更新于：2024-09-19

POU2F3

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

Epoc-1、Oct-11、OCT11

+ [12]

简介

Transcription factor that binds to the octamer motif (5'-ATTTGCAT-3') and regulates cell type-specific differentiation pathways. Involved in the regulation of keratinocytes differentiation (PubMed:11329378). The POU2F3-POU2AF2/POU2AF3 complex drives the expression of tuft-cell-specific genes, a rare chemosensory cells that coordinate immune and neural functions within mucosal epithelial tissues (PubMed:35576971).

关联

项与 POU2F3 相关的药物

ML358

靶点

POU2F3

作用机制

POU2F3 inhibitors

在研机构

Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

原研机构

Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

在研适应症

线虫感染

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 POU2F3 相关的临床结果

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100 项与 POU2F3 相关的转化医学

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599

项与 POU2F3 相关的文献（医药）

2024-12-01·Developmental & Comparative Immunology

Immunohistochemistry analyses of the abomasal mucosa show differences in cellular-mediated immune responses to Haemonchus contortus infection in resistant and susceptible young lambs

Article

作者: Amarante, Alessandro F T ; Lins, José Gabriel Gonçalves ; Albuquerque, Ana Cláudia A ; Louvandini, Helder ; Amarante, Alessandro F.T. ; Albuquerque, Ana Cláudia A.

Haemonchus contortus is known for its high pathogenicity in sheep, and the uncontrolled use of anthelmintics resulted in the emergence of multiple drug-resistant populations. Breeding sheep for gastrointestinal nematode resistance is a sustainable alternative to reduce dependence of anthelmintic drugs, and differences in the degree of resistance between breeds have been reported. Here we compare two sheep breeds (Santa Ines and Ile de France), concerning the differences in innate and adaptive immune response involved in the resistance against H. contortus infection. Immunohistochemical analyses of the abomasum were conducted in naïve Santa Ines (n = 14) and Ile de France (n = 12) lambs randomized into four groups: infected Santa Ines (n = 8), non-infected control Santa Ines (n = 6), infected Ile de France (n = 8), and non-infected control Ile de France (n = 4). The infected lambs were initially infected with H. contortus infective larvae at 14 days of age, and multiple infections were conducted every second day until they reached 66 days of age. There was a significant effect (P < 0.001) of the infection with increase in numbers of CD3⁺ T; CD79α+ B; GATA3+ Th2/ILC2; POU2F3+ tuft cells; FOXP3+ T reg; and IgE + cells in the fundus of the abomasal mucosa in both Santa Ines and Ile de France lambs. Nevertheless, the infected Santa Ines lambs presented the highest averages for CD79α+ B; GATA3+ Th2/ILC; IgE + cells; and POU2F3+ tuft cells and there was a significant association of the breed and infection status with regards to POU2F3+ tuft cells, with the highest mean in the infected Santa Ines group. The infected Santa Ines group had three lambs with high degree of resistance and five lambs that showed a moderate infection. Our results suggest a mechanism of synergistic coordination between different immune-cell types in promoting resistance of suckling lambs under H. contortus infection.

2024-10-01·Modern Pathology

Differential NEUROD1, ASCL1, and POU2F3 Expression Defines Molecular Subsets of Bladder Small Cell/Neuroendocrine Carcinoma With Prognostic Implications

Article

作者: Solit, David B ; Gopalan, Anuradha ; Chen, Ying-Bei ; Chen, Jie-Fu ; Ostrovnaya, Irina ; Basar, Merve ; Tallman, Jacob E ; Sarungbam, Judy ; Rammal, Rayan ; Baine, Marina ; Akbulut, Dilara ; Reuter, Victor E ; Jia, Liwei ; Rekhtman, Natasha ; Ozcan, Gamze Gokturk ; Bochner, Bernard H ; Bajorin, Dean F ; Mehra, Rohit ; Pietzak, Eugene J ; Teo, Min-Yuen ; Rosenberg, Jonathan E ; Whiting, Karissa ; Al-Ahmadie, Hikmat ; Fine, Samson W ; Tickoo, Satish K ; Iyer, Gopa

Small cell carcinomas (SMC) of the lung are now molecularly classified based on the expression of transcriptional regulators (NEUROD1, ASCL1, POU2F3, and YAP1) and DLL3, which has emerged as an investigational therapeutic target. PLCG2 has been shown to identify a distinct subpopulation of lung SMC with stem cell-like and prometastasis features and poor prognosis. We analyzed the expression of these novel neuroendocrine markers and their association with traditional neuroendocrine markers and patient outcomes in a cohort of bladder neuroendocrine carcinoma (NEC) consisting of 103 SMC and 19 large cell NEC (LCNEC) assembled in tissue microarrays. Coexpression patterns were assessed and integrated with detailed clinical annotation including overall (OS) and recurrence-free survival (RFS) and response to neoadjuvant/adjuvant chemotherapy. We identified 5 distinct molecular subtypes in bladder SMC based on the expression of ASCL1, NEUROD1, and POU2F3: ASCL1+/NEUROD1- (n = 33; 34%), ASCL1- /NEUROD1+ (n = 21; 21%), ASCL1+/NEUROD1+ (n = 17; 17%), POU2F3+ (n = 22, 22%), and ASCL1- /NEUROD1- /POU2F3- (n = 5, 5%). POU2F3+ tumors were mutually exclusive with those expressing ASCL1 and NEUROD1 and exhibited lower expression of traditional neuroendocrine markers. PLCG2 expression was noted in 33 tumors (32%) and was highly correlated with POU2F3 expression (P < .001). DLL3 expression was high in both SMC (n = 72, 82%) and LCNEC (n = 11, 85%). YAP1 expression was enriched in nonneuroendocrine components and negatively correlated with all neuroendocrine markers. In patients without metastatic disease who underwent radical cystectomy, PLCG2+ or POU2F3+ tumors had shorter RFS and OS (P < .05), but their expression was not associated with metastasis status or response to neoadjuvant/adjuvant chemotherapy. In conclusion, the NEC of the bladder can be divided into distinct molecular subtypes based on the expression of ASCL1, NEUROD1, and POU2F3. POU2F3-expressing tumors represent an ASCL1/NEUROD1-negative subset of bladder NEC characterized by lower expression of traditional neuroendocrine markers. Marker expression patterns were similar in SMC and LCNEC. Expression of PLCG2 and POU2F3 was associated with shorter RFS and OS. DLL3 was expressed at high levels in both SMC and LCNEC of the bladder, nominating it as a potential therapeutic target.

2024-10-01·Food Chemistry

A novel thermo-responsive phospholipase A1 with high selectivity and efficiency in enzymatic oil degumming

Article

作者: Liu, Xuan ; Wang, Weifei ; Zhou, Huilin ; Lan, Dongming ; Wang, Yonghua ; Li, Zhong

The limited availability of phospholipase A₁ (PLA₁) has posed significant challenges in enzymatic degumming. In this study, a novel PLA1 (UM2) was introduced to address this limitation, which had a unique thermo-responsive ability to switch phospholipase and lipase activities in response to temperature variations. Remarkably, UM2 displayed an unprecedented selectivity under optimized conditions, preferentially hydrolyzing phospholipids over triacylglycerols-a specificity superior to that of commercial PLA₁. Moreover, UM2 demonstrated high efficiency in hydrolyzing phospholipids with a predilection for phosphatidylcholine (PC) and phosphatidylethanolamine (PE). A practical application of UM2 on crude flaxseed oil led to a dramatic reduction in phosphorus content, plummeting from an initial 384.06 mg/kg to 4.38 mg/kg. Broadening its industrial applicability, UM2 effectively performed enzymatic degumming for other distinct crude vegetable oils with a unique phospholipid composition. Collectively, these results highlighted the promising application of UM2 in the field of oil degumming.

项与 POU2F3 相关的新闻（医药）

2024-07-21

·生物探索

Cancer Cell丨基于SWI/SNF ATPase降解剂的小细胞肺癌和多发性骨髓瘤的表观遗传治疗新策略

引言哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物（mammalian SWItch/Sucrose Non-fermentable chromatin remodeling complex, mSWI/SNF）是一类在进化过程中高度保守的、ATP依赖型的、包含多个亚基的染色质结构调节复合物。mSWI/SNF染色质重塑复合物通过其ATPase亚基（BRM和BRG1）水解ATP获得的能量改变并重塑核小体的组蛋白和DNA之间相互作用，进而影响基因组特定区域的染色质的可及性，从而调节基因表达【1】。mSWI/SNF染色质重塑复合体是肿瘤中突变频率最高的表观遗传学调控复合物之一，这些突变通过改变编码亚基的活性以及整个复合体功能促进肿瘤发生与发展【2】。新近的研究亦表明，靶向mSWI/SNF不同亚基的小分子抑制剂以及蛋白降解剂在包括前列腺癌、急性骨髓性白血病等恶性肿瘤中展现出令人鼓舞的抗肿瘤效应【3-5】。小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中进展最快，预后最差的亚型。目前的研究表明，SCLC可以被划分为4个不同亚型，包括ASCL1驱动的SCLC-A型，NeuroD1驱动的SCLC-N型，POU2F3驱动的SCLC-P型和YAP1驱动的SCLC-Y型【6】。SCLC 肿瘤的全面基因组学分析表明，RB1和TP53是SCLC中最常见的体细胞突变，除此之外能被直接靶向干预的靶点很少。因此，迫切需要针对SCLC独特的肿瘤生物学特征研发新的治疗策略来改善患者的治疗效果。 2024年7月18日，密西根大学医学院的密西根大学转化病理学中心（Michigan Center for Translational Pathology, MCTP）Arul M. Chinnaiyan博士和Lanbo Xiao博士团队，通过与冷泉港实验室Christopher R. Vakoc博士团队以及紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Charles M. Rudin博士团队合作，在Cancer Cell发表题为Targeting the mSWI/SNF Complex in POU2F-POU2AF Transcription Factor-Driven Malignancies的研究论文。在论文中，研究团队通过运用功能基因组学、化学生物学以及基因组学研究工具及实验技术发现并明确了SCLC-P肿瘤细胞对mSWI/SNF染色质重塑复合物具有选择依赖性，靶向mSWI/SNF ATPase的降解剂具有成为SCLC-P靶向治疗方案的潜能。值得关注的是，同期Cancer Cell还背靠背发表了Matthew G. Oser团队题为Mammalian SWI/SNF complex activity regulates POU2F3 and constitutes a targetable dependency in small cell lung cancer的文章，使用CRISPR筛选发现SWI/SNF complex调控POU2F3及其促癌作用。研究团队在三种 SCLC-A 和三种 SCLC-P 细胞系中，对激酶、磷酸酶、表观遗传调节分子和 DNA 结合蛋白的同源物对（paralogues）进行了靶向功能域的CRISPR/Cas9 筛选。通过比较 SCLC-A 和 SCLC-P 细胞系之间对不同靶点的依赖性差异，发现 SCLC-P 细胞对mSWI/SNF 复合物的多个组分存在选择依赖性。利用mSWI/SNF ATPase的蛋白降解剂AU-15330，研究团队明确了降解mSWI/SNF ATPase能选择性抑制SCLC-P细胞的增殖。进一步，通过整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq实验数据发现，降解mSWI/SNF ATPase可快速降低SCLC-P细胞基因组部分区域（尤其是增强子）的染色质的可及性，有效阻断POU2F3-POU2AF2/3转录复合物结合到其靶基因增强子区域，从而显著抑制SCLC-P细胞中POU2F3-POU2AF2/3介导的异常活化信号通路的活性。因为 AU-15330口服生物利用度有限，研究团队开发了一种拥有高效口服生物利用度的 mSWI/SNF ATPase降解剂AU-24118【7】。与 SCLC-A、SCLC-N 和 SCLC-Y 细胞系相比，AU-24118 能有效抑制SCLC-P 细胞的生长。在多个SCLC-P的体内模型中证实了AU-24118能有效抑制肿瘤的生长，并诱导细胞凋亡。荷瘤小鼠对AU-24118口服给药耐受良好，且未发现AU-24118对小鼠的呼吸、消化、造血等系统造成显著毒性。在这篇论文中，研究团队还进一步评估了 POU2AF1 依赖的 B 细胞恶性肿瘤对 mSWI/SNF ATPase降解剂的敏感性。POU2AF1是POU2AF2/3的同源蛋白，其已被证实在促进B细胞恶性肿瘤的发生发展中发挥关键作用【8】。该研究发现POU2AF1 所依赖的多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffused large B cell lymphoma, DLBCL）细胞，类似SCLC-P细胞表现出对于 mSWI/SNF 复合物的选择依赖性。多组学分析首次证实了 POU2AF1是 IRF4 的共因子，并明确了mSWI/SNF APase 降解剂通过降低MM细胞中的增强子区域染色质的可及性调控IRF4的转录活性。在 POU2AF1/IRF4 依赖的多发性骨髓瘤小鼠模型中，与已获批的多发性骨髓瘤治疗药物卡非佐米（Carfilzomib）和泊马度胺（Pomalidomide）相比，AU-24118 能更有效地抑制MM的体内生长，显著提高了小鼠的生存率。鉴于 IRF4 在 B 细胞恶性肿瘤中的重要作用以及缺乏 FDA 批准的直接针对 IRF4 的策略，靶向mSWI/SNF ATPase可能作为发展靶向IRF4的治疗策略提供新的思路。（Credit: Cancer Cell）综上所述，本研究进一步拓展和加深了我们对于mSWI/SNF染色质重塑复合物在促进小细胞肺癌以及B细胞恶性肿瘤发生发展中的生物学功能的认识。基于PROTAC技术发展的靶向mSWI/SNF ATPase降解剂，通过降低顺式作用元件的染色质可及性，有效阻断肿瘤相关转录因子的功能，展现出了良好的抗肿瘤活性以及理想的体内安全性。上述工作为深入研究染色质重塑复合物在肿瘤中的生物学功能，为发展基于mSWI/SNF染色质重塑复合物干预转录因子活性的表观遗传学治疗策略提供了新思路。参考文献 1. Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 1, e1500447 (2015). 2. Zhao, S., Allis, C.D. & Wang, G.G. The language of chromatin modification in human cancers. Nat Rev Cancer 21, 413-430 (2021). 3. Xiao, L. et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature 601, 434-439 (2022). 4. Chambers, C. et al. SWI/SNF Blockade Disrupts PU.1-Directed Enhancer Programs in Normal Hematopoietic Cells and Acute Myeloid Leukemia. Cancer Res 83, 983-996 (2023). 5. Malone, H.A. & Roberts, C.W.M. Chromatin remodellers as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov (2024). 6. Rudin, C.M. et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 19, 289-297 (2019). 7. He, T. et al. Development of an orally bioavailable mSWI/SNF ATPase degrader and acquired mechanisms of resistance in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 121, e2322563121 (2024). 8. Chapuy, B. et al. Discovery and characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 24, 777-90 (2013). https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00231-9 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床结果临床研究基因疗法

2024-05-25

·生物探索

Cancer Cell | 赫捷等团队合作提出跨组织神经内分泌癌分子亚型的突破性分类框架

引言神经内分泌癌(NECs)是一种非常致命的恶性肿瘤，几乎可以发生在任何解剖部位。NECs的特征被其罕见性和显著的组织间和组织内异质性所阻碍。2024年5月23日，中国医学科学院/北京协和医学院赫捷及Sun Nan共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators”的研究论文，该研究通过对来自31个不同组织的1000多个NECs的综合分析，揭示了它们与组织无关的趋同，并进一步揭示了由不同转录调控因子驱动的分子分化。泛组织NECs可分为ASCL1、NEUROD1、HNF4A、POU2F3和YAP1定义的五种内在亚型。对这些亚型进行了全面的描述，强调了亚型特异性转录程序、基因组改变、进化轨迹、治疗脆弱性和临床病理表现。值得注意的是，新发现的以HNF4A为主的亚型-H具有胃肠道样特征，野生型RB1，独特的神经内分泌分化，化疗反应差，普遍存在大细胞形态。统一分类范式的提出阐明了NEC异质性的转录基础，并弥合了不同谱系和细胞形态变异之间的差距，其中亚型的背景依赖性流行是其表型差异的基础。神经内分泌肿瘤是一种异质性的恶性肿瘤家族，几乎可以起源于任何上皮组织，并被分类为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)。NECs是最具侵袭性的一类，以快速生长、早期转移和预后差为特征。它们可以是新生的，也可以是神经内分泌(NE)反分化的结果，在治疗的选择性压力下发生在非NE癌中，例如抗雄激素存在的前列腺癌和EGFR靶向治疗后的肺腺癌尽管其广泛的解剖分布，NECs主要影响支气管肺树和胃肠道-肠-胰腺(GEP)道为主要部位。肺外和GEP外NECs是众所周知的，但相当罕见，对这些孤儿疾病的药物开发和临床管理提出了重大挑战。世界卫生组织(WHO)和国际癌症研究机构(IARC)提出了NECs诊断的通用命名框架，这是一个重要的里程碑，因为它认识到NECs起源于不同的解剖部位，从病理学角度来看是一种独特的疾病实体。研究人员还发现肺外NECs与更常见的小细胞肺癌(SCLC)具有共同的分子特征，然而，在大多数肺原发性和其他NECs的比较研究中，组织相关的变异被强调。这些包括NE谱的差异(不同谱系的NE标记物的不同诊断价值)，遗传特征的差异(例如，宫颈、头颈部和GEP的NECs中RB1的突变率较低)，以及药物反应，因此提出了来自不同起源部位的NECs可能与其非NE对应物保持一定程度相似性的可能性。除了组织来源的变异外，在NEC的两个细胞形态学亚组，即小细胞NEC (SCNEC)和大细胞NEC (LCNEC)之间也观察到类似的差异。决定不同谱系或细胞形态变异的主要差异的潜在因素仍然未知。模式图（Credit: Cancer Cell）该研究通过综合分析来自30个不同部位的 1000个NECs，研究人员阐明了它们与组织无关的收敛以及跨组织的发散。NECs被分为五种具有不同表达谱、基因改变和临床表现的内在亚型。这些亚型的流行在不同的谱系和形态变异中有所不同，这决定了NECs的组织间和组织内异质性。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00163-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

临床研究孤儿药基因疗法

2024-04-29

·生物谷

Nat Commun：科学家识别出治疗人类小细胞肺癌的潜在治疗性靶点

本文研究结果表明，阻碍POU2AF2所介导的转录调节或许有望代表人类小细胞肺癌疗法的潜在治疗性手段。最近的研究识别出了一种此前未被鉴定的蛋白质C11orf53（如今被命名为POU2AF2/OCA-T1），其是一种POU2F3因子的强大共激活因子，而POU2F3则是一种对于正常和肿瘤簇状细胞的身份和活力非常重要的主要转录因子。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A SWI/SNF-dependent transcriptional regulation mediated by POU2AF2/C11orf53 at enhancer”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究发现，在小细胞肺癌（SCLC）中抑制与一种特殊基因相关的染色质重塑复合体或许能降低癌细胞的分化和肿瘤的生长。研究者Lu Wang表示，抑制这种复合体或能作为一种治疗小细胞肺癌的有希望的治疗性靶点，小细胞肺癌患者的5年生存率不到30%。据美国癌症协会数据显示，小细胞肺癌通常是在有吸烟史的人群中诊断出来的，其在所有肺癌诊断病例中大约占到了13%的比例。此前研究中，研究人员发现，名为POU2AF2的新型基因对于激活小细胞肺癌特殊亚型非常必要，且能作为一种特殊的生物标志物用于小细胞肺癌的早期识别。科学家识别出治疗人类小细胞肺癌的潜在治疗性靶点图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46492-5 这项研究中，研究人员想通过利用多种遗传测序技术和全基因CRISPR筛选技术在癌变簇状细胞中识别出POU2AF2的精确功能，这些簇状细胞是一种具有多功能的细胞，其构成了全身不同器官（包括肺部组织）的上皮组织。基于这些方法，研究人员发现，POU2AF2能与一种相关的染色质重塑复合体合作，从本质上打开含有癌细胞遗传物质的染色质，并招募不同的表观遗传学因子来维持其遗传表达。POU2AF2基本上扮演着先驱者的角色，其能招募很多帮手，或者不同的表观遗传学因素和机器来驱动基因的表达。此外，研究人员还发现，POU2AF2能抑制PTEN基因的表达，PTEN基因是一种已知的肿瘤抑制子，其能进一步促进小细胞肺癌的发生。尽管目前并没有靶向作用POU2AF2的可用药物，但另外一种有希望的方法就是靶向作用被POU2AF2所招募的表观遗传学因子，这种方法包括抑制SWI/SNF复合体，该复合体是一种能被所有真核细胞所使用的必要染色质重塑复合体。为了验证这种假设，研究人员利用市场上可获取的SWI/SNF抑制剂来剔除小细胞肺癌细胞中的POU2AF2的表达，结果发现，对SWI/SNF的抑制或能在体内和体外明显减少小细胞肺癌的肿瘤生长。综上，本文研究结果表明，阻碍POU2AF2所介导的转录调节或许有望代表人类小细胞肺癌疗法的潜在治疗性手段。（生物谷Bioon.com）参考文献： Aileen Szczepanski, Natsumi Tsuboyama, Huijue Lyu,et al. A SWI/SNF-dependent transcriptional regulation mediated by POU2AF2/C11orf53 at enhancer, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46492-5