MSLN x CDH3

▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，也是创新药研发领域的主要方向。根据IQVIA 2023全球研发趋势报告，在全球在研疗法中，抗肿瘤疗法占比在2022年已达到38%，在过去5年的复合年均增长率（CAGR）为10.5%。在中国，近年来也有越来越多的抗肿瘤新药开始进入临床阶段。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网“临床试验默示许可”专栏，2023年首次在中国获批临床试验的1类新药中，有300多款为抗肿瘤1类新药，占比超过50%。本文中就让我们看看这些在研的抗肿瘤1类新药都有哪些？它们都有望解决目前肿瘤治疗领域的哪些难题？（扫描下方二维码，可获取2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药PDF文件） 实体瘤疗法占比超50% 从获批临床的适应症来看，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药拟开发的适应症涵盖了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中，针对“实体瘤”适应症开发的新药占比超50%。其适应症涵盖了HER2表达的实体瘤、CD73表达实体瘤、MAPK信号通路异常的晚期实体肿瘤、CLDN18.2阳性实体瘤、KRAS突变实体瘤、HPV18+实体瘤、GPC3阳性实体瘤、FAP阳性实体瘤、NTRK或ROS1基因融合的实体瘤、表达B7-H6的实体瘤等等。除此之外，还有其他新药拟开发治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、脑胶质瘤等实体瘤适应症。此外，还有几十款新药针对适应症为各种类型的血液系统肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。小分子新药占比近40%，多种分子类型百花齐放从药物类型来看，2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药涵盖了小分子药物、抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、细胞疗法、核酸药物、放射性药物、活菌药物、溶瘤病毒药物等多种分子类型。  2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药-分子类型分布 小分子药物的许多优势使得其在治疗上有着无可取代的地位，且仍然是当下新药开发的主要类型。我们统计的300多款抗肿瘤1类新药中包含了120余款小分子新药，占比接近40%。这些新药涵盖了许多靶点，如EZH2、SHP2、FGFR、BCL-2、PI3Kδ、CDK7、CDK9、CDK4、PD-1/PD-L1、BTK、TLR8、KRAS、HIF-2α等等。值得一提的是，多家公司有2款及以上的小分子抗肿瘤1类新药获批临床，包括：贝达药业的转录增强因子TEAD小分子抑制剂、HIF-2α抑制剂、CD73核苷酶抑制剂；百济神州的新一代BCL-2抑制剂、HPK1抑制剂；和誉医药的FGFR抑制剂、新一代EGFR Exon20ins抑制剂、CD73抑制剂；恒瑞医药的调控多种癌基因表达的小分子新药、AR抑制剂、CDK4抑制剂；加科思的GUE抑制剂、PARP7抑制剂；辉瑞（Pfizer）的SHP2抑制剂、EZH2抑制剂、KAT6A表观遗传修饰剂；石药集团的ATM抑制剂、SOS1抑制剂；同源康医药的CDK7抑制剂、小分子EGFR/HER2抑制剂、CDK2/4/6抑制剂；泽璟制药的TLR8激动剂、泛KRAS突变抑制剂等等。在小分子药物中，蛋白降解疗法因可以靶向以前被认为“不可成药”的靶点，而成为近年来备受关注的新药开发类型。2023年，十多款蛋白降解疗法也在中国进入临床研究阶段，包括靶向蛋白降解嵌合体、分子胶药物等。这些药物来自海思科、贝达药业、福沃药业、珃诺生物、国匡医药、分迪药业、标新生物、格博生物、齐鲁制药、海创药业等等，拟开发用于治疗不同类型的实体瘤和血液肿瘤。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充除了小分子药物，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还有超80款抗体疗法，包括单抗、双抗、三抗等。其中，单抗类产品的靶点涵盖了CD38、CD73、CD70、CD47、TNFR2、NKG2A、OX40、Claudin18.2、LIF、PVRIG、B7H7、Siglec-15、TIM-3等等；双抗类产品的靶点涵盖PD-1/CTLA-4、PD-L1/CD40、PD-1/CD73、SIRPα/PD-L1、CD3/ROR1、MUC16/CD3、LAG-3/TIGIT、CEA/CD3、EpCAM/CD3、STEAP1/CD3、HER2/CD47、GPRC5D/CD3等等。此外，来自赛诺菲（Sanofi）、贝达药业、惠和生物、拓创生物、道尔生物、天广实、泽璟制药等公司的约10款三特异性抗体产品获批临床，包括了HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂、靶向CD123/NKp46/CD16的三抗、CD3/GPRC5D/BCMA三抗等等。在抗体偶联药物（ADC）方面，2023年有约40款ADC产品首次在中国获批临床，这些产品的靶点涵盖了Claudin18.2、FRα、Nectin-4、HER2、HER3、CDH3、Trop-2、CD33、CD70、EGFR-cMET、FAP、PD-L1、AXL、DLL3等。值得一提的是，多家公司在中国有2款及以上的ADC产品获批临床，包括：复宏汉霖靶向EGFR的ADC、靶向PD-L1的ADC；普方生物靶向FRα的ADC、靶向CD70的ADC；映恩生物靶向HER3的ADC以及另一款基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC；阿斯利康（AstraZeneca）靶向EGFR-cMET的ADC、靶向FRα的ADC等等。细胞疗法方面，2023年有约40款细胞治疗药物在中国获得临床试验默示许可，其中包含了CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法、恒定自然杀伤T细胞（iNKT）疗法、DC疫苗产品等等。其中，CAR-T疗法的数量占比最多，有近20款。这些产品来自亘喜生物、凯地医疗、康佰裕生物、合源生物、森朗生物、信达生物、恒润达生、原启生物、精准生物、科棋药业等，靶点涵盖了BCMA和CD19双靶点、CD22和CD19双靶点、NKG2DL、MSLN、GPRC5D、CD70、CD7、GPC3等。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充放射性药物可以利用同一配体分别开发针对特定靶点的诊断和治疗产品，具有独特的“诊疗一体化”优势，因此近年来备受行业看好。2023年也有接近10款放射性1类新药在中国获批临床，分别来自Telix公司、远大医药、恒瑞医药、晶核生物、蓝纳成生物等，其靶点涵盖SSTR、PSMA、FAP，正在被开发用于治疗胶质母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、PSMA阳性前列腺癌、FAP阳性晚期实体瘤等等。 除了上述产品，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还包含了许多其他分子类型，例如mRNA药物、DNA核酸药物、活菌药物、溶瘤病毒/重组腺病毒药物等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些新药后续临床研究顺利进行，早日造福患者！如果您想了解更多信息，请扫描下方二维码，您将获得药明康德内容团队整理的《2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药》完整PDF文件。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官方网站及新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

从ADC到XDC，偶联药物未来趋势，将聚焦于新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、新的抗体和载体形式等方面。靶点适应症选择+最优结构组合，是目前研发重点。抗体偶联药物 （Antibody-Drug Conjugate，ADC）是将肿瘤靶向抗体(Tumor Targeted Antibody)和小分子细胞毒性药物(Cytotoxic Drug)利用特定的偶联技术通过连接物(Linker)偶联的一类药物。已有不少文章从各个维度介绍过抗体偶联药物，本篇将再次概述抗体偶联药物的五大基本要素（抗原靶点、抗体、连接子、有效载荷及偶联方式）。作用机制：ADC药物，其抗体高特异性靶向识别肿瘤抗原，静脉注射给药后，药物通过血液循环，分布到肿瘤组织并与肿瘤表面抗原结合。ADC与抗原的复合物通过内吞，将其携带的有效载荷内化到肿瘤细胞中，被转运到溶酶体以高效活性形式被释放，通过DNA损伤或抑制微管合成进而诱导癌细胞凋亡。一、靶点ADC制备起点是靶点选择，药物安全性和有效性主要依赖于靶抗原的选择，及与其相互作用。考虑因素：1，靶抗原是否在肿瘤中高表达，而在正常细胞中无或低表达；2，目标抗原是否在肿瘤细胞的细胞膜表面分布，因而才可以被特异性抗体所识别；3，抗原是否不易脱落，以防止抗体与循环内的抗原结合；4，目标抗原是否具有内化特性。已有超过五十来种抗原，被作为ADC所识别的靶抗原，对于靶抗原位点的选择，科学家们探索不同设计策略。肿瘤细胞/肿瘤微环境的重要靶抗原1、癌症细胞中过度表达的靶抗原（分布癌细胞）：GPNMB,CD70,CD56,Trop-2,FRα,Tissue factor，ENPP3，p-cadherin，mesothelin，STEAP1，CEACAM5，Mucin 1,Nectin 4,SLC44A4,PSMA，LIV1,5T4,SC-16,Guanylyl cyclase C；2、驱动致癌基因（分布肿瘤相关成纤维细胞）HER2,EGFR3、肿瘤血管系统中靶抗原（分布蛋白多糖）EDB,ETB,PSMA VEGFR2，ROBO4，Tissue factor4、基质内靶抗原（分布胶原蛋白 ）Tenascin C、Collagen IV, Periostin5、血液系统恶性肿瘤中靶抗原（分布血细胞 ）CD22,CD30,CD33，CD79b,CD19,CD138，CD74，CD37，CD19，CD98临床阶段ADC药物靶点分布目前ADC靶点， HER2 赛道愈发激烈，全球已有 3 款 HER2 ADC 获批上市，全球进入临床阶段的HER2，占比超过20%。TROP-2、EGFR、Claudin18.2等靶点也有多家企业在研中，而中国企业迈入了全球研发前列。此外，全球临床前ADC药物已超过400款，临床前的靶点布局较为分散。TROP2 ，全球有1 款 ADC （戈沙妥珠单抗）获批，国产在研管线众多。Nectin-4 ，全球有 1 款ADC（维恩妥尤单抗）获批上市。CLDN18.2 ADC，全球有十多款进入临床阶段，多数均处于早期临床。2023年ESMO大会呈现的ADC靶点多样化。除了传统靶点外，PTK7、FolRα等新靶点也开始崭露头角。二、抗体 （Antibody）抗体是ADC设计重要组成部分，应能够特异性的识别肿瘤细胞的靶抗原，并与靶抗原存在较高亲和力。抗体还应具有免疫原性弱、半衰期长、促进有效内化，血液循环稳定性好的特点。抗体根据其重链恒定区序列可分为IgG、 IgA、IgD、IgE和IgM共五类。目前已批准的ADC基本采用免疫球蛋白G（IgG）抗体，亚型包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG1由于其分子量适中、半衰期长、亲和力高、制备简便，发挥较强的Fc效应子功能等特点，在偶联研发中应用最多的亚型。IgG1在血清中含量最高，可通过与Fc受体的高结合亲和力，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等强效应功能。ADC的抗体部分可以采用双特异性抗体或单域抗体等多种形式。双抗可针对同一靶抗原的两个不同表位，也可针对两个不同的靶抗原。ADC也可采用单域抗体偶联杀伤性放射性元素或毒性分子等，以开发新型偶联药物。三、连接子 （Linker）连接子是ADC重要组成部分，将抗体与有效载荷连接起来。连接子在血液中的稳定性非常重要，当ADC进入肿瘤细胞或被运输到溶酶体，连接子应迅速分解以释放有效载荷。连接子会影响药物-抗体比值 （DAR）、有效载荷释放时间、治疗指数和药代动力学/药效学等。连接子可分为可切割和不可切割两种类型。常见连接子包括：缬氨酸-瓜氨酸 （VC） 连接子、N-琥珀酰亚胺4-（2-吡啶基二硫基） 丁酸酯 （SPDB） 连接子、腙连接子、4-（N-马来酰亚胺甲基） 环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺 （SMCC） 连接子、马来酰亚胺己酰基 （MC） 连接子、N-琥珀酰亚胺基-4-（2-吡啶基二硫） 戊酸酯 （SPP） 连接子、硫醚连接子、四肽连接子和碳酸酯连接子等。1、可切割连接子可切割的连接子通过多种机制进行裂解，包括腙键的酸不稳定裂解、二硫键的还原裂解和多肽键的酶解等。可切割连接子并非一定会产生旁观者效应，主要取决于释放载荷的膜穿透性和电荷特性。2、不可切割连接子不可切割连接子的ADC，只有在进入肿瘤细胞的溶酶体被蛋白酶降解后，才会释放有效载荷。不可切割连接子被内吞入溶酶体后，连接子不会被降解，连接的抗体则会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子-小分子细胞毒复合物。该类型由于“连接子-氨基酸残基”带有电荷，限制了其透膜及扩散，因而通常不会产生旁观者效应。连接子优化，主要是为了增加在血浆中的稳定性以及适配旁观者效应；以及适配不同作用机制的毒素。可裂解连接体成为目前ADC应用的主流趋势，然而由于高毒性载荷对循环稳定性的严格要求，“酶敏感多肽技术”逐渐取代“酸敏感连接子技术”。四、有效载荷ADC有效载荷是其最重要的效应组分，常用的分子包括：微管生成抑制剂、DNA损伤因子和DNA转录抑制剂等。微管生成抑制剂，通过与微管结合阻止微管的聚合，从而阻滞细胞周期，产生细胞毒性，发挥抗肿瘤作用。如：au⁃ ristatin、美登素（Maytansine）及其类似物。DNA损伤因子，通过与DNA的小沟结合并促进DNA链烷基化、断裂或交联。如：Calicheamicin、Duocarmycins、 Anthracyclines、Pyrrolobenzodiazepine dimers。DNA转录抑制剂，如：Quinoline Alkaloid （SN-38）和Amatoxin等。其它新型：凋亡诱导剂，RNA剪接抑制剂，烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂等。随着技术发展的不断进步，有效载荷类型的探索越来越多。现有毒素进行改构提高疗效难度较大，主要通过毒素的多样化，实现ADC治疗方案及治疗窗口的拓展。基于拓扑异构酶2抑制剂的蒽环类毒素，以及基于RNApolⅡ抑制剂的阿马毒素（α-Amanitin）具有较好的临床前数据。五、偶联方式 （Conjugation）偶联方式包括非定点偶联和定点偶联。非定点偶联法，主要有赖氨酸及半胱氨酸偶联。定点偶联，通过基因工程位点进行特异性偶联，实现更均一的ADC，能在特定位点实现细胞毒素的连接。1、非定点偶联偶联选择性差，产品均一性差。最早利用亲电基团，如马来酰亚胺或者N-羟基琥珀酰亚胺 （N-Hydroxy Succinimide，NHS） 和暴露赖氨酸的氨基反应。呈现随机性，抗体上携带的药物分子数量不相同，产品异质性大，影响PD/PK等参数。还原二硫键的半胱氨酸非定点偶联，是目前使用较多的偶联方式，Enhertu、Trodelvy、Adcetris均使用此方法。单克隆抗体IgG1含有12个链内二硫键和4个链间二硫键。链内二硫键处于抗体两层反向平行的β折叠结构之间，导致较低的反应性。链间二硫键易被还原剂作用，可还原出8个巯基，进一步与连接着反应基团的毒素分子偶联，形成0、2、4、6、8几种主要的药物偶联形式。2、 定点偶联定点偶联是未来 ADC 的研发趋势，定点偶联技术可获得均一性更好的ADC药物，提高ADC药物稳定性，降低脱靶毒性。定点偶联技术主要包括：特异性位点偶联技术、非天然氨基酸偶联技术、聚糖偶联技术以及短肽标签偶联技术等。特异性位点偶联技术，如基因泰克的Thiomab技术，通过基因工程技术在抗体特定位置插入半胱氨酸残基，将半胱氨酸上的巯基与小分子毒物偶联，形成DAR值稳定的高均一性的ADC药物。相比于传统随机偶联得到的ADC药物，该技术ADC药物在血浆中具有低聚集性、高稳定性，以及较强的体内外抗肿瘤活性。基于非天然氨基酸 （non-natural Amino Acid, nnAA） 的技术，为ADC的制备提供了位点特异性的解决方案。人工合成相比天然氨基酸，特异性和稳定性更好的nnAA，通过正交tRNA合成酶、正交tRNA、独特的密码子系统在蛋白质特定位点引入nnAA。聚糖偶联 （GlycoConnect） 技术，利用大多数IgG单克隆抗体Fc段中含有天门冬酰胺297残基的糖基化修饰，这是一个很适合的特异性药物偶联位点。抗体通过糖苷内切酶切除N端聚糖，剩下糖胺 （GlcNAc），添加N-叠氮乙酰半乳糖胺 （N-Azidoacetylga-lactosamine，GalNAz）。短肽标签偶联技术，通过将细胞毒素，偶联到含有4到6个氨基酸残基的特定短肽标签上。在抗体中引入独特的短肽标签，在体内或体外进行酶修饰。允许肽标签中的特定氨基酸功能化，并与药物连接剂耦合。将谷氨酰胺标签（Leu-Leu-Gln-Gly， LLQG） 引入到抗体分子中，使标签中的谷氨酰胺被mTG识别，转移含胺药物。在抗体的N端或C端，插入被甲酰基甘氨酸生成酶 （Formylglycine-Generating Enzyme，FGE） 识别的短肽标签LCx⁃ PxR。抗体与FGE共表达后，短肽标签中的半胱氨酸被细胞内酶氧化为含醛甲酰基甘氨酸，可与氨基功能化试剂偶联。引入的位于抗体不同区域的短肽标签，可能会产生免疫原性。从ADC到XDCADC药物技术，通过对原有药物设计，拓展至XDC万物偶联。目前多肽-药物偶联物，以及抗体-放射性核素偶联物关注度较高，其它多种新型偶联药物也在加速研发中。ADC药物通过拆解优化五大核心要素，筛选高表达的靶抗原，特异性平衡的抗体，代谢稳定的连接子，高抗肿瘤活性的有效载荷，以及DAR值均一的偶联技术，以此打造技术壁垒。随着多种新型偶联药物的快速推进，靶向药物也将迈入新时代。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

写意精品课 | 方法与工具—快速打造生物药供应链企业的独特品牌价值，欢迎报名！摆在企业与投资商面前的一个问题是，2024年生物技术风险投资会是什么样子？ 可以看到，自去年起企业间大型收购、合作交手频频发生，生物医药技术寒冬似乎也有了转暖的迹象。某种程度来说，MNC的战略布局如同医药行业创新周期的风向标。 在结束不久的第42届摩根大通医疗健康年会（JPM大会）上，就聚集了各大药企掌权者。投资者们独到的发展眼光下，讨论度较高的ADC、CGT与减重等细分赛道有何新动作与方向。1ADC的“狂热派与现实派”一份新报告显示，2023年生物制药行业的交易数量整体减少，但实际发生的交易额规模极大。2023年10月，默沙东向第一三共支付了价值220亿美元的付款，合作开发了三款潜在的“first-in-class”ADC。还有其他MNC纷纷现身说法，百亿交易额已屡见不鲜。据统计，在35笔的ADC交易中，其交易额（阶段付款）可达430亿美元。相比之下，2022年该类的总交易价值为230亿美元，其中20笔交易的前期价值仅为11亿美元。借着相对火热的ADC市场，在本次JPM大会中，各家更是以此为“门票”展开了一波讨论热潮。包括正在寻找新立足点的辉瑞。在去年12月，辉瑞完成收购Seagen后，其肿瘤产品组合规模空间进一步扩大后，还在积极寻求以ADC为重点的新交易机会。新上任的首席肿瘤官Chris Boshoff在JPM大会接受采访时表示，辉瑞将建立一个“世界级”的肿瘤部门。在标地方面，辉瑞认为其与远东、中国公司合作交流将变多。Boshoff称，这在整个领域都很重要，尤其是ADC开发。今年，辉瑞还计划将整合素β-6导向、HER2、间皮素等八种新靶点分子首次推进到人体研究中。除了辉瑞，MNC对于抢购紧俏的ADC有多狂热，在各家公司管线就可窥得一二，默沙东、阿斯利康、礼来和艾伯维榜上有名——全球排名靠前的各大制药商，一路“买买买”几乎人手布局。“这对一直在寻求合作伙伴的Biotech来说也是难得的机会。”JPM大会分析师说。从现有的趋势来看，大型制药公司会为他们真正想要的交易，支付更大额的预付款。但值得注意的是，这些交易往往发生在已经掌握产品管线的早期安全性数据、疗效数据的情况下。Ambrx与强生的交易打响了新年第一枪。1月8日，强生宣布以每股溢价两倍之多现金收购Ambrx，交易总额约为20亿美元，预计将于2024年上半年完成。但一些业内人士分析，Ambrx平台缺点明显，管线尚在初期，ARX517的I期临床数据并不是最好，后期竞争力可能不足，而且管线推到中后期风险更大。从这个角度说，对ADC狂热之下的冷思考尤为重要。“Enhertu的出现打破了我们对ADC的所有规则。”罗氏全球制药合作负责人James Sabry也在会上表示，未来，罗氏将进一步押注这种“流行”的癌症模式。但Sabry坦言，罗氏并不只是因为其他人都在这样做而随波逐流，这也并不意味罗氏已经完全理解ADC的规则，“当你不知道规则时，你就会寻找临床数据”。目前，Sabry正在寻找非常早期的临床数据。一直以来，罗氏对ADC的兴趣都“相当有限”，Sabry的态度也说明了罗氏对ADC的基调正在发生微妙变化，但整体依旧冷静。或许是诺华在ADC上受过挫折，加上现在整个领域已经太热，在想出头难上加难，诺华是唯一一家没有ADC管线的MNC。在ADC领域深耕十余年中，诺华曾与Immunogen合作了三款靶向CDH3、CDH6和tc-ki的ADC药物，均半路无音，自研两款管线也逐渐淡出布局管线。诺华的冷静更多是来自于ADC疗法的安全性问题考虑——由于ADC“导弹”的独特结构，强大的疗效往往伴随着巨大的毒性问题是不争的事实。诺华方对此十分谨慎，认为与某些ADC相比，放射疗法可能具有安全性优势。 况且，该公司的CEO Vas Narasimhan表示，诺华将重点放在放射性配体疗法方面的另一大原因，是其企业战略的不同——诺华一直在寻找可以建立长期可持续领导力的领域。2应对CGT关键问题在JPM大会中另一“瞩目”领域，莫过于CGT。根据Global Data最近发起的一项调查，专业人士将CGT评为2024年对制药行业影响最大的行业趋势，到2029年，全球CGT市场预计将达到800亿美元。与会的企业高管、投资人普遍认为，虽然2023年医药行业整体的情况并不好，但从交易的金额、次数与企业风投的轮次来看，CGT领域还是显示出了巨大的增长潜力。去年，FDA、EMA批准的CGT疗法数量创纪录。投资者会议上，再生医学联盟（ARM）CEO Tim Hunt表示，我们见证了“生物技术史上的开创性时刻”。2023年12月，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的Casgevy和Bluebird Bio的Lyfgenia同日获FDA批准，同枝竞争罕见病镰状细胞病的基因疗法市场。现阶段，CRISPR Therapeutics董事会成员Simeon George医学博士透露，公司正思考目标和可交付成果的方式，以最快的速度获得其他次要管线资产的“追求者”。只是，在表达合作意向大约三个月后，该公司仍“无人问津”。尽管在高涨的市场热情下，投资者必须谨慎的拥抱不确定性，企业端更是如此。“鉴于CRISPR Therapeutics药物管线相对不成熟，后期产品很少，批准的可能性也较低，在未来可视的回报有限。”GlobalData药物情报分析师在一份声明中评论道。问题是，现在几乎每家制药公司都希望拥有CGT领域的布局。但因其产品研发难度与壁垒，通常一些Biotech都“一山更比一山难”，BD问题、商业化两级分化问题都是行业需要打通的版块。向前溯源，研发成本之高更是行业解不开的心结。援引美国国家经济研究局数据，到2034年底，将有超过100万患者接受基因疗法治疗，每年耗资超过250亿美元，这引发了人们对如何支付不断增长的成本担忧。FDA生物制品评估与研究中心主任Peter Marks认为，根本原因是目前的制造平台限制了基因治疗的生产。“问题在于，这些小型基因疗法的设置成本与投资回报成正比太高，因此我们必须找到一种方法来克服这一点。”他说。提高售价就是手段之一。从成本角度考量，就Casgevy、Lyfgenia来说，动辄200-300万美元的基因疗法定价“不算高昂”。Hunt指出，大多数罕见疾病的护理标准费用比基因疗法更昂贵。事实上，严重血友病A患者的终生费用超过2100万美元、严重镰状细胞病患者支付400万-600万美元、输血依赖性地中海贫血患者支付540万美元。但过于高昂的付费，企业销售端也很难实现变现，业内不乏有其他的声音，“2024年，细胞治疗公司可能仍然不如其他生物技术公司”。虽未受去年CAR-T调查风波牵连，但Triumvira Immunologics CEO表示，细胞疗法仍然处于禁区内，除非一些能展现管线与公司价值、手握良好疗效数据或针对亟待解决的尚未满足的临床需求的公司，或有可能脱颖而出。 尽管这是一个非常拥挤的空间，还有相当多的人坚信细胞疗法能够走出这个“禁区”。今年，我们或将看到更多罕见遗传病患者受益于基因治疗。除已获批的五种基因疗法，还包括首次批准用于实体瘤的过继细胞疗法，以及美国首次批准同种异体T细胞疗法。值得关注的还有，治疗血友病A、血友病B，以及营养不良性大疱性表皮松解症的额外疗法。3“从容”扩张的减重领域说到GLP-1药物，诺和诺德和礼来是首先就会想到的制药公司。 2023年，诺和诺德CEO Lars Fruergaard Jørgensen曾在JPM大会上表示，糖尿病药物Ozempic的销售额增长了50%，肥胖药物Wegovy的销售额增长了500%。2021年，该公司肥胖药物Wegovy推出，囿于生产力的供不应求，其消费端就一直处于停滞状态。但毫无疑问的是，诺和诺德“轰动性”的销售引领了该领域医药市场经济增长模式的范式改变。同样，礼来也由此水涨船高，市值一跃成为全球第一的药企，达到6000亿美元。巨头打头，市场容积率也直线上升。据分析师Richard Vosser估计，到2032年，全球减重市场将达到710亿美元，其中诺和诺德和礼来各占整个销售额的45%。在JPM会中，Jørgensen却谦逊的表示，诺和诺德在减肥领域“刚刚起步”。2024年，诺和诺德计划将更深入地进入蓬勃发展的肥胖市场。为实现这一目标，诺和诺德将扩大其生产能力。诺和诺德CEO Lars Fruergaard Jørgensen诺和诺德制造业增长并不是一夜之间发生的。据公司财报披露，2023年，诺和诺德的GLP-1糖尿病药物Ozempic的销售额增长了50% ，Wegovy增长了500%。Jørgensen表示，这与正在进行的产能扩张的规模有点关系。并认为，产能的扩张，将是诺和诺德未来几年能力建设的持续征程。与此同时，诺和诺德还试图通过心血管结果研究SELECT等试验建立“额外”的临床证据，以讲述关于治疗肥胖药价值的整个故事。礼来也正在做大GLP-1领域的蛋糕，将其适应症往心血管风险、睡眠呼吸暂停等方向发展。其CEO David Ricks在会中直言："诺和诺德在减肥领域值得尊重，我们已经竞争了100年，但在肥胖治疗领域，两者之间的竞争推动了彼此更快地推进更多适应症进程。”当老牌玩家诺和诺德、礼来计划以疾病领域扩大而立足时，也有不少竞争对手在场边等待，渴望进入擂台。就安进而言，进入减肥领域是在深思熟虑之后。该公司CEO Robert Bradway此次会上称，这意味着开发“差异化的、互补的”管线，安进“可以做出重大改变”。目前，该公司除了其II期候选药物MariTide、maridebart cafraglutide，以及尚处于I期的口服小分子AMG 786外，安进还拥有六款肥胖候选药物的临床前管线，这些候选药物正在“迅速发展”。“进入一个竞争激烈的领域总是有风险的”，Bradway承认，但安进的自信在于其差异化分子的开发市场，该公司相信其方法与目前其他可用产品大有不同。与之有类似想法的，还有赛诺菲。赛诺菲研发主管Houman Ashrafian表示，产品自研一直是其长期目标，对并购总体上持“开放态度”。尽管五年前，赛诺菲自研GLP-1药物在中期试验失败，但Ashrafian仍表示，他们可能会在几年内继续研究下一代产品——这些产品或针对性更强、副作用更小。此外，富饶的GLP-1也是众多MNC的掘金地。本次会上，辉瑞也透露，减肥药将是下一个重大产品，并预计该领域年销售额可能达100亿美元。在该领域管线，辉瑞还增加了新的GLP-1 522，目前处于临床I期。另外，其Danuglipron预计将于2024年上半年公布II期数据。参考资料：1.JPM24官网2.各公司官网更多优质内容，欢迎关注↓↓↓