自免类药物向来在国内商业化便是个“难题”，这可能导致鲜有Biotech或者国产药企研发相关靶点药物。 明济生物FG-M701是为数不多的国产TL1A药物，与艾伯维达成“1.5亿美金首付+15.6亿美元里程碑+销售分成”的授权协议，FG-M701与第一代TL1A抗体相比，其通过了独特的工程化改造以达到更高的疗效和更少的给药频率。 α4β7整合素靶点在国内进入临床阶段前后的相关分子则更为罕见，反倒是整合素家族其他靶点肿瘤药物研发有所进展，如Seagen的αvβ6 ADC获批国内临床，百洋医药/瑞迪奥合作开发放射性药品99mTc-3PRGD2是以整合素为靶点的RDC药物。 目前，国内药物研发商针对IBD领域的药物主流开发策略主要还是围绕几个方向，大分子药物围绕细胞因子IL-23进行抗体开发，小分子药物则是围绕JAK家族下功夫，还有少数研发S1P1和PDE4口服药物。 结语：IBD领域出大交易的传统和趋势仍将延续，热闹仍在海外，而国内相关的药物授权，可能需要等待新生代的Biotech选手跑出来，就跟舶望、明济又或是圣因那样。 注：以上图片来源瞪羚社 来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载） 撰稿 | Kris. 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦