BMX

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务： 本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

4个月4款申报上市！“Follow”的DPP-4抑制剂将迎爆发2023-04-272023年4月26日，石药集团开发的1类新药普卢格列汀片（DBPR108片）递交的上市申请获得国家药品监督管理局正式受理，用于治疗2型糖尿病。关于普卢格列汀片普卢格列汀片是一种新型口服二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，对DPP-4具有高选择性和强抑制性。通过抑制DPP-4，使内源性活性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平升高从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰高血糖素分泌的抑制作用，进而降低血糖水平且不诱发低血糖和增加体重。关键性3期临床研究此次申报是基于在中国开展的两项关键3期研究，即普卢格列汀片单药3期试验（CTR20191987）、普卢格列汀片联合二甲双胍3期试验（CTR20192506），这两项研究共纳入约1000例2型糖尿病受试者。2022年8月，石药集团公布了该研究的主要结果，这两项3期试验结果均达到预设终点。结果显示：单药试验结果显示，治疗24周后，普卢格列汀片治疗组HbA1c水平变化显著优于安慰剂组，同时非劣于阳性药磷酸西格列汀片组。与二甲双胍的联合试验结果显示，治疗第24周后，普卢格列汀片治疗组HbA1c水平变化显著优于安慰剂组。此外，普卢格列汀片组的安全性数据显示安全性与西格列汀组和安慰剂组相似。来源：CDE官网中国糖尿病市场持续扩容2型糖尿病是一种慢性代谢疾病，近些年糖尿病患病率持续上升，已经成为全球重大公共卫生问题之一。根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2021年中国成人糖尿病患者有1.41亿人，患病率高达11.6%，其中90%以上为2型糖尿病。根据公开数据，2021年中国糖尿病药物市场规模为454亿元人民币，同比增长12.8%，2016年至2021年复合增长率为8.6%，预计2021年至2026年复合增长率为11%。2021年中国医院终端糖尿病销售额为343亿元人民币，占比75.5%，同比增长8.2%，2016年至2021年复合增长率为8.3%。中国糖尿病药物市场规模（2016年至2021年）国内DPP-4抑制剂研究情况DPP-4抑制剂是治疗糖尿病主要药物之一，它通过抑制体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分解代谢而发挥作用。DPP-4抑制剂能提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。DPP-4抑制剂是一种新型的糖尿病口服药物，具有很多优点，如：一天服用一次，餐前餐后均可服用；不增加低血糖风险，胃肠道副作用少；不增加心血管事件的发生率，安全性及耐受性高等诸多优势。因此，DPP-4抑制剂是各大药企眼中的香饽饽，国内市场火热。根据公开数据，国内DPP-4抑制剂市场规模持续增长，中国DPP-4靶点药物的年销售额呈持续增长趋势，同比增长率在2018年为最高。2021年，DPP-4抑制剂销售额近30亿。迄今为止，全球范围内上市了多款DPP-4抑制剂，进入国内市场的有DPP-4抑制剂有利格列汀、曲格列汀、提格列汀、沙格列汀、维格列汀、西格列汀等。除了曲格列汀，其余DPP-4抑制剂均被纳入国家医保目录。国内获批DPP-4抑制剂凯莱英药闻整理，截止2023年4月全球范围内临床在研的DPP-4抑制剂约有28款，第一梯队临床3期的有4款，临床2期的有15款，临床1期的有9款。目前国内约有12款临床在研的DPP-4药物，涉及的企业有海思科、轩竹生物、苑东生物等。申报上市的产品多达5款，虽然还没有上市的国产DPP-4抑制剂创新药，但该类药物研发竞争格局已十分激烈。2023年2月，信立泰的1类新药苯甲酸复格列汀片（信复清）申报上市申请获得国家药监局受理。苯甲酸复格列汀片为DPP-4抑制剂，具有口服吸收迅速，半衰期长，作用持久等特点，目标适应症为2型糖尿病。恒瑞医药布局了瑞格列汀二甲双胍片，已于今年1月13日提交上市申请。2023年1月，海思科的DPP-4超长效抑制剂HSK7653片的上市申请获得CDE受理，用于治疗2型糖尿病。该药最大的特色是双周降糖药，有望成为全球首个DPP-4双周制剂。苑东生物自主研发的1类小分子优格列汀正在开展3期研究，是一款周制剂。目前国内尚无DPP-4周制剂口服降糖药上市。由华东理工大学研究团队研发的马来酸博格列汀同样为DPP-4周制剂，该研发项目已与山东百极地长制药达成合作协议，目前处于临床1/2期阶段。正大天晴布局了2款DPP-4抑制剂1类新药，分别为TQ-F3083胶囊、TQ05510胶囊，足见公司对该类药物的重视。国内在研DPP-4抑制剂凯莱英药闻整理，截止2023年4月GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的对比GLP-1受体激动剂作为近几年非常火热的降糖药，占据了很大的市场空间。那么，DPP-4抑制剂与之相比，有哪些优势呢？梳理二者的相关信息，我们发现，GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂有相同的作用机制，即增强胰岛素分泌，一直胰高血糖素分泌；不良反应的表现上也相似，均是胃肠道反应；低血糖风险上也基本一致。不同点具体表现在以下几个方面。给药途径：GLP-1受体激动剂目前主要是皮下注射，DPP-4抑制剂是口服给药。作用方式：GLP-1受体激动剂可以抵抗DPP-4降解，半衰期更长；而DPP-4抑制剂有效GLP-1的失活，使内源性GLP-1在体内蓄积，在生理范围内增加有活性的GLP-1水平。心血管作用：GLP-1受体激动剂具有心血管获益；DPP-4抑制剂不增加心血管病变风险。对体重的影响：GLP-1受体激动剂能延缓胃排空，降低食欲，显著降低体重；DPP-4抑制剂在胃排空、抑制食欲等方面的作用较弱。4.77亿美元！韩国大熊制药早期BTK&ITK双靶点抑制剂海外授权2023-04-282023年4月27日，Daewoong Pharmaceutical（大熊制药）宣布已与美国生物技术公司Vitali Bio签署了其自身免疫性疾病候选药物DWP213388的全球许可协议。根据该协议，Aditum Bio的投资组合公司Vitalli Bio获得Daewoong的候选药物DWP213388在全球范围内的开发和商业化独家权利，Daewoong保留该产品在包括韩国在内的一些亚洲地区的权利。Daewoong将获得超过1000万美元的预付款，这笔交易高达4.77亿美元。此外，Vitali Bio将获得Daewoong开发的早期双靶点抑制剂的许可权。关于DWP213388DWP213388是大熊制药开发的一款自身免疫性疾病口服药物，目前在临床1期研究阶段，拟用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性自发性荨麻疹等适应症。该产品可选择性抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和白细胞介素-2可诱导T细胞激酶（ITK），这两种酶参与B细胞和T细胞等免疫细胞的激活。与现有的仅抑制B细胞或T细胞的治疗方法不同，DWP213388是一种first-in-class新药，可以同时抑制BTK和ITK，因此比传统的单一疗法更具疗效潜力。去年8月，DWP213388的IND申请获得美国FDA批准，启动1期临床试验。在各种自身免疫性疾病动物模型中，如类风湿性关节炎（RA），该候选药物已经证实了优异的疗效。自身免疫性疾病市场规模自身免疫性疾病（AID）是指机体对自身抗体发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，具有患病人口多、致残致死率高的特点。常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝病、自身免疫性糖尿病等。根据公开数据，全球自身免疫性疾病治疗市场保持稳定增长，2020年全球自身免疫性疾病药物市场规模约为1206亿美元，同比上升1.43%，预计2021年达到1270亿美元。在整体市场增长同时，治疗手段也出现了产品迭代。目前，BTK抑制剂、JAK抑制剂等新一代小分子靶向药因为较传统治疗手段更优的临床疗效将逐步替代传统药物的市场地位。BTK/ITK抑制剂研究情况自身免疫性疾病的机制复杂，对这类疾病相关信号通路的研究非常有挑战。激酶是一类能够磷酸化人类蛋白组中三分之一蛋白的酶，且在免疫细胞的多个信号通路中都有分布，因此小分子激酶抑制剂针对自身免疫面疾病具有很好的治疗潜力。TEC激酶家族主要在造血细胞中表达，TEC家族所介导的信号转导主要在免疫细胞的分化、发育、增殖和凋亡等多种过程中起着重要的作用。TEC家族成员有BTK、ITK/TSK/EMT、TEC、TXK和BMX，其结构具有高度同源性。其中，BTK和ITK两个激酶分别在B细胞和T细胞的激活中发挥作用，BTK和ITK是具有吸引力的药物靶点。ITK属于非受体型酪氨酸激酶TEC家族成员之一，其在T细胞系中特异性表达，从而诱导IL-2、IL-4和IL-13的产生。ITK是在T细胞信号通路中起着重要作用，能够正向调节TCR信号通路，诱导IL-2、IL-4和IL-13的生成。ITK可调节人体的免疫功能。BTK是TEC家族的成员之一，除T细胞和终末分化的浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK能够调节肥大细胞中的Fcε受体(FcεR)信号传导，参与到IgE介导的疾病。在啮齿类动物模型中，BTK抑制剂可通过减少自身抗体的产生和炎症细胞因子的产生来防止关节炎或系统性红斑狼疮的发展。ITK和BTK信号通路目前，全球有5款BTK/ITK抑制剂，其中上市1款，为伊布替尼。全球BTK/ITK抑制剂研究情况凯莱英药闻团队整理，截止2023年4月伊布替尼是由艾伯维和强生共同研发的第一代BTK抑制剂，伊布替尼之所以疗效卓越，在于其独特的的BTK/ITK多靶点作用机制。除了强效抑制BTK靶点外，伊布替尼对ITK靶点的抑制作用同样强效。伊布替尼通过抑制ITK靶点，可恢复或增加T细胞的数量，促进T细胞向有利方向分化，抑制其向不利方向分化，改善T细胞功能，调控肿瘤微环境。作为第一代BTK抑制剂，伊布替尼攻克了许多适应症，从上市后便保持连年增长的势头，2021年拿下97亿美元的亮眼业绩。2022年销售业绩为83亿美元，业绩的下滑与新一代BTK抑制剂上市抢夺市场有关系。2017-2022伊布替尼的销售情况（来源：佰傲谷）除了DWP213388，大熊制药还布局了一款BTK/ITK双靶点抑制剂，即DWP218，同样用于自身免疫性疾病的治疗，目前正在临床前开发阶段。关于Daewoong Pharmaceutical大熊制药成立于1945年，是韩国一家领先的制药公司。凭借强大且创新的内部研发和先进的制造设施，大熊制药为全球客户提供全面的医疗保健解决方案。为了继续建设其成为一家强大的全球医疗保健公司，大熊制药在亚洲和美国建立分支机构和研究中心，扩大了国际业务。大熊制药还在全球100多个国家扩大了战略伙伴关系。2022年，大熊制药签订了一笔价值为9.23亿美元的许可协议，扩大了其在全球市场的影响力，该协议许可 Fexuclue（用于治疗胃食管反流）在上市的第一年内在菲律宾和厄瓜多尔使用。此外，大熊制药成功推出了Envlo，这是韩国首个用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂，并与巴西和墨西哥签署了价值8436万美元的出口合同。关于Aditum BioAditum Bio是由诺华前首席执行官Joe Jimenez和诺华生物医学研究院（NIBR）前院长Mark Fishman博士于2019年共同创立的一家生物技术投资公司。Mark Fishman博士目前也是哈佛医学院的教授。在Mark Fishman博士任期内，NIBR发现并成功进行了120多个适应症的90种新药的临床试验。Vitalli Bio是Aditum Bio组建的第九家公司，与传统制药公司相比，Vitalli Bio具有独特的投资和运营模式，利用数据、软件和技术积极推动候选新药进入临床。Aditum Bio公司团队在全球制药行业和临床开发方面拥有丰富的经验，将积极参与DWP213388的开发。生物技术已成为韩国新的经济引擎生物技术和医学相关产业已成为韩国新的经济增长引擎。根据韩国食品医药品安全处的数据统计显示，2021年韩国医药品市场规模突破25万亿韩元（约合人民币1285亿元），同比增长9.6%。同时，根据韩国产业通商资源部发布的《2021年全年进出口动向》显示，2021年韩国医药品出口额为84.9亿美元，同比增长20.5%。制药、生物产业正在成为引领韩国经济的未来主力产业。2022年度，韩国新增上市药品1782件，目前，韩国的生物药产业年产值己进入世界Top15榜单，并成为全球第十大临床试验基地，首尔在全球临床试验城市排名中位列第一，在美国FDA批准的新药数量排名中，韩国位列第十位。封面图来源：123rf点击报名，学无止境，闪药人生！

又一重磅ADC交易达成，可以再次确认，ADC出海潮正式来临。这一幕似曾相识，在2001年中国加入WTO后，出口成为拉动中国增长的三驾马车之一，爆发力十足。那之后，Made in China攻城掠地，中国也成为了“世界工厂”。如今，随着中国生物科技的发展，Biotech遍地开花，正在呈现一片勃勃生机的景象，“出海”正在成为发展到新动力。然而在这繁荣的景象之下，当年的Made in China曾遭遇过假冒伪劣的质疑，而如今Biotech的出海，也遇到了这样的困扰。不过，时代不同，这样的比较没有意义，事实的真相、利益的权衡还需仔细甄别。01出海潮来临2月23日，乐普生物和康诺亚共同宣布，与阿斯利康就CLDN18.2抗体偶联药物(ADC)CMG901达成全球独家授权协议。根据协议，由乐普生物和康诺亚合资设立的KYM Biosciences将获得6300万美元的预付款和11.25亿美元的里程碑付款，以及两位数的分层特许权使用费，总计金额高达11.88亿美元。来源：乐普生物公告CMG901是一种用于治疗CLDN18.2高表达的G/GEJ癌及胰腺癌的CLDN18.2靶向ADC，是全球首个进入临床开发阶段的CLDN18.2靶向ADC。在结构组成上，CMG901由一种人源化抗CLDN18.2抗体、一种干扰MMAE的高细胞毒性微管及一种将MMAE共价附着在CLDN18.2抗体上的蛋白酶可剪切接头构成。CMG901通过与在肿瘤细胞表面上表达的CLDN18.2特异结合，其后透过靶点介导内吞作用内化至肿瘤细胞内。于接头的溶酶体蛋白酶剪切后，MMAE被释放至细胞质，与微管结合并抑制微管蛋白聚合，从而干扰微管相关功能，最终导致肿瘤细胞死亡。CMG901结构，来源：康诺亚招股书此前，CMG901已在中国及美国取得临床试验申请批准，并获美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格，被国家药监局纳入突破性治疗品种。目前，该产品正在进行治疗CLDN18.2阳性表达的实体瘤的I期临床试验。在2023年1月举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2023 ASCO GI）上，乐普生物/康诺亚公布了CMG901治疗晚期实体瘤的Ia期剂量递增临床研究最新数据：8例接受CMG901治疗的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%，可谓光芒十足。CMG901作用机制，来源：康诺亚招股书ADC的大交易额License-out已经不再是新鲜事，近两年的创记录交易事件均发生在ADC药物领域。荣昌生物ADC药物维迪西妥单抗26亿美元创下2021年国内药企出海记录，科伦博泰在2022年总共对外授权了9款ADC，全年超117亿美元的总交易额恐怕在未来几年内都很难有Biotech能够突破。此外，石药集团、礼新医药、多禧生物等药企也均达成了超10亿美元总交易额的ADC出海协议。此番乐普生物/康诺亚授出的CLDN18.2 ADC是近年来最热门的研究靶点之一。CLDN18.2已被确定为在肿瘤中广泛表达的高度选择性分子，包括胃癌、胃食管连接部腺癌、胰腺癌、食道癌及其他多种实体瘤。研究发现，CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，在正常组织中几乎接触不到，而其表位则暴露在肿瘤细胞表面，可用于单克隆抗体靶向治疗。这些生物学特征表明，CLDN18.2是治疗药物开发的理想肿瘤靶点。据不完全统计，目前在研的CLDN18.2近百余种，研发药物涵盖单抗、双抗、ADC、CAR-T等。其中，在研CLDN18.2 ADC药物有16种，以国内企业布局居多，包括礼新医药、荣昌生物、德琪医药等。全球范围内，在研CLDN18.2ADC情况，来源：参考资料2事实上，在刚刚过去的一个星期前，一则诺诚健华“重获”已License-out项目权益的消息，为火热的“出海”氛围浇了一盆冷水。02谁的问题？2月16日，诺诚健华发布公告称，美国知名生物技术公司Biogen（渤健）终止BTK抑制剂奥布替尼的全球开发协议，诺诚健华将重获许可协议项下授予渤健的所有全球权利，包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益，以及源自奥布替尼的商业收益。来源：诺诚健华公告该协议于2021年7月签订，根据双方合作协议约定，渤健除向诺诚健华支付一次性不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元外，还将提供不超过8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款，另外诺诚健华还可获得基于净利润销售额的分层特许权使用费。这一合作不仅给诺诚健华带来巨大收益，为其2021年实现营收10.43亿元，更是为其后续登陆科创板提供了极大的助力。如今交易取消，市场一遍看衰，诺诚健华的股价也遭遇暴跌，两天跌去超35%。至于合作取消的原因，诺诚健华在公告中并没有明确表示。市场猜测可能是由于BTK抑制剂的肝损伤问题，2022年12月，诺诚健华公告，美国FDA已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。本次搁置是基于在使用奥布替尼的进行中的多发性硬化症（MS）Ⅱ期临床研究及其他非多发性硬化症（MS）自身免疫性疾病的研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤病例。但事实上，BTK抑制剂引起肝损伤并非奥布替尼独有的问题，赛诺菲的Tolebrutinib和默克的Evobrutinib的临床试验都曾被美国FDA叫停，原因都是肝损伤。不过以上两款药物通过调整后，临床试验都能继续进行。实际上，奥布替尼作为潜在Best-in-class的BTK抑制剂，其安全性几乎也是同类最佳。首先，奥布替尼具有良好的靶点选择性。KINOMEscan是一种活性位点竞争结合测定，可定量测量测试分子与激酶之间的相互作用的测定。树形图的每个分支代表一个人类激酶。下图显示奥布替尼与其他已上市三种BTK抑制剂结合的激酶在激酶组树上的对比。奥布替尼与其他已上市三种BTK抑制剂在激酶组树上的对比来源：诺诚健华招股书从上图比较中可以看出，伊布替尼不单会抑制(>90%)BTK，亦会抑制包括表皮生长因子受体(EGFR)、胞质酪氨酸蛋白激酶(BMX)及肝癌中酪氨酸激酶(TEC)在内的十几种激酶，因为它是第一代BTK抑制剂，脱靶概率要高出许多。而在与第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼的比较中，奥布替尼也能表现出更优秀的靶点选择性。第二，奥布替尼拥有良好的药代动力学特性及更佳的靶点抑制。奥布替尼在低剂量下显示出持续的BTK靶点抑制，其独持生物利用度可每日一次给药150毫克，而阿卡替尼为每日两次给药100毫克；伊布替尼为每日一次给药420毫克。现有的临床数据显示奥布替尼具有良好的药代动力学特征，单次服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奥布替尼后，药物的峰值浓度与剂量成正比这数据表明奥布替尼具有良好的生物利用度及线性的药代动力学特征。奥布替尼给药后血浆浓度曲线，来源：诺诚健华招股书三是良好的安全性及强大的疗效。目前已获批的三款BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）已显示出常见毒性。此等毒性可能归因于它们的脱靶效应，如腹泻、出血及房颤这也导致了患者的不耐受性并限制了其临床用途。而奥布替尼显示出良好的安全性，并被发现对五个分开进行的研究中的患者耐受性良好。奥布替尼与其他三款BTK抑制剂不良事件不完全对比，来源：诺诚健华招股书基于以上临床试验数据，我们有理由相信奥布替尼的后续研发不成问题，诺诚健华也表示，将与美国FDA紧密合作以解决临床试验停摆的问题，包括实施更完善的安全措施。所以此番诺诚健华的“重获权益”，交易的对方，也就是渤健的问题可能更大一些。03“重获权益”启示录据了解，过去几年，渤健受新冠疫情影响，主营业务受到了较大影响，收入持续下降，2022年总营收不到100亿，只能靠变卖资产来凑利润。渤健新任CEO Viehbacher也表示：在过去几年里，公司有些迷失了方向，收入不断在下降。因此，当前首要任务是恢复公司增长，未来将不断推进削减成本计划，目标是每年节省10亿美元。所以如果从既定事实来看，诺诚健华“重获权益”不仅获得了不可退还的首付款1.25亿美元，更将多发性硬化症管线重新揽入怀中，这可是一个200亿美元的广阔市场。回看自2022年初以来中国药企的出海药物，“重获权益”的不止诺诚健华一例。2022年12月，礼来在PD-1竞争格局激烈之下，退回了信达生物PD-1信迪利单抗的海外权益；2022年5月，信达生物另一款授权给Coherus的贝伐珠单抗生物类似药也被终止。放眼全球，合作终止更是再正常不过的事情。据不完全统计2022年全球生物医药行业终止合作的医药BD交易共71笔，其中85%（60/71）为创新药项目。包括辉瑞终止心血管反义疗法vupanorsen合作、Otsuka终止HIF-PH抑制剂vadadustat合作、赛诺菲终止合作开发SHP2抑制剂RMC-4630等。总结发现，这些药企研发合作终止的原因虽然各异，但主要分为主动和被动。主动大多是由于企业在创新药的研发中，因市场竞争格局的改变或对未来市场竞争加剧的担忧，进而选择主动暂停研发。而被动，这主要是药物因疗效或安全性不及预期。未来，在越来越多的药企加速开发创新药开发的进程下，这种合作终止情况将成为常态。毕竟随着临床试验深入推进，不可控因素将不断增多，同时对合作企业的临床开发和资金支撑能力要求也将越来越高。结合上述国内ADC出海潮来看，虽然Biotech的License-out正在进行得如火如荼，但直到一款药物的生命周期走完之前，一切都存在变数。这些还处于早期阶段就已经授出权利的ADC药物，能否顺利成功研发、又能否如愿取得预期的商业利益，只有时间才能给出答案。04结语人类在药物研发的历程中，已经渐渐地从纯粹的治病救人的初衷，发展到资本介入后的赚钱游戏。因此，一款药物的成功研发，受到很多因素的干扰，企业发展、融资能力、临床数据等各个因素都可能成为成功路上的绊脚石。在国内Biotech出海潮的狂欢氛围下，我们需要更加沉下心来投入到研发当中，只有真正的金子才会发光。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1、乐普生物、康诺亚、诺诚健华官网、公告、招股书等2、《高达12亿美元ADC出海！阿斯利康获得乐普生物Claudin18.2 ADC新药CMG901全球权益》，凯莱英药闻，2023-2-233、《2022年终止合作的重磅医药交易》，医药魔方，2022-12-254、《热点调查|诺诚健华痛失大单，还能再次扬帆“出海”吗？》，估值之家，2023-2-21END👇关注药渡数据媒体矩阵