NK2R

作者 | 李昀来源 | 深蓝观2024年，对MNC（跨国药企）而言，注定是不平静的一年。在经历过一轮完整的美元周期之后，在上一代靶点/技术/适应证竞争格局基本成型，在新冠黑天鹅的扰动结束之后，全球制药行业如今又到了一个面临重新洗牌的关口。而这样一个关键节点下，中国又通过自身的积累短期一跃成创新大国，对全球制药格局很难说没有影响。也正因如此，从去年开始，中国已经全面成为一众海外猎药人的乐园。根据医药魔方数据库信息，2023年国内共发生近70笔创新药license out交易，已披露交易总金额超过350亿美元。MNC们的手牌里，越来越多来自于中国公司的项目。刚刚从翰森制药引进管线的GSK，其CCO在去年12月接受金融时报采访时提到，中国高水平的生命科学工业使其成为了一块分子宝地，而企业通常只要求本地的商业化权利，这也降低了谈判的难度。但同时，这一年频发的退货事件也似乎让刚刚尝到一些甜头的中国创新药产业，第一次看到了这些跨国药企喜怒无常的一面。“中国的biotech和产业里的投资人，多少都要去把一把这些大药企的脉。”一名投资人表示。“一方面，这些MNC是你潜在的买方，你必须了解对方的需求，才不至于后来被莫名其妙地退货；另一方面，你又要做FIC或BIC，那么这些MNC就是你的对手，你又得去做一些差异化的东西。这两者的度有时很难把握。”在过去，这些MNC多多少少起着风向标的作用。起步阶段的中国biotech跟风而上，和MNC的全球定价机制打价格差，确实起到了一定的行业带动作用，其中最具代表性的就是各种国产PD-1。到了2024年，像PD-1这样产生核爆威力的产品还没有出现，而行业整体刚刚跋涉过为期三年的资本低谷期，又将面临大批专利到期的威胁。可以说，目前几乎所有的MNC都在“大胆假设，小心求证”中摸索前进。曾经的风向标们开始晃动。“我接触过的MNC的人，大部分都提到今年总部的研发压力会很大，可能会适当削减一部分营销投入，其中也包括中国地区，商业化都会倾向于交给当地合作伙伴来做。所以我认为，未来一年中国药企也会迎来一些license in的机会。” 上述投资人说。行业的焦虑是全球性的。2024年的MNC已经步入了上一个黄金时代的尾声，正在纷纷构思下一个篇章的写法。而海外大厂们的一举一动，也很大程度上引领着国内生物医药行业的决策。01专利悬崖旁的新生根据IQVIA统计数据，近三年仿制药销量在全球主要地区呈现上升趋势。与之相对的是，原研销量一路下跌。这变相说明了全球新药研发已经进入瓶颈期，原研药变现的速度已经无法领先于专利到期后的仿制药冲击。生物医药行业的逻辑比较特殊，遵循的是反摩尔定律。就像爬一座山，爬得越高，速度就越慢。而MNC就是高位者，要想不被后来者赶超，就必须尽快在专利保护期内将过去积累的红利转化为新的速度。留给MNC的时间不多了。如今主宰销量榜Top10的药王们，大部分都将在五年之内失去关键专利。准确来说，倒计时从去年就已经开始了。首当其冲的是强生的顶梁柱：乌司奴单抗，这支每年为强生贡献百亿美元的大单品在去年9月专利到期。所幸相关生物类似药尚未通过审批，为公司创造了暂时的缓冲期。不久的未来，安进等公司将大举进军曾被乌司奴单抗垄断的银屑病市场，强生也在积极寻找下一个增长点。在12月份的企业业务评估中，强生为接下来几年的业绩拿出了25种在研产品。其中进度最快的当属治疗多发性骨髓瘤的CAR-T 产品Carvykti，计划于年内提交美国与欧洲的上市申请。属于公司短期关注重点的还有CD3/GPRC5D双抗Talvey，同样针对多发性骨髓瘤。Talvey于去年8月凭借1/2期试验数据在美国上市，用于五线治疗，未来几年公司将主要发力于产品提线上。然而，要想在血液瘤赛道杀出重围并不容易，和实体瘤相比僧多粥少。因此，市场对强生的产品矩阵反响一般。“强生可能也意识到这一点，所以它的目标就是尽量吃下一个适应症的全部市场。但这种思路可能有点问题。因为最好的机会永远来自于靶点和机制，而不是适应症。”一名投资人认为。和强生一样走在悬崖边缘的还有艾伯维。曾经的药王修美乐也在去年专利到期，安进于1月在美国市场率先推出生物类似药，其他制药商的生物类似药也陆续进入美国市场。上市以来，修美乐已经缔造了超过2000亿美元的市场神话。但没有了修美乐的艾伯维，还有Skyrizi来接棒。这款针对银屑病的药物自上市以来就势头强劲，上市第三年年销售额就已经达到51.65亿美元，已有机构预测会在今年跻身畅销药TOP10。艾伯维的另一款免疫类药物Rinvoq的商业化进展也很不错，公司预测两款产品的总销售额将在2027年突破修美乐的纪录。两款已经成功商业化的产品在手，艾伯维的2024也会更从容一点。这两年的动作表明，ADC领域是公司寻找的下一个增长点。然而，这两年公司的ADC之路走得并不顺，引进的管线几乎没活下来几个。沉寂一段时间后，去年11月，艾伯维又以101亿美元的价格大手笔并购ADC龙头公司ImmunoGen。看起来，2024年对艾伯维的ADC业务而言又会是一次新的开始。如今的畅销药TOP10里，再生元的眼科药物阿柏西普关键专利也将在明年到期。和艾伯维一样，再生元同样在榜单里留有后手。公司另一王牌产品达必妥，预计2024年的销售额将接近135亿美元。这也为今年公司继续死磕早期ADC管线、试验自研的技术平台准备好了粮资。总的来说，目前除了强生时间紧、任务重以外，以艾伯维和再生元为代表的MNC虽然面临专利悬崖，但由于握有“双强”产品，依然在研发时间上有提前量和容错率。但值得一提的是，由可瑞达领头的真正大部队，将在2027/28年左右迎来专利到期。因此，2024年只是一个开始，之后两年行业内的专利焦虑一定会层层加剧。专利悬崖倒逼着这些曾经靠着大单品贡献的TOP巨头不断往新赛道切入，而到底是在既有领域里继续深耕还是换一个赛道错位竞争，这种“焦虑”大幅加剧了全球产品和适应证竞争格局的洗牌。而制药行业又是一个“偶然性”高的行业，你永远也想不到五年后谁才是新的药王。种种因素，让每一次的MNC大洗牌，都变得波谲云诡。02多守护阵地从艾伯维和再生元的选择来看，ADC大概率依然是这一年的研发主旋律。但也有一些公司并不打算凑这个热闹，虽然理由各不相同。其中最典型代表就是礼来和诺和诺德，GLP-1的赛道的确还值得继续“外卷”下去。礼来新产品替尔泊肽的销量距离司美格鲁肽仅一步之遥，今年也将继续在市场端发力。而今年司美格鲁肽的竞争点，在于证明产品会为肥胖患者带来心血管获益。老产品对决，新管线也要暗中较劲，诺和诺德备受瞩目的新一代减重产品CagriSema将在今年进入Ⅲ期，阶段性数据如何将影响未来公司的战略方向。对比礼来GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂瑞他鲁肽又会如何，已经成为行业内最受关注的话题之一。诺和诺德的钱，在今年大概率还会围绕减重管线花出去。比如去年8月，诺和诺德收购加拿大公司Inversagopharma，获得其核心管线CB1r反向激动剂INV-202；20天后，诺和诺德又收购了EmbarkBiotech，拿到了靶向速激神经肽受体2产品（NK2R）。还有一部分精力会花在适应症拓展上。去年，司美格鲁肽在治疗NASH的2期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除；在针对阿尔兹海默症的临床中，服用过司美格鲁肽后的样本，痴呆的发生率在统计学上显著降低了53%。巧的是，礼来也在阿尔兹海默症上颇有野心。去年7月，礼来宣布其已向FDA提交了阿尔兹海默病新药Donanemab的上市申请。在所有受试者中，使用donanemab治疗18个月时淀粉样斑块平均减少了84%，市场预期其将成为卫材Lecanemab的有力竞争者。另外，另一款礼来的阿尔兹海默症在研药物Remternetug也已进入Ⅲ期阶段，预计2025年初步完结，公司称其机制为Donanemab的升级版。总的来说，无论是减重还是阿尔兹海默症，礼来和诺和诺德两家公司的“别苗头”，提示了MNC从肿瘤赛道以外获益的可能性。但席位有限，还有一部分公司虽然同样绕开热门赛道，却似乎无缘同等水平的好处。其中最具代表性的就是BMS。跟其它在ADC、CAR-T、mRNA等领域激进的MNC相比，BMS这两年的管线显得较为老派。公司的核心管线和主要投入还是放在了免疫治疗上。和前两年一样，2024年BMS的主线还是探索O药在“O+Y（伊匹木单抗）”和“PD1+LAG3”等联合疗法中的应用。BMS的产品线其实并不单调，但是产品结构不均衡。虽然公司有两款CAR-T产品：Abecma和 Breyanzi，但销售总额连吉利德CAR-T产品的一半都不到。也不及公司核心产品O药的一个零头。“BMS还是偏保守，能理解公司围绕核心产品O药的初衷。但如果是为了和K药竞争，那就应该更大胆一点。毕竟现在O药和K药比差了一头，那比如用来做联合的ADC就要买更有优势的。但反倒是人家默沙东，去买了第一三共的ADC。这样下去只会差距越来越大。”上述投资人表示。03数量VS质量诸多行业人士观察到，2024年将是MNC缩小盘子，以“精”取胜的一年。诺华可能是一众MNC中瘦身最快的。从2022年剥离仿制药和生物类似药部门Sandoz开始，一年时间里，诺华管线中的实体瘤药物从42款被削减到了28款，放弃的基本上都是一期项目。诺华的做法可能是明智的。公司保留下来的核心实体瘤产品Kisqali，直接瞄向的是乳腺癌这一大适应症。从去年公司在ASCO 公布的中期结果来看，这款Second in Class的CDK4/6抑制剂，仍是公司市场和医学部门接下来开发的重点。然而，和诺华不同的是，还有一些公司仍然在“买买买”，在不同领域加快了开疆拓土的步伐。比如辉瑞。看起来，去年公司的大手笔是疫情中赚钱到手软后的挥霍。“实际上，辉瑞也到转型期了。作为航母级药厂，辉瑞还是在吃一些老药的老本，在肿瘤赛道上底子薄弱。正好趁现在交易价格低，适合抄底。”上述投资人说。于是，我们看到辉瑞在去年：一方面在全球范围内累计裁员超2000名，另一方面一直在买一些和公司新上市产品关系不大的管线和公司。比如8月收购的做罕见病治疗的基因疗法公司Bamboo Therapeutics；比如以430亿美元收购ADC药企Seagen，并计划创建一个新的肿瘤学业务部门。然而肿瘤就像一座围城。像辉瑞这样的公司想进去，还有一些公司想出去看看。比如罗氏。2023年，公司的肿瘤管线占了一半，新药约 37 条，新增适应症管线约 40 条，类型包括双特异性抗体，传统小分子激动剂和抑制剂，单克隆抗体以及抗体类融合蛋白等。这也使得罗氏成为了全球最“烧钱”的药企——2022年，公司以151.5亿美元的研发支出位列榜首，比第二的强生高出约 5.5 亿美元。高投入带来的是高回报——罗氏同样也是净利润最高的药企之一。但是肿瘤这条赛道逐渐内卷，变相拔高了研发成本，也增加了研发失败的风险。只要老产品换代稍慢了一点，曾经的头牌药企就会分分钟掉出前五名。因此，罗氏在2024年大概率也会延续去年的战略，盘子不缩反增，建立肿瘤领域以外的安全区。在去年H1的报告中，公司2022年初推出的眼病新药双抗Vabysmo再次成为增长主要推动力，销售额近10亿瑞士法郎。在众多新品种和新领域开始收获的基础上，罗氏才有心力继续完成其颇具争议的Tigit管线。在这个意义上，盘子的多少其实并没有太多统计价值。有些新盘子替换了老盘子；而有些，正是为了托住老盘子才出现的。END医药代表交流群扫描下方二维码加入医药代理商转型交流群扫描下方二维码加入

萎靡了大半年的医药市场，被减肥药彻底带火了。近日，摩根大通提高了对减肥药的销售预期：预计到2030年，在诺和诺德和礼来制药“双寡头”的推动下，GLP-1受体激动剂相关药物的年销售额将超过1000亿美元。GLP-1受体激动剂最初是一款为2型糖尿病患者设计的降糖药，而真正让它“出圈”的则是其在减重方面的优异表现。特别是2021年后，诺和诺德司美格鲁肽的减重适应症陆续在美国、欧盟等多个国家和地区获批，司美格鲁肽的销售额迅速起飞。财报显示，2023年上半年，诺和诺德总收入接近160亿美元，同比增长29%；净利润近70亿美元，同比增长30%。而司美格鲁肽（包括注射用降糖药Ozempic、口服降糖药Rybelsus和注射用减重药Wegovy）是其中的绝对主力。在未获批减肥适应症之前，诺和诺德在一众MNC中，并非以并购活跃而著称，然而在减肥药风靡全球以及相关巨大潜力的超适应症前景下，诺和诺德开始加速对外投资与合作的相关产品线布局。特别是近两个月，诺和诺德的动作非常频繁。“药王”的野心为了将司美格鲁肽推上“药王”宝座，诺和诺德多线出击。在降糖领域，司美格鲁肽拥有较强的竞争力，除了在降糖效果和给药频率上实现对上一代GLP-1药物的超越之外，司美格鲁肽成功攻克口服挑战，是目前市场仅有的一款集“每周一次”+“口服”于一身的GLP-1药物。减肥是司美格鲁肽首个成功跨界的领域，也是将司美格鲁肽送上全球顶流位置的主要功臣。研究发现，除了对胰岛素和胰高血糖素的分泌进行调节之外，GLP-1还能参与延缓胃排空、增加饱腹感，这一生理机制为GLP-1在减重领域奠定了基础。作为一种靶点明确，作用机制明确，安全性更佳的减肥药，GLP-1的出现点燃了沉寂已久的减肥市场。2021年6月，司美格鲁肽获FDA批准了的减肥适应症（Wegovy）。在名人带货效应下和本身减重效果加持下，Wegovy备受客户追捧，需求激增。2022年，Wegovy的销售额同比实现了翻两番，约8.76亿美元。今年上半年，Wegovy销售同比增长+367%，达18亿美元。比起降糖，减重给司美格鲁肽带来的市场空间的提升更为显著。有了这样成功的案例，诺和诺德将司美格鲁肽瞄向了包括慢性肾病、非酒精性肝炎NASH、心血管疾病、射血分数保留型心力衰竭HFpEF、阿尔茨海默症AD和成瘾等适应症，司美格鲁肽成了新一代“卷王”。以NASH为例，这是GLP-1类药物除了糖尿病和减肥之外布局最多的适应症，司美格鲁肽目前已进入3期临床。诺和诺德披露的2期临床数据显示，相对安慰剂的17%而言，每日接受0.1mg、0.2mg和0.4mg皮下注射司美格鲁肽的患者在治疗72周之后，NASH症状消退且无纤维化恶化的患者比例分别为达到40%，36%和59%，显示出良好前景。在肾病领域，10月份，诺和诺德宣布提前终止司美格鲁肽用于在2型糖尿病和慢性肾病患者中延缓肾损伤的临床试验FLOW，因为独立数据监测委员（DMC）会认为中期分析结果达到了特定的预设标准，因此予以停止该试验。预计FLOW揭盲的临床数据将在2024年上半年发布，相比原计划提前了约一年。在心血管领域司美格鲁肽同样出众，今年8月，诺和诺德宣布在SELECT临床3期试验中，连续5年每周注射一次2.4mg司美格鲁肽，可使成年超重或肥胖症患者主要不良心血管事件（MACE，包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险显著降低20%，具有统计学显著性和优效性。在另一项为期52周的3期临床试验STEP-HFpEF中，研究每周一次2.4mg司美格鲁肽对HFpEF（射血分数保留型心衰）患者身体功能、症状和体重的影响。今年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，诺和诺德宣布在KCCQ-CSS（堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分）这一终点指标上，司美格鲁肽组KCCQ-CSS的平均变化为16.6分，安慰剂组为8.7分。司美格鲁肽或将为心血管疾病患者而提供一个新的治疗方案。就连多年来收获甚微的阿尔茨海默症AD领域，诺和诺德也已启动两项名为EVOKE和EVOKE Plus的大型III期临床试验，总共招募3680名患者，以评估14mg口服司美格鲁肽用于减缓AD认知下降的临床试验，预计将在2025年完成。以司美格鲁肽为核心，建立更深的护城河已及拓展更多的适应症，是诺和诺德当下的最主要的战略方向。围绕此方向，依托司美格鲁肽的高利润，诺和诺德进行了一系列“买买买”。收购减肥新管线，和司美格鲁肽形成互补尽管司美格鲁肽在减肥市场前景广阔，但诺和诺德依然接连出手布局代谢类减肥产品，希望同司美格鲁肽之间形成共振。2023年8月，诺和诺德收购加拿大公司Inversago pharma，获得其核心管线、目前处于临床2期的CB1r反向激动剂INV-202。如果后期里程碑达成，诺和诺德将支付的总交易金额可达10.75亿美元。Inversago主要产品管线，图源官网Inversago成立于2015年，其主要资产INV-202能够优先阻断脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺部等外周组织中的受体蛋白CB1r，因为CB1r蛋白在代谢和食欲调节中发挥重要作用，因此一度成为热门研发靶点。包括美国国立卫生研究院（NIH）以及辉瑞、默沙东等大药企都参与其中，而赛诺菲的rimonabant则是被欧盟批准上市的首个CB1r反向激动剂。只是上市之后因较大的副作用而退市，之后辉瑞、默沙东也相继喊停。可针对CB1r的研究并未停止，2016年，Inversago从NIH获得MRI-1867（INV-101）、MRI-1776（INV-201）及MRI-1891（INV-202）的授权。目前，Inversago针对INV-202的研发进展最快。对于糖尿病肾病适应症已经进入2期临床；对于代谢综合征也准备开展2期临床。不只是INV-202所代表的二代CB1r，据Inversago透露，其在引进产品的基础上自主开发了第三代CB1r反向激动剂INV-300系列，目前仍处于临床前阶段。在CB1r反向激动剂领域，Inversago目前处于领先状态，在安全性和有效验证得到论证的前提下，根据目前公布的疗效数据，加上其作为口服药物的优势，INV-202及其后续产品有潜力成为减肥领域的下一个明日之星。与Inversago的交易仅过去20天，诺和诺德继续出击，收购丹麦初创公司Embark Biotech，获得减肥新药管线。通过转让靶向速激神经肽受体2（NK2R）的多肽和小分子两款临床前产品，Embark获得1500万欧元预付款现金以及后续最高4.56亿欧元的权益。之后，Embark还将继续与诺和诺德合作，探索其他能量代谢相关药物。针对速激神经肽家族的研发历史久远，如赛诺菲开发的小分子NK2R抑制剂沙瑞度坦先后在疼痛、哮喘、肠易激综合征、焦虑等多个适应症尝试，并进入3期临床阶段，但都未能成功。后来包括赛诺菲，第一三共、诺华、阿斯利康等大厂都放弃了NK2R靶点。而Embark在NK2R上继续做了多项研究并获得多个专利。短时间内前后两次出手收购减肥产品管线，并都选择了一个目前较少涉足的靶点，这很符合诺和诺德的风格。时间拨回1994年，一位名叫Knudsen的化学本科生，在休完产假后回到诺和诺德，迎接她的是公司大量裁员，机缘巧合下，这个没有博士学位的药物研发人员成了成了GLP-1项目的负责人。期间，GLP-1类药物开发可谓困难重重。经过10余年的孤独前行，直到2010年，Knudsen所开发的利拉鲁肽生物药上市申请终于获得FDA批准。然而，Knudsen并未就此停下，反而针对研发过程中的新发现建议GLP-1项目还可以向减重领域拓展。经过大量的劝说，诺和诺德高层终于同意启动新项目，这才有如今的收获。或许正是有过这种“守得云开见月明”的经历，无论是Embark在小众靶点能量代谢药物的研发还是Inversago在CB1r反向激动剂领域的独自前行，都让诺和诺德笃信其中所蕴含的潜力，并相信它们能与司美格鲁肽产生联动效应。加码心血管疾病领域，围绕GLP-1布局相关适应症当GLP-1在心血管领域展现出潜力时，诺和诺德迅速并购布局铺开管线，希望与现有管线形成协同效应。10月下旬，诺和诺德宣布收购新加坡生物技术公司KBP Biosciences旗下的高血压治疗药物Ocedurenone，交易金额高达13亿美元。Ocedurenone是一种口服药物，目前正处于3期临床试验，适用于心血管和肾脏疾病。值得注意的是，除了10月这次收购，诺和诺德已经在9月份多次出手加码心血管疾病领域。2023年9月，诺和诺德与德国公司Evotec合作推出LAB eN²，瞄准心脏代谢疾病领域。LAB eN²意在将Evotec在多模式药物发现以及诺和诺德的治疗、临床和商业专业能力相结合，帮助学术机构科研转化的加速器平台，重点关注心脏代谢疾病、罕见血液、罕见内分泌疾病方面未满足的需求。目前，LAB eN²已经同哈佛大学、麻省总医院、耶鲁大学和贝斯以色列女执事医疗中心四家学术机构签约。LAB eN²将向他们提供资金、疾病专业知识和技术，Evotec的药物发现和开发资源，诺和诺德的临床、监管、商业化指导。同时，诺和诺德有权选择某些产品进行进一步投资和开发。不仅是Evotec，就在9月份，诺和诺德还与AI药物开发公司Valo Health达成合作，共同发现和开发心脏代谢疾病的创新疗法。此次合作主要是利用Valo的Opal平台以及真实世界患者数据集，来发现和开发新型心脏代谢项目。诺和诺德从Valo引进了其开发的3个心脏代谢疾病临床前项目，并支付了6000万美元的首付款，同时设有11项目的里程碑付款，总金额高达27亿美元。Valo最为人称道的是Opal Computational Platform药物开发平台，该平台涵盖靶点发现、分子设计和临床开发三大模块，擅长以真实患者数据为基础进行靶点发现、AI小分子药物发现平台，以及在药物进入临床前的安全性和有效性预测，因此有望以更快的速度发现新靶点和新分子，并有可能提高临床开发的成功率。同样是在9月，诺和诺德同Broad Institute达成合作协议，致力于发现2型糖尿病和心脏代谢新靶点。双方利用大规模细胞筛选来研究可能成为治疗靶点的基因和通路之间的关系，在未来三年内，推进至少3个项目，其中2个项目旨在为临床上重要的2型糖尿病亚型确定药物靶点；1个项目旨在解开心脏纤维化或心脏疤痕的遗传原因。在心脏代谢疾病方面，双方旨在识别和验证可以延缓甚至逆转纤维化的治疗靶点，从而有效治疗该类疾病。司美格鲁肽创造的奇迹仍在继续，但诺和诺德已经把眼光放得更长远，开始关注下一个潜在的增长机会。从收购行为来看，目前诺和诺德的发展战略是围绕肥胖症、糖尿病和心血管疾病寻找下一代疗法。以糖尿病为例，目前仅在控制血糖领域有所突破，但并没有完全了解糖尿病的根本原因，没有找到能够阻止疾病发展的关键，用以减缓、逆转甚至预防疾病。而在心血管代谢领域有很多早期的研究，但大多数都没有走上转化的道路。据MassBio近期发布的一份报告显示，大约2%的Biotech管线进入了心血管疾病领域，而进入了肿瘤领域的约占35%。诺和诺德认为目前基础科学环境足够活跃，有各种早期研究，但并没有足够多的机制来进行转化，对这些早期研究进行验证。因此，诺和诺德希望在目前资产和技术这两大支柱之外，通过投资并购来建立第三大支柱——提升创新能力。无论是投资LAB eN²参与早期研究转化，还是投资Valo加码AI制药能力，诺和诺德都希望通过创新能力的提升，推动心脏代谢领域的创新，并现有管线实现互补。对外投资，与现有管线隔离司美格鲁肽带来的巨大财富，还将滋生更多医疗领域的投资。诺和诺德的母公司Novo Holdings A/S，通常简称为"Novo Holdings"，它由诺和诺德公司的创始家族建立，旨在管理家族财富和投资，尤其是在医疗领域的投资。如何利用司美格鲁肽带来的财富,是Novo Holdings接下来需要认真思考的问题。Novo Holdings给出的答案是，要想扩大领先地位要避免参与糖尿病和减重药物项目。和诺和诺德继续围绕减肥领域深挖护城河不同，Novo Holdings认为诺和诺德目前在肥胖和糖尿病领域的主导地位反而会对他们的投资产生负面影响。无论是作为风投机构的退出还是项目的选择，都会因为诺和诺德的存在而引发市场不必要的猜测。另一方面，相关领域初创公司也会因为诺和诺德的存在而对引入Novo Holdings的投资心存疑虑。Novo Holdings今年参与的部分投资，数据源于动脉橙从Novo Holdings今年的投资也可以看出，Novo Holdings有着自己的投资节奏，并未与诺和诺德的业务产生过多联动，反而是有自己的战略布局。如今年9月4.62亿美元收购生物制药公司Paratek Pharmaceuticals。这是一家专注于抗菌素耐药性（AMR）研究的商业阶段生物制药公司，同时也是世界上最大的独立抗生素公司之一，年营收超1亿美元。当前，AMR已经演变成全球公共卫生所面临的最大挑战之一。《柳叶刀》的一篇评估报告预计，到2050年，AMR感染导致的死亡人数将超过癌症。Novo Holdings已将关于AMR的研究纳入其长期战略，包括为发现人类和动物感染的新疗法提供研究资助，并成立了一家新的基金，在此领域持续布局。值得注意的是，除了医疗大健康赛道，得益于司美格鲁肽的持续“输血”，Novo Holdings开始了更多绿色投资，布局了大量可再生能源资产。尽管司美格鲁肽取得了巨大的成功，但竞争对手礼来也在步步迫近。两者的直接竞争使得双方都需要依靠收购实现快速扩张的目标。在通过深挖司美格鲁肽的潜能之后，诺和诺德开始广泛收购铺开管线矩阵，希望通过精而专的布局实现与现有产品管线的共振，建设全新的管线生态。或许其中的某个交易能帮助诺和诺德开发出下一个“司美格鲁肽”。* 参考资料https://www.biopharmadive.com/news/novo-nordisk-uli-stilz-diabetes-biotech-innovation/696590/https://www.fiercebiotech.com/biotech/flush-wegovy-cash-novo-nordisks-owner-widens-investment-strategy-beyond-biotech*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

2023年05月12日，一款名为Fezolinetant（商品名VEOZAH）的NK3受体拮抗剂在美国获批上市，使其成为全球首款治疗绝经导致的中重度血管舒缩症（以下均简称为“VMS”）的非激素类靶向药。下面，本文将围绕作用机制、安全性优势、临床疗效、研发现状及竞争格局等多个方面对Fezolinetant进行详细解读，希望可以帮助同仁更好地了解这款产品。 Fezolinetant的作用机制 不同于激素类药物，Fezolinetant主要通过拮抗NK3受体发挥作用。NK3受体，全称神经激肽-3-受体（Neurokinin 3 Receptor），是神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)受体家族中的一员，该受体主要分布于中枢神经系统，特别是大脑皮层、下丘脑和海马等区域。NK3受体通过与神经肽Y结合，调节各种神经和行为活动，如食欲、睡眠、注意力等。在下丘脑区域，体温调节中心受到NK3受体正向的激活刺激[1]，和雌激素负反馈的抑制。这种平衡在更年期时因雌激素的减少而被破坏，导致VMS。 Fezolinetant对NK3受体有很高的亲和力（Ki值为19.9-22.1nmol/L），比对NK1或NK2受体的亲和力高450倍以上，它通过拮抗NK3受体，阻断神经激肽B（NKB）与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节体温调节中心的神经元活动，最终恢复平衡，缓解VMS。相较于直接补充雌激素的疗法，这种治疗机制导致的副作用更少。 Fezolinetant更高的安全性 如果女性自然停经12个月，那么她已进入了更年期，这是一种正常的自然变化，通常发生在45岁至55岁之间。在更年期，女性体内产生的雌激素和孕激素逐渐减少，大约80%的更年期女性会出现潮热，包括持续几分钟的出汗、潮红和发冷。对于更年期症状较明显者，目前最主要的治疗手段为激素替代疗法，包括雌激素、孕激素、雌孕激素联合治疗等。据智慧芽新药情报库数据统计，截止到2023年5月23日，全球共有33款治疗血管舒缩症的药物，其中13款获批上市，但除Fezolinetant外，全部为激素类药物（图1）。 但长期使用激素类药物可能会带来一系列负面影响，如厌食、血脂变化、水肿、激素性肥胖，严重的还会导致子宫内膜增生、高血压、骨质疏松、糖尿病、肝损伤等等。另有一些经历过阴道出血、中风、心脏病发作、血栓或肝病的女性，不能接受激素治疗。 临床研究显示，fezolinetant很少引发严重不良事件，最常见的副作用是腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮红和肝转氨酶升高。相较于激素类药物，Fezolinetant的副作用更少、更轻，适用人群广，治疗优势明显，Fezolinetant的获批为治疗血管舒缩症提供了更优的选择。 Fezolinetant突出的临床疗效 FDA基于两项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果[2]，批准了fezolinetant的上市申请。在这两项试验的前12周，受试者（平均年龄为54岁）被随机分配至安慰剂组、fezolinetant组。12周后，fezolinetant组受试者延续之前的治疗，安慰剂组受试者被随机分配至30 mg 或 45 mg fezolinetant剂量组，接受40周的治疗。主要疗效终点是第4周和12周时，VMS的频率和严重程度。最终的结果显示：与安慰剂相比，在第4周和12周时，两种剂量的fezolinetant在统计学上显著降低了VMS的频率/严重程度（图1）。VMS的频率和严重程度在治疗的第1周就有了改善，并且这种改善持续了52周。 延申解读 除获批的血管舒缩症外，Fezolinetant还在多个国家/地区布局多种适应症，并且由于同靶点的药物开发较少，Fezolinetant在NK3赛道中具有明显的竞争优势。 Fezolinetant布局多款适应症，未来应用范围较广 首先，在适应症方面，据智慧芽新药情报库数据统计，Fezolinetant还布局包括血管疾病、潮热、平滑肌瘤、多囊卵巢综合征、肾脏疾病等在内的多种适应症，其中有关血管舒缩症的开发，除在美国获批外，在欧盟也递交了上市申请，另外在英国、加拿大、西班牙已进入临床3期。在中国开展的是有关血管疾病、潮热的试验，目前均已进入临床3期。 Fezolinetant的同类产品较少 据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有25款靶向NK3的药物，但大多数研究已终止或无进展，剩下处于正常开发状态的包括：一款靶向NK3、NK1、NK2的产品SCH-206272，目前处于临床前期，但适应症为哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病，与Fezolinetant暂不存在竞争关系；SJX-653处于临床2期，仅开发潮热一种适应症；奥沙奈坦处于临床2期，布局的适应症涉及前列腺腺癌、血管舒缩症、创伤后应激障碍；最主要的竞品为Elinzanetant，由拜耳开发，目前处于临床3期，适应症围绕绝经期综合征，与Fezolinetant的重叠度高，但布局的国家/地区较少。 Fezolinetant作为全球首款获批上市的NK3受体拮抗剂，已具备一定的竞争优势，并将在未来的几年甚至十几年保持这种竞争力。 小结 综上所述，Fezolinetant不仅可以显著降低VMS的频率和严重程度，与激素类药物相比，其副作用更少、更轻，适用人群更广，治疗优势明显。由于同类药物的开发相对较少，Fezolinetant在涵盖的国家和适应症方面更多，其研究也更加成熟。随着各类试验的推进，Fezolinetant有望在未来为更广泛的人群提供治疗。 参考文献： 1. Kimball A Johnson and others, Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023;, dgad058, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1210/clinem/dgad058 2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/216578s000lbl.pdf