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一年一度的JPM大会终于收官。 当地时间1月16日，第 43 届摩根大通医疗健康年会（JPM大会）在美国旧金山落幕。作为全球生物医药健康领域规模最大的医疗投资、产业交流合作大会之一，这场大会从不缺乏拥趸者——据报道，今年共有超500家生物医药企业参会，其中约30家来自中国。 过去几年里，我们总在谈论“寒冬”，但仍有人在寒冬中稳步前行，并为整个行业点缀春意。 北京时间1月14日，百济神州“预计2025年经营利润将转正”的消息已在国内炸响一道“惊雷”。与此同时，包括再鼎医药、荣昌生物、信达生物、科伦博泰、传奇生物、药明康德在内的多家中国生物医药企业也在JPM大会上披露2025年规划、释出利好消息。 根据公开资料，写意君将部分中国生物医药企业在JPM大会上分享的信息整理如下。文中所有图片均来自各家企业在会分享所展示文件。 1 百济神州：扭亏为盈，拐点已至 百济神州首席执行官欧雷强在JPM大会上提到，根据美国通用会计准则，公司预计将实现2025年全年经营利润为正，即营业收入大于营业成本、销售费用、管理费用及研发费用之总和。 2025 年，百济神州的战略规划集中于三个方向：巩固和深化公司在血液学领域的领导地位、加速推进在研管线的开发进展，以及进一步推动公司的财务业绩表现。 在血液肿瘤领域，百济神州当家产品泽布替尼作为首个国产“十亿美元分子”，近年来势如破竹，市场份额不断攀升，于2023年营收突破 10 亿美元大关；2024年第三季度，其营收达6.9亿美元，同比增长93%。此外，在2024年美国CLL患者新开处方中，泽布替尼排名第一，best-in-class地位被持续巩固。 以泽布替尼为基础，百济神州正在通过固定持续时间（fixed-duration）的泽布替尼 + sonrotoclax（BCL-2抑制剂）、BTK CDAC +/- 泽布替尼/sonrotoclax等联合疗法加强在其CLL领域的实力。 在研管线方面，百济神州披露了截至2025年1月6日的最新布局，涵盖小分子、抗体、ADC等多种类型。就进度来看，有25款处于临床I期，8款处于临床II期，7款处于临床III期，另有3款处于登记阶段。 百济神州特别强调几项尚处于临床I期的资产，它们将在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症等疾病治疗中展现潜力，并有望在2026年及以前读出POC数据。例如，潜在同类最佳CDK4抑制剂BGB-43395（CDK4）有望在乳腺癌治疗中实现更好疗效、更低毒性。 百济神州亦透露，包括BTK抑制剂泽布替尼、BCL-2抑制剂sonrotoclax等在内的7条管线将在2025年和2026年里达成新的里程碑事件；同一时期，11款新分子将获得POC数据。 2 再鼎医药：2025年底前实现盈利 同样将2025年视为“盈利拐点”的，还有再鼎医药。 在JPM大会的展望中，再鼎医药亦预期在2025年底实现盈利，并在2028年实现20亿美元营收。 设立前述目标的信心，源自再鼎医药坚实的管线布局和良好的发展态势——2024年前三季度，再鼎医药总收入达2.89亿美元，同比增长超44%。其中，适用于全身型重症肌无力（gMG）和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的艾加莫德为之贡献超6000万美元。 目前，艾加莫徳还有狼疮性肾炎、干燥综合征、甲状腺眼病等超6个新适应证正在后期临床研究阶段，未来有望拿下更多市场份额。 再鼎医药特别指出，近期与Vertex达成的重磅合作中，潜在同类最优BAFF/APRIL抑制剂双重拮抗剂povetacicept的引入，一方面有望填补IgA肾病领域巨大的未被满足的治疗需求；另一方面也能够与艾加莫德形成高度协同，强化公司在免疫领域的布局。 2025年到2026年，再鼎医药还将有望迎来三款“大单品”——三款具备重磅药物潜力的产品（Bemarituzumab、KarXT、TTFields）将进入商业化阶段。 其中，Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）是一款具备同类最优药物潜力的FGFR2b靶向药物，有望成为治疗一线胃癌（GC）的全新标准疗法，预计于2025年提交新药上市许可申请。 作为几十年来首个获得FDA批准用于治疗精神分裂症的全新作用机制药物，KarXT或能为这一领域的治疗带来新希望、重塑其治疗格局。伴随KarXT在2024年积极临床数据的公布，再鼎医药已向NMPA提交新药上市许可申请。 围绕肿瘤电场疗法（TTFields），再鼎医药今年亦计划向NMPA提交针对一线胰腺癌和二线及以上非小细胞肺癌适应证的上市许可申请。该疗法此前已在美国获批用于治疗二线及以上肺癌患者。 再鼎医药称，多款具备全球权利的自研管线将在2025-2026年获得POC数据，其中包括IL-13/IL-31双特异性抗体（bsAb）、ROR1 ADC和LRRC15 ADC。 此外，DLL3 ADC药物ZL-1310已在小细胞肺癌中有积极临床数据，再鼎医药计划于今年启动其关键临床研究，并在2026年提交NDA。最快在2027年，ZL-1310即有望成为该公司首个获得批准并实现商业化的全球权利管线。 DLL3在超过85%以上的小细胞肺癌中异常表达，在健康组织中极少表达，是小细胞肺癌领域的热门靶点之一。 2024年10月，再鼎医药曾公布正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据：在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的ORR达74%。 3 信达生物：双轮驱动、6款新药将上市 根据JPM大会上的信息，信达生物的目标是在2027年及以后实现200亿元的产品销售额，以推动全球扩张。而2025年，肿瘤领域和包括自身免疫、心血管及代谢、眼科等在内的综合管线，将被视为发力重点。 信达生物表示，新一代的“IO+ADC”策略下，创新疗法的突破有望带来癌症治疗变革。ADC方面，信达生物结合世界领先的抗体工程和多套差异化的连接子-毒素（linker-payload）技术，打造了具有高度竞争力的创新型TOPO1i ADC技术平台以及双毒素（dual-payload）ADC技术平台。 目前，信达已有8个ADC候选药物进入临床研究，预计将有两个双Payload ADC药物进入在2025年进入临床。另有多个ADC项目处于IND阶段。 IO方面，作为潜在FIC的PD-1/IL-2α双抗药物，IBI363（PD-1/IL-2α-bias）此前已在数百例IO耐药肺癌、黑色素瘤、IO不响应的“冷肿瘤”肠癌等核心瘤种读出了积极的I期临床数据，展示出作为下一代IO基石药物的潜力。 目前，信达生物正在持续跟进前述癌种的临床Ib/II期拓展研究。在美临床II期研究正在进行中，并将进一步拓展在肺癌、肠癌和黑色素瘤的研究队列；而基于POC数据和监管沟通反馈，有望于2025年在中国率先启动IO初治晚期黑色素瘤和IO耐药晚期肺鳞癌的关键注册临床研究。 同时，信达生物将包括自身免疫、心血管及代谢、眼科等在内综合产品线视为公司业务增长的第二生长极。其中包括多个潜在BIC/FIC产品。 2025年，信达生物将迎来6个新药品种的上市。其中，包括适用于减重和2型糖尿病的突破性创新双靶GLP-1药物玛仕度肽（GCG/GLP-1）、有望填补中国甲状腺眼病（TED）治疗领域新药空白的替妥尤单抗，以及用于治疗银屑病的匹康奇拜单抗，该药物系全球唯一16周治疗达到PASI 90（银屑病面积和严重程度指数改善≥90%）的受试者比例超过80%的IL-23p19单抗。 此外，2025年，信达生物还有7款药物计划递交新药上市申请或关键临床进行中，7款创新管线计划启动关键注册临床（基于POC数据）；具有全球潜力的创新分子将陆续读出POC数据，新靶点、新技术产品进入临床。 4 荣昌生物：深耕自免、肿瘤，开拓眼科 2025年，基于稳健的营收能力，荣昌生物将积极“开疆拓土”。 得益于泰它西普（Telitacicept，泰爱®，RC18）和维迪西妥单抗（Disitamab-vedotin，爱地希®，RC48）两款核心产品逐年攀升的销售额，荣昌生物的营收能力逐渐增强。2024年业绩预告显示，2024年公司营收达17.15亿元，同比增长58%，亏损额减少4100万元。 泰它西普和维迪西妥单抗分别聚焦于自免和肿瘤。目前，泰它西普已获批用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等适应症；维迪西妥单抗已获批用于靶向HER2的2线(+)尿路上皮癌（UC）和胃癌（GC）患者的治疗。 下一步，荣昌生物将进一步发掘前述两款核心产品的价值，在横向维度大幅拓展其适应症。 对于泰它西普，荣昌生物计划在覆盖SLE全球患者的同时，将其适应症逐步扩大至重症肌无力（MG）、干燥综合征（SS）、IgA肾病（IgAN）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等领域。2024年，泰它西普治疗重症肌无力（MG）国内上市申请已获受理。 在拓展维迪西妥单抗（RC48）适应症方面，荣昌生物已开展多项临床试验。其中，针对尿路上皮癌（UC），RC48-C016治疗晚期1线转移性尿路上皮癌的Ⅲ期临床试验正在进行中，预计2025年上半年读出数据。 肿瘤领域，荣昌生物亦开展多项联合疗法研究、开发下一代技术平台，并针对包括RC88等在内的多个新靶点开展研究。RC88是一款具有first-in-class潜力的新型间皮素（MSLN）靶向ADC药物，于2024年1月获FDA授予的快速通道认定（FTD）。 此外，对眼科“新大陆”的探索也已开启。荣昌生物开发了一款全球首创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物（RC28-E注射液）。 RC28-E注射液用于糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的Ⅲ期研究患者入组已于 2024 年第一季度完成入组，预计2025年下半年递交国内上市申请。据统计，中国约有880万DME患者，背后市场的潜力不容小觑。到2030年，中国DME市场规模将达到130亿元。 其用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）适应症的Ⅲ期研究，患者入组已于2024年完成，预计2026年上半年在国内递交上市申请；糖尿病视网膜病变（DR）适应症Ⅱ期研究已于2024年完成。 5 传奇生物：西达基奥仑赛供应量将翻倍 2024年前三季度，CARVYKTI（西达基奥仑赛）销售额达6.28亿美元。传奇生物计划在2025年将西达基奥仑赛的商业供应量翻倍。 管线研发方面，传奇生物正在积极探索西达基奥仑赛在新诊多发性骨髓瘤（NDMM）、复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）等多领域的潜力，以期改变治疗范式。目前，7项相关临床试验正在推进中，其中6项系与强生合作开展，3项（CARTITUDE-4，CARTITUDE-5，CARTITUDE-6）已进展至临床III期阶段。 传奇生物亦在推进多条自体细胞疗法、同种异体细胞疗法在研管线，共有11款处于I期或临床前研究阶段的产品，涉及GPRC5D、CLAUDIN 18.2、DLL3等多个创新靶点，涵盖NHL（非霍奇金淋巴瘤）、MM（多发性骨髓瘤）、SCLC（小细胞肺癌）、自身免疫性疾病等多项适应症。 6 药明康德：以CRDMO模式穿越周期 药明康德在JPM大会上透露了2024年全年业绩预测：预计2024年实现收入383-405亿元，与前两年持平，并实现60-70亿元的自由现金流。 药明康德联席首席执行官陈民章就此表示：“我们的战略是‘跟随科学’、‘跟随客户’、‘跟随分子’。这是我们独特的CRDMO模式的精髓，使我们能够立足行业前沿，为我们的客户、为全球病患不断创造价值。” 2024年，FDA总共批准了60款新药。31款小分子新药中，有6款为药明康德生产，占比19%。截至目前，药明康德拥有超6000位活跃客户，在全球9个国家拥有32个运营基地。24个主要运营基地已通过ISO/IEC27001信息安全管理体系的认证。 药明康德的CRDMO平台集成了化学、生物学以及测试能力，所拥有的三大业务板块，分别为WuXi Chemistry、WuXi Biology和WuXi Testing，在专注各自能力专长的同时，也可以进行高效协同，助力合作伙伴缩短研发周期。 该模式不仅确保了在手订单的持续增长、促进项目在平台上从上游向下游转化，亦有助于其与热点领域保持紧密联系。 数据显示，在2023年9月至2024年9月，WuXi Chemistry成功合成并向客户交付了超过45万种新化合物；WuXi Biology和WuXi Testing的早期药物发现和临床前一体化平台对公司新客户的贡献超过60%。且超过30%的IND项目同时使用了早期药物发现和临床前测试服务。 伴随着GLP-1关注度和销售额的双重递增，药明康德亦在该领域有所布局、收获。 2024年，药明康德平台上的GLP-1管线从13个增加到20个，增加了54%，超过行业平均增速，并支持了47个多肽药物全球临床阶段项目中的9个。目前，药明康德可以用于支持GLP-1热点领域的固相多肽产能已达4.1万升，未来仍将持续加大产能投入。 药明康德将继续提升运营效率、加速全球产能建设，预计2025年D&M资本支出将翻倍。 7 药明生物：新增151个项目，海外占比过半 2024年，药明生物新增151个综合项目，超过一半来自美国市场。临床Ⅲ期项目和非新冠商业化项目分别增长至66个和21个。另据统计，2024年在使用CDMO的中国创新药出海项目中，药明生物市场份额达70%。 目前，药明生物R、D、M三大业务板块并驾齐驱。其中，研究（R）技术平台在2024年赋能了7个分子发现服务的全球项目，有权获得总额约为1.4亿美元的近期付款，潜在总交易金额超过23亿美元。 在ADC领域，药明生物已先后与Aadi Bioscience、映恩生物等公司达成合作；而在双抗领域，依托于WuXiBody™平台，药明生物目前有44个项目处于发现阶段，5个项目处于CMC和临床前开发阶段，4个项目处于临床Ⅰ期试验阶段，并在T细胞衔接子（TCE）领域与GSK、同润生物和Medigene等达成合作。 在开发服务（D）领域，2024年，药明生物新签148个项目，CMC客户群日益多元化，欧洲客户相比去年增长120%。 而在商业化生产（M）业务板块，药明生物2024年完成16个PPQ项目，2025年预计将有24个PPQ项目。预计其爱尔兰基地在2025年实现盈利；而美国伍斯特基地（MFG11）将应用全自动化技术，安装6个6000升一次性生物反应器和一条下游产线。该基地建成后将与克兰伯里基地（MFG18）形成联动效应，在美国建立从开发、临床生产到商业化生产的端到端服务能力。 8 科伦博泰：多管齐下，打造ADC王国 2024年上半年，科伦博泰收入1.948亿美元，接近2023年全年收入（2.17亿美元）。截至2024年6月30日，现金及金融资产储备达4.04亿美元。 科伦博泰目前共有30多款在研管线，涵盖肿瘤、免疫等疾病领域。其中超10款产品处于临床研究阶段，针对4款产品的6项适应症已递交NDA，2款产品已成功实现商业化。 在ADC领域，依托于其“创新引擎”一体化ADC研发平台OptiDC™，科伦博泰打造了11款ADC产品。其中，靶向TROP2的芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）已获批上市，A166针对HER2阳性的2线以上及3线以上晚期乳腺癌的两项NDA均已被受理。其他产品正在临床开发当中。 首个国产TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗是科伦博泰首个实现商业化的ADC产品。该药物的临床潜力正在被进一步开发中。在中国，有8项相关注册性临床研究正在开展，适应症主要集中于肺癌、乳腺癌领域；在海外，芦康沙妥珠单抗的注册性III期临床研究就多达10项，适应症除肺癌和乳腺癌外，还拓展至胃癌、妇科肿瘤等领域。 此外，科伦博泰还在开发以新型非细胞毒素作为Payload的ADC，以探索期在自免等非肿瘤疾病治疗中的潜力。 科伦博泰亦布局有多项非ADC资产。例如，PD-L1单抗塔戈利单抗（A167）已获批上市，用于治疗既往接受过2线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者；EGFR单抗A140的NDA已被NMPA受理；RET抑制剂A400和TSLP单抗SKB378均与海外公司建立了合作，前期正在开展注册临床研究。 — 结语— 上述企业之外，恒瑞医药、康方生物、百利天恒、三生制药、中国生物制药等多家公司也亮相2025年的JPM大会。 所有生物医药公司的高管们在寻求合作的同时，也切实感受着来自这场将为2025年生物医药行业奠定基调的盛会的水温。 并购与BD仍是主旋律。例如，强生宣布以146亿美元收购专注于中枢神经系统疾病治疗的Intra-Cellular Therapeutics；礼来以最高25亿美元的现金收购Scorpion Therapeutics的一款试验性癌症疗法；GSK则将以高达11.5亿美元收购生物技术公司IDRx；吉利德以17亿美元的总交易额引进LEO Pharma的一款临床前STAT6抑制剂；艾伯维则为先声再明的GPRC5D/BCMA/CD33三抗SIM0500出手10.55亿美元。 巨头们披露战略规划、大方为好标的出手的同时，关于2025年的生物医药故事，也已埋好伏笔。一件几乎没有什么悬念的事情是：中国创新药企的创新能力仍在逐渐收获国际层面的认可，今年还将达成更多海外合作。 据外媒报道，吉利德首席财务官Andy Dickinson日前表示：“在过去五年中，从中国流出的资产在广度、深度和质量方面都发生了重大而根本的变化，因为一些在美国或其他发达国家接受过培训的管理团队回到了中国。十年前，我们看到的来自中国的药物更多是跟随型药物，差异化较小。今天我们看到的情况完全不同——是first-in-class，best-in-class。” 我们期待未来国际市场上出现更多中国创新药企的声音，也希望今年的“水”，能更暖一些。 参考资料： 各家公司JPM大会展示资料 https://mp.weixin.qq.com/s/IC8yIAJP7ysp3RhFeZOXdg innovent-2025-jpm-healthcare-for-website-final.pdf https://mp.weixin.qq.com/s/oX8uQjmSfIVsiocBAnM24A  https://mp.weixin.qq.com/s/pgnbx1ImSutjHnhOYAX_jw https://mp.weixin.qq.com/s/EElukqUJqTLqvw8oGag9NQ https://mp.weixin.qq.com/s/mfaDnqrJPyTIGo-xwMmo1w https://mp.weixin.qq.com/s/dFjF2MornJlAY0_7Hp5PyA https://mp.weixin.qq.com/s/qkIBP8W6RUEu1N5sB_ucDg  同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。Sana Biotechnology公司开发的同种异体原代胰岛细胞疗法UP421在未对患者进行免疫抑制的情况下，被成功移植到一名1型糖尿病患者身上，实现了成功存活并能正常发挥功能。体内基因编辑领域迎来重要里程碑，首个通过基因编辑，在肝脏细胞的DNA中插入整个基因的婴儿在接受治疗后12周获得完全临床缓解。RheumaGen公司宣布完成1500万美元的A轮融资，所得资金将用于支持其用于治疗类风湿性关节炎的一次性、治愈性疗法RG0401的1期临床试验。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Capricor Therapeutics公司宣布，已完成向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA），寻求完全批准其在研细胞疗法deramiocel（CAP-1002），用于治疗确诊为杜氏肌营养不良（DMD）相关心肌病的患者。根据新闻稿，如果获批，deramiocel将成为用于治疗DMD相关心肌病的首个获批疗法。 Deramiocel是一种同种异体细胞疗法，它们由心脏来源细胞（CDCs）组成，CDCs是一种含有心脏祖细胞的特殊细胞群。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化、以及心脏功能。Deramiocel还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。支持此次BLA的HOPE-2开放标签扩展（OLE）研究的三年数据显示，接受deramiocel治疗患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定，且deramiocel长期治疗具有良好的安全性。 ◇ Sana Biotechnology公司宣布，其研究者发起的“first-in-human”试验取得了初步成果。分析显示，一名1型糖尿病患者在未接受免疫抑制的情况下，成功移植了该公司开发的同种异体原代胰岛细胞疗法UP421。移植后四周的分析显示，胰岛β细胞成功存活并正常发挥功能，通过检测血液中C肽（C-peptide）的存在得以验证。 UP421是一款利用Sana的低免疫性（HIP）技术，对同种异体原代胰岛细胞进行工程化改造后生成的细胞疗法。根据新闻稿，这项研究首次证明，同种异体移植物可在具有完全免疫能力的个体中实现存活，无需依赖免疫抑制或免疫保护装置。 ◇ iECURE公司报告了正在进行中的1/2期临床试验OTC-HOPE中的首例婴儿患者的初步研究结果。该研究旨在评估体内基因编辑疗法ECUR-506，用于治疗新生儿发病的鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症的疗效和安全性。试验结果显示，这名婴儿接受ECUR-506治疗后总体耐受性良好。在单次给药最低剂量的ECUR-506治疗后12周获得完全临床缓解。该患者停止使用氨清除药物，且每日平均蛋白质摄入量增加至符合年龄标准的水平。增加蛋白质摄入后患者耐受良好，平均氨水平保持在正常范围内，并较治疗前水平有所降低。新闻稿表示，该患者是首个通过基因编辑，在肝脏细胞的DNA中插入整个基因的婴儿，代表着体内基因编辑领域的重要里程碑。 ECUR-506依赖于使用两种携带不同有效载荷但具有相同衣壳的腺相关病毒（AAV）载体。一种携带ARCUS核酸酶，靶向已被充分研究的PCSK9基因位点进行基因编辑，另一种是供体载体，用于插入功能性OTC基因。iECURE已从Precision BioSciences获得ARCUS核酸酶的许可，用于开发ECUR-506。在PCSK9位点的基因编辑为安全插入OTC基因提供了潜在路径，从而可能实现功能性基因的永久表达。 ◇ BrainChild Bio公司宣布推进其针对免疫检查点B7-H3的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法BCB-276的临床开发计划，用于治疗一种无法治愈的小儿脑肿瘤——弥漫性内源性脑桥胶质瘤（DIPG）。发表在《自然-医学》杂志上的1期临床试验结果显示，21名DIPG患者从确诊到死亡的中位时间为19.8个月。3名在疾病进展前开始接受CAR-T治疗的患者分别在确诊后的44.6个月、45.6个月和52.5个月时仍然存活。这些初步数据表明，与目前的标准治疗相比，DIPG患者（包括进展前和进展后接受BCB-276治疗的患者）的总生存期有了显著提高。目前的标准治疗仅限于姑息性局灶性放射治疗，中位生存期为8-11个月。初步安全性分析表明，作为一种门诊治疗方案，重复的脑室内（ICV）BCB-276给药的耐受性良好，且无需进行淋巴清除化疗。 ◇ Genascence公司宣布，其用于评估在研基因疗法GNSC-001治疗膝骨关节炎（OA）的1b期临床试验DONATELLO取得了积极的安全性和生物标志物中期结果。随访6个月的分析数据显示，所有测试剂量的安全性和耐受性均可接受。生物标志物数据也令人鼓舞，滑液中平均白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）的表达达到并维持了目标水平。此外，短期（3天）类固醇治疗的免疫调节支持更高水平的转基因表达。 GNSC-001是一款使用重组AAV表达编码IL-1Ra蛋白转基因的基因疗法。IL-1Ra蛋白是一种阻断IL-1信号传导的天然蛋白。IL-1被认为是介导骨关节炎疾病发生的关键因子，可导致炎症、关节痛和软骨损害。GNSC-001旨在通过一次注射到关节中，提供长期持久的IL-1信号通路抑制。 ◇ Solid Biosciences公司宣布，美国FDA已批准其用于治疗弗里德赖希共济失调（FA）的新型基因治疗候选药物SGT-212的IND申请。SGT-212是一种基于重组AAV的基因替代疗法，旨在通过双重给药途径（齿状核内输注和静脉输注）递送全长人共济蛋白（frataxin，Fxn），以分别提高小脑齿状核和心肌细胞中的Fxn水平。Fxn水平的恢复有望修复神经元和心肌细胞中潜在的线粒体功能障碍，从而解决该病的神经和心脏表现。该公司预计于2025年下半年启动1b期临床试验。 ◇ 中国国家药监局（NMPA）官网宣布，通过优先审评审批程序附条件批准铂生卓越生物科技（北京）有限公司申报的艾米迈托赛注射液（商品名：睿铂生）上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。公开资料显示，艾米迈托赛注射液是铂生生物研发的人脐带间充质干细胞注射液。该项上市申请此前已经被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评。 ◇ EsoBiotec公司与Pregene Biopharma共同宣布，其在中国进行的一项由研究者发起的临床试验（IIT）已完成首例患者给药，该研究旨在评估ESO-T01治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的安全性、耐受性和初步临床活性。ESO-T01是一种免疫屏蔽（immune shielded）的慢病毒载体，能在体内特异性地将T淋巴细胞重编程为高效的BCMA靶向CAR-T细胞。初步的临床观察表明，在不进行淋巴细胞清除的情况下，初始剂量的ESO-T01即可实现高水平的T细胞重编程和CAR-T细胞扩增。在单次给药ESO-T01后的第28天，首例接受治疗患者的骨髓中未检测到癌细胞。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ A2 Biotherapeutics公司宣布完成8000万美元的C轮融资，所得资金将用于资助公司的三项临床开发计划，以及推进基于其专有Tmod平台技术的CAR-T细胞疗法产品线。Tmod平台是一种结合了两种受体（激活剂和阻断剂）的精准靶向细胞系统，激活剂能够识别触发肿瘤细胞破坏的抗原，而阻断剂则识别保护正常细胞的抗原。该技术能够精确区分肿瘤与正常组织，确保免疫细胞仅攻击肿瘤细胞，从而实现个体化和高效的治疗效果。 该公司目前正在开展两项1/2期临床研究，一项是靶向癌胚抗原（CEA）的A2B530用于治疗胰腺癌、肺癌和结直肠癌的EVEREST-1研究，还有一项是靶向间皮素（MSLN）的A2B694用于治疗胰腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和间皮瘤的EVEREST-2研究。这两项研究的患者都是经过BASECAMP-1研究筛选后被纳入的。BASECAMP-1研究利用人工智能（AI）支持的精准诊断，能够作为一种具有成本效益的高收益方法，为该公司所有的临床研究确定合格的患者。 ◇ XyloCor Therapeutics公司宣布完成6750万美元的B轮融资，所得款项将用于支持其一次性基因疗法XC001（encoberminogene rezmadenovec）的两项随机、双盲2期临床试验。XC001旨在促进心脏中的新血管，这些血管将绕过患病血管并改善血液流动。该疗法通过一次性局部给药策略来避免在其他基因疗法中观察到的毒性问题。这种方法使XC001能够在心脏中实现更高的基因表达，同时最大限度地减少全身载体循环和相关副作用。 该公司近期发表的1/2期临床试验（EXACT-1）的积极结果表明，XC001具有通过减少缺血负担来缓解难治性心绞痛患者胸痛的潜力。该公司计划于2025年开展两项研究，一项为XC001治疗难治性心绞痛的2b期临床试验EXACT-2，该试验采用了通过新型注射导管进行心内膜给药的非手术新方法，还有一项为XC001作为冠状动脉旁路移植手术（CABG）的辅助治疗的2期试验。 ◇ 致力于编辑人类白细胞抗原（HLA），以改变自身免疫力的RheumaGen公司宣布完成了1500万美元的A轮融资。这笔资金将支持公司完成其用于治疗耐药或难治性类风湿性关节炎的主打项目RG0401的1期临床试验。作为一次性的治愈性治疗，RG0401通过对HLA基因的DNA标记进行精确编辑，从而将患者有害的HLA等位基因转变为健康的HLA等位基因，以防止T细胞激活慢性自身免疫反应。该疗法不仅能阻止细胞和组织退化，还能阻止整个疾病进程。 ◇ Senti Biosciences公司宣布从Celadon Partners获得约1000万美元的额外投资，作为之前宣布的PIPE融资轮的补充。这笔追加资金使本轮融资总额达到4760万美元，所得款项将用于资助其主打项目SENTI-202的继续开发和扩大生产、其他研发活动以及一般公司用途。SENTI-202是一种逻辑门控的现货型CAR-NK细胞疗法候选产品，旨在选择性靶向并清除表达CD33和/或FLT3的血液恶性肿瘤，同时避免杀伤健康骨髓细胞。在截至2024年9月19日的初步临床数据中，3名急性髓系白血病（AML）患者中有2名达到了完全缓解（CR）。 ◇ 超小型基因剪刀技术生物科技公司GenKOre宣布获得了100亿韩元投资。自2019年9月成立以来，GenKOre已累计吸引307亿韩元投资，其中包括种子轮（36亿韩元）和A轮（171亿韩元）。GenKOre正在开发基于TaRGET（微小核酸酶、基于增强RNA的基因组编辑技术）的罕见疾病基因治疗方法，TaRGET是一种超小基因剪刀技术。TaRGET基因剪刀比现有的Cas9小40%，在药物递送方面具有潜在优势。 ◇ Verismo Therapeutics公司宣布与一家非营利性基金会——滤泡淋巴瘤创新研究所（IFLI）建立战略合作伙伴关系，IFLI将在未来三年内投资405万美元（59亿韩元），用于加速其候选CAR-T细胞疗法SynKIR-310的临床开发。SynKIR-310用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验正在美国开展，预计将招募18名患者，持续到2028年12月。 ◇ 艺妙神州宣布正式完成数亿元人民币的E轮融资，所得资金将用于支持公司首款原研CAR-T新药IM19在治疗晚期淋巴瘤方面的商业化布局，为患者提供全新的治疗选择，此外还将加快公司包括血液肿瘤、实体肿瘤以及自身免疫性疾病等重大疾病领域新工艺新产品的研发和临床进程。 ◇ 金唯科宣布完成数千万元阶段性融资，所得资金将加速推进AAV基因治疗管线的临床转化与商业化进程，为遗传疾病患者带去治愈希望。该公司的产品管线布局在眼科疾病、神经肌肉疾病、遗传代谢疾病等领域，首发管线JWK001项目已获批注册临床并已进入临床1/2期研究阶段，另有多个在研管线进入IIT阶段。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Capricor Therapeutics Completes Submission of Biologics License Application to the U.S. FDA for Deramiocel for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. 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关注小药说药，一起成长！ 前言  抗体偶联药物（ADCs）是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。经过几十年的深入研究和开发，该领域取得了重大进展，自2000年美国食品和药物管理局（FDA）批准第一个ADC药物Mylotarg治疗CD33+急性髓系白血病（AML）以来，全球共有16个ADC获得批准。 值得注意的是，在2020年第四季度，有三项重磅交易涉及针对同一抗原ROR1的ADC。首先，CStone Pharmaceuticals和LegoChem Biosciences签订了ROR1 ADC“LCB71（CS5001）”的全球许可协议。然后默克收购了VelosBio及其ROR1 ADC“VLS-101”，勃林格殷格翰分别以27.5亿美元和14.5亿美元（合并预付款和里程碑付款）收购了NBE Therapeutics及其ROR1 iADC“NBE-002”，这些收购突显了ROR1在肿瘤学中的重要性及其作为ADC靶点的良好前景。 ROR1的结构和表达  ROR1是一种跨膜受体，包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域。细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域（IG）、富含半胱氨酸结构域（CRD）和Kringle结构域（KD）。CRD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典WNT信号，KD介导ROR1与其他受体的相互作用，如ROR2。 细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域。富含脯氨酸的结构域通过招募包含SH3结构域的蛋白质，包括HS1、DOCK2和cortactin，负责激活细胞迁移和增殖信号。富含丝氨酸/苏氨酸的结构域与衔接蛋白（如14-3-3 zeta）发生物理相互作用，导致对凋亡的抵抗。 ROR1主要在胚胎发生过程中表达，ROR1基因敲除对胚胎是致命的，表明ROR1在胚胎发生中起着关键作用。ROR1在大多数成人组织中不表达，除了一些高表达ROR1的脂肪组织、内分泌腺、胃肠道和未成熟B淋巴细胞，ROR1在这些成人组织中的功能目前尚不清楚。  ROR1在恶性肿瘤中的作用  许多研究表明，ROR1在恶性肿瘤细胞中高表达，其最初被鉴定为血液系统恶性肿瘤中的肿瘤胚胎基因。除了血液系统恶性肿瘤外，ROR1的异常表达也作为生物标记物和治疗靶点在多种实体瘤中被发现。 ROR1在乳腺癌中高表达，其与上皮间质转化（EMT）、肿瘤转移和侵袭性疾病有关。ROR1在肺癌细胞中的表达水平也很高，可作为肺腺癌患者的预后生物标志物。ROR1的沉默导致代表人肺腺癌的细胞系中的生长抑制。此外，还有关于ROR1在其他类型癌症中表达的报道，包括卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤和胰腺癌。 ROR1不仅在恶性细胞中异常表达，还参与对细胞增殖、存活和迁移重要的信号蛋白的激活。在CLL中，Wnt5a/ROR1通过ARHGEF家族衔接蛋白激活Rho GTPase RhoA和Rac1，Wnt5a还诱导HS1的酪氨酸磷酸化，导致ROR1依赖的细胞迁移。此外，Wnt5a/ROR1诱导NF-κB信号通路的激活，导致促炎症细胞因子如IL-6的自分泌调节。ROR1的表达水平与CLL的进展密切相关，使其成为预后的良好生物标志物。在肺癌中，ROR1参与c-Src和MET的激活，导致肿瘤细胞凋亡的抑制，ROR1还被发现是cavin-1和caveolin-1的支架蛋白，可激活肺腺癌中的AKT。在乳腺癌中，ROR1促进了PI3K/AKT通路的激活，高ROR1表达与疾病更严重的进展相关。总之，在许多类型的恶性肿瘤中观察到ROR1的异常表达和相关的促生长信号事件，使ROR1成为抗癌药物开发的一个有吸引力的治疗靶点。 ROR1靶向ADC的研究进展 鉴于ROR1在多种癌症中高表达，而在普通组织不表达或低表达的特性，药物研发人员开发了多种靶向ROR1的抗肿瘤治疗策略，其中ADC药物的进展较快，并且表现出良好的应用前景。 NBE-002 目前，大多数经批准的ADC都是通过赖氨酸或半胱氨酸残基将有效载荷与单克隆抗体化学偶联而产生的药物异质混合物。相比之下，针对下一代ADC，NBE-002的ROR1是通过人源化抗体（huXBR1-402）与蒽环类药物PNU-159682在预先设定的药物抗体比（DAR）下通过sortase a介导的位点特异性转肽反应进行酶结合而产生的，产生更纯净、更同质的药物，具有更稳定的生物物理和药代动力学特征。 SMAC技术利用Sortase A，一种源自金黄色葡萄球菌的转肽酶，可以催化含有寡甘氨酸的分子连接到具有序列基序的蛋白质（LPXTG）。PNU-159682是奈莫霉素的肝脏代谢物，可抑制DNA拓扑异构酶II，其效力比亲本分子高三个数量级。有趣的是，与其他有效载荷相比，基于蒽环类的连接子有效载荷通过SMAC技术的共轭效率更高，DAR在3.7到3.9之间，通过简单的链霉素亲和层析步骤可以有效地将DAR增加到4。 除了观察到NBE-002的直接抗肿瘤活性外，NBE-002能够增加T细胞对肿瘤的浸润，并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使它们对针对PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂产生反应。因此，NBE Therapeutics的ADC被称为免疫刺激ADC或IADC。为了测试NBE-002的效力，已经在不同的临床前癌症模型中评估了这种iADC，发现NBE-002在每个适应症中都显示出显著的抗肿瘤活性。NBE-002目前正在进行1/2期临床试验（NCT04441099），以评估晚期实体瘤，尤其是三阴性乳腺癌患者的安全性和耐受性。 VSL-101 与Adcetris、Polivy和Padcev类似， VLS-101利用蛋白水解可切割的连接子mc vc PAB，将靶向ROR1的单克隆抗体UC-961与微管蛋白聚合抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）进行偶联。UC-961是一种人源化抗体，以高亲和力（Kd=2nM）结合到ROR1的域内表位，并通过阻断Wnt5a与ROR1的结合，对各种ROR1阳性肿瘤细胞具有直接细胞毒活性。 由于UC-961识别独特的表位，这种抗体在结合时会触发ROR1的明显内化，有利于向ROR1阳性肿瘤细胞传递细胞毒性有效载荷。VLS-101在体外模型中被证明能有效诱导细胞周期阻滞和凋亡，并在异种移植物模型中有效阻断体内肿瘤生长。在血液系统恶性肿瘤的一期研究（NCT03833180）中，VLS-101耐受良好，对晚期套细胞淋巴瘤（MCL）或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者有效，MCL组的ORR达47%（7/15），包括3例CR和4例PR；DLBCL组的ORR达80%（4/5），包括2例CR和2例PR。目前，一项针对实体瘤（包括乳腺癌和肺癌）患者的2期研究（NCT04504916）正在进行中。 LCB71（CS5001） LCB71是另一种抗ROR1 ADC，由LegoChem Biosciences和ABL Bio两家韩国生物制药公司共同开发，基石药业获得了在韩国境外开发和商业化LCB71的专有权。LCB71使用了另一种酶介导的位点特异性偶联技术，这种偶联方法利用法尼基转移酶，该酶天然催化CaaX基序中存在的半胱氨酸残基的异戊二烯基化。 该技术利用法尼基转移酶的底物混杂性，引入香叶基酮焦磷酸（GKPP）基团，用于随后的烷氧基胺衍生物的化学选择性偶联。通过偶联β-葡萄糖醛酸键的吡咯苯二氮卓二聚体（dPBD），利用β-葡萄糖醛酸酶在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的高表达，允许选择性切割和释放细胞中的游离PBD，最终导致DNA损伤和细胞死亡。 LCB71在Jeko-1（人套细胞淋巴瘤）和MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）异种移植瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，且呈剂量依赖性。LCB71是一款有望在ROR1高表达的血液肿瘤和恶性实体瘤中都具有精准治疗潜力的候选ADC药物。 小结 ROR1在各种实体和血液肿瘤细胞中广泛表达，使其作为AD 药物开发的极具吸引力的重要靶点。由于独特的位点特异性偶联策略，NBE-002和LCB71都是具有给定DAR的同质ADC，这有利于生产制造。此外，两种ADC中的稳定连接子也提供了更好的药代动力学特征。尽管VLS-101的产品不是同质性的，可能存在类似于Adcetris、Polivy和Padcev的稳定性问题，但一项1期研究已经证明了MCL和DLBCL患者的安全性和临床疗效，是目前处于2期临床试验中的最领先的抗ROR1 ADC。无论如何，所有3个抗ROR1 ADC看起来都非常有前景，而最近的3个主要商业交易可能会促进针对ROR1的多种治疗方式的快速发展。 参考文献：1.Tyrosine Kinase ROR1 as a Target forAnti-Cancer Therapies. Front Oncol. 2021; 11: 680834. 2. Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers. AntibTher. 2021 Oct; 4(4): 222–227. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。