CPT1A

*仅供医学专业人士阅读参考有句话叫坚固的堡垒往往是从内部被攻破，还真挺符合针对PD-1/L1通路的免疫治疗现状，虽说PD-1/L1抑制剂们很强，但像是奇点糕昨天刚提到的细胞内源性PD-L1等情况，它们也会有种“不知阁下如何应对”的感觉。既然外力抑制的路走不通，或许可以试试从内部入手，设法让癌细胞自行把PD-L1降解掉呢？智取大于力取嘛。今天，中南大学陈翔、刘洪、刘静等研究者合作在Nature Genetics期刊发表的最新研究成果[1]就揭示，PD-L1蛋白的琥珀酰化修饰（succinylation）可导致其加速被降解，而调控琥珀酰化修饰的关键酶是线粒体代谢酶CPT1A，它有着成为免疫治疗疗效预测标志物和干预靶点的价值，例如针对CPT1A进行抑制，就有望与PD-1/L1抑制剂协同增效。一图总结论文发现的核心作用机制此前学界已经发现，琥珀酰化修饰往往在癌症中参与调控代谢重编程[2]，中南大学团队本次研究就是以线粒体代谢为出发点，但相信大家也能猜到，琥珀酰化修饰真要不影响抗肿瘤免疫应答，那才叫做怪事[3]。对黑色素瘤患者蛋白组学数据的分析显示，三羧酸循环及氧化磷酸化通路活跃，与患者预后较好和对免疫治疗有应答相关，其中最突出的就是三种可桥接三羧酸循环及氧化磷酸化、并参与琥珀酸产生的关键酶（OGDH、SCS、SDH）。小鼠实验也证实，补充上述三种关键酶高表达可增加的相应代谢物（如α-酮戊二酸和琥珀酸），就能通过改善免疫浸润和CD8+T细胞激活状态，增强抗肿瘤免疫应答来抑制肿瘤生长，但这些代谢物的直接影响对象都主要是癌细胞，它们均会使癌细胞内的琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）水平上升，抑制琥珀酰辅酶A合成路径就会使抑癌作用消失。进一步分析显示，癌细胞内的琥珀酰辅酶A水平上升，会与PD-L1蛋白水平下降同步发生，但与PD-L1 mRNA水平变化不匹配，PD-L1蛋白的半衰期明显缩短，这就说明琥珀酰辅酶A是在蛋白质层面通过转录后修饰，加速了癌细胞内PD-L1蛋白的降解，免疫荧光染色也确认了PD-L1蛋白经内体-溶酶体途径被降解的路径。琥珀酰辅酶A水平上升与免疫应答增强同步发生又是琥珀酰辅酶A又是转录后修饰，那调控机制具体到琥珀酰化修饰就很顺理成章了：质谱分析证实，PD-L1蛋白的Lys129和Lys136位点会发生琥珀酰化修饰，但只有前者会导致PD-L1被加速降解，而调控该过程的就是CPT1A，它虽然主要位于线粒体，但可以与暴露到胞质的PD-L1细胞外结构域结合，作为琥珀酰转移酶促进PD-L1降解。CPT1A是调控PD-L1琥珀酰化修饰、使其加速降解的关键酶也就是说，CPT1A多了PD-L1就会少，而既往研究已经显示，激活PPAR/PGC-1α通路可上调CPT1A表达[4]，研究者们也证实现有降脂药苯扎贝特就可通过该通路降低癌细胞PD-L1表达，进而为抗肿瘤免疫应答“松绑”，与CTLA-4抑制剂协同增效。此外，CPT1A表达水平也可作为预测黑色素瘤免疫治疗效果的标志物，但CPT1A低表达使癌细胞PD-L1上调，或许更利于PD-1/L1抑制剂起效，抑制CPT1A也可能是研究成果的主要转化方向。黑色素瘤患者CPT1A及PD-L1表达水平与免疫治疗效果的关联参考文献：[1] Liang L, Kuang X, He Y, et al. Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma[J]. Nature Genetics, 2025.[2]Liu Z, Wang R, Wang Y, et al. Targeting succinylation-mediated metabolic reprogramming as a potential approach for cancer therapy[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 168: 115713.[3]Zheng Z, Xiao P, Kuang J, et al. Unlocking the Hidden Potential of Cancer Therapy Targeting Lysine Succinylation[J]. Journal of Cancer, 2025, 16(3): 821-834.本文作者丨谭硕

在快节奏的现代生活中，不少人都养成了喝茶的习惯。工作间隙泡上一杯热茶，既能提神醒脑，又能享受片刻的宁静。你知道吗？茶叶可不只是能让我们放松身心，它在调节脂质代谢和保护肝细胞方面还有着强大的功效。 近期，发表于Bioresour Bioprocess的一项研究Tea leaf exosome-like nanoparticles (TELNs) improve oleic acid-induced lipid metabolism by regulating miRNAs in HepG-2 cells就为我们揭示了茶叶中隐藏的奥秘。 茶，是全球广泛饮用的饮品，在中国，它的药用价值更是源远流长。《神农本草经》中就有关于茶的记载，表明其具有多种对人体有益的功效。现代科学研究也证实，茶叶中富含多种生物活性成分，如多酚、多糖、黄酮类等，这些成分赋予了茶叶抗氧化、抗肿瘤、抗炎以及降脂等诸多特性。然而，由于人们对茶叶口感的偏好，大量夏秋茶被闲置浪费，着实令人惋惜。 在医药研究领域，植物源外泌体样纳米颗粒（PELNs）近年来备受关注。这类纳米颗粒具有低毒、稳定且易被细胞吸收的特点，在药物递送和疾病治疗方面展现出巨大的潜力。茶叶外泌体样纳米颗粒（TELNs）作为PELNs的一种，此前已在抑制乳腺癌进展、缓解肠道炎症等方面初露锋芒，但它在调节脂质代谢方面的作用，一直是科研人员探索的重点。 在本研究中，研究人员成功从茶叶中提取出TELNs，并对其进行了全面的特性分析。TELNs平均粒径约为249±24.7 nm，Zeta电位为 -20.6±0.78 mV，呈现独特的凹球形结构，主要由蛋白质、脂质和RNA组成。这些结构和成分特点，是TELNs发挥生物学功能的基础。 细胞实验结果显示，TELNs能够有效地被HepG-2细胞摄取，而且在高达300 μg/mL的浓度下，对细胞没有明显的毒性，这为其后续的应用提供了重要的安全保障。 图 1：TELNs的细胞摄取和细胞毒性 在抗氧化能力方面，TELNs表现出独特的性质。虽然在体外抗氧化实验中，它的直接自由基清除能力与一些传统抗氧化剂相比并不突出，但在细胞内环境中，当细胞受到过氧化氢诱导的氧化损伤时，TELNs却能显著减轻细胞的氧化损伤程度，提高细胞活力，有效降低细胞内活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化应激的侵害。 在调节脂质代谢这一关键领域，TELNs的表现尤为出色。研究人员通过油酸诱导HepG-2细胞，构建了脂质代谢紊乱模型。在该模型中，细胞内出现大量脂质堆积现象。而加入TELNs处理后，情况得到了显著改善。TELNs能够显著降低细胞内甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的含量，同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，有效纠正了脂质代谢紊乱状态。此外，TELNs还能减轻肝细胞损伤，降低反映肝细胞损伤的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平，对肝细胞起到了良好的保护作用。 图 2：TELNs调节HepG-2细胞的脂质代谢 进一步研究发现，TELNs调节脂质代谢的机制与miRNA密切相关。TELNs能够下调miR-21-5p、miR-17-3p和miR-107的表达，从而解除对PPAR-α、CYP7A1和CPT1A等脂质代谢关键基因的抑制，促进脂质代谢恢复正常。 图 3：TELNs通过miRNA调节脂质代谢基因表达 综上所述，这项研究不仅成功提取并鉴定了TELNs，还首次揭示了其在调节脂质代谢和保护肝细胞方面的重要作用。这为脂质代谢相关疾病的治疗提供了全新的潜在策略，同时也为茶叶资源的综合利用开辟了新方向。 以后咱喝茶可就有了新期待，不仅能享受茶香，还可能悄悄调节脂质代谢，给身体减减负。一举两得，美滋滋！ 参考文献： Lei X, Li H, Chen S, et al. Tea leaf exosome-like nanoparticles (TELNs) improve oleic acid-induced lipid metabolism by regulating miRNAs in HepG-2 cells. Bioresour Bioprocess. 2025;12(1):9. Published 2025 Feb 10. doi:10.1186/s40643-025-00844-1 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

2025年2月4日，美国加州大学旧金山分校的研究团队在期刊《Nature Biotechnology》上发表了题为“Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models”的研究论文。研究结果表明，在胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中移植经调控的脂肪器官组织，可抑制其生长并减少血管生成和缺氧。将患者衍生的工程脂肪细胞与来自解剖人类乳腺癌的肿瘤组织细胞共培养，可显著抑制癌症的进展和增殖。上调脂肪类器官组织中的UPP1，可使尿苷依赖性胰腺导管腺癌竞争尿苷并抑制其生长，这证明了AMT的定制潜力。 2025年2月4日，美国加州大学旧金山分校的研究团队在期刊《Nature Biotechnology》上发表了题为“Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models”的研究论文。研究结果表明， 在胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中移植经调控的脂肪器官组织，可抑制其生长并减少血管生成和缺氧。 将患者衍生的工程脂肪细胞与来自解剖人类乳腺癌的肿瘤组织细胞共培养，可显著抑制癌症的进展和增殖。上调脂肪类器官组织中的UPP1，可使尿苷依赖性胰腺导管腺癌竞争尿苷并抑制其生长， 这证明了AMT的定制潜力。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41587-024-02551-2 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41587-024-02551-2 脂肪细胞与癌症 脂肪细胞与癌症 01 01 为达到治疗目的，针对癌症的葡萄糖和脂肪酸代谢进行了许多研究。在糖酵解方面，包括针对己糖激酶2（HK2）的药物（HK2参与糖酵解的初始步骤，利用线粒体中的ATP使葡萄糖磷酸化），或针对葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT4）的药物。有几种药物也被用于针对癌症的脂质代谢。这些药物包括针对脂质摄取（靶向蛋白如LXR、CD36和FABP4/5）、脂质生成酶（如ACC、ACLY、FASN和SCD1）和参与细胞内脂质平衡的蛋白（如CPT1A、PPARG等）的药物。此外，最新研究表明，冷激活棕色脂肪组织（BAT）可通过非颤抖性产热耗散能量，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂质代谢，显著抑制肿瘤生长。然而，让癌症患者长期处于寒冷环境中是一项挑战。 为达到治疗目的，针对癌症的葡萄糖和脂肪酸代谢进行了许多研究。在糖酵解方面，包括针对己糖激酶2（HK2）的药物（HK2参与糖酵解的初始步骤，利用线粒体中的ATP使葡萄糖磷酸化），或针对葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT4）的药物。有几种药物也被用于针对癌症的脂质代谢。这些药物包括针对脂质摄取（靶向蛋白如LXR、CD36和FABP4/5）、脂质生成酶（如ACC、ACLY、FASN和SCD1）和参与细胞内脂质平衡的蛋白（如CPT1A、PPARG等）的药物。此外，最新研究表明，冷激活棕色脂肪组织（BAT）可通过非颤抖性产热耗散能量，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂质代谢，显著抑制肿瘤生长。然而，让癌症患者长期处于寒冷环境中是一项挑战。 基于尿苷的AMT可抑制PDA 基于尿苷的AMT可抑制PDA 02 02 研究团队将PANC-1细胞植入SCID小鼠体内4周，然后植入UPP1-CRISPRa和仅dCas9-VP64（阴性对照）脂肪器官组织。3周后，解剖并检查肿瘤。与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤，明显小于与dCas9-VP64脂肪器官组织共同移植的肿瘤。此外，这些肿瘤的增殖标志物MKI67的表达量也较低。在与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤中，尿苷分解的所有副产物，包括NADH和乳酸，都明显减少。总之，CRISPRa上调脂肪细胞和脂肪器官组织中的UPP1，能减少PDA肿瘤微环境中的尿苷，从而抑制癌症生长。 研究团队将PANC-1细胞植入SCID小鼠体内4周，然后植入UPP1-CRISPRa和仅dCas9-VP64（阴性对照）脂肪器官组织。3周后，解剖并检查肿瘤。与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤，明显小于与dCas9-VP64脂肪器官组织共同移植的肿瘤。此外，这些肿瘤的增殖标志物MKI67的表达量也较低。在与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤中，尿苷分解的所有副产物，包括NADH和乳酸，都明显减少。总之， CRISPRa上调脂肪细胞和脂肪器官组织中的UPP1，能减少PDA肿瘤微环境中的尿苷，从而抑制癌症生长。 开发可诱导的AMT系统，并利用AMT上调UPP1来抑制PDA。 开发可诱导的AMT系统，并利用AMT上调UPP1来抑制PDA。 总结 总结 03 03 1. 基于脂肪细胞的癌症治疗（AMT）：研究开发了一种利用改良脂肪细胞靶向癌细胞代谢途径的治疗方法，有望用于多种癌症的治疗。脂肪细胞作为一种“新陈代谢引擎”，可以与癌细胞竞争营养物质。 1. 基于脂肪细胞的癌症治疗（AMT）： 研究开发了一种利用改良脂肪细胞靶向癌细胞代谢途径的治疗方法，有望用于多种癌症的治疗。脂肪细胞作为一种“新陈代谢引擎”，可以与癌细胞竞争营养物质。 2. 脂肪器官组织的应用：研究成功培养了人类脂肪器官组织，并展示了其在癌症治疗中的潜力。这些组织可通过细胞支架进行个性化改造，以适应不同的癌症代谢途径。 2. 脂肪器官组织的应用： 研究成功培养了人类脂肪器官组织，并展示了其在癌症治疗中的潜力。这些组织可通过细胞支架进行个性化改造，以适应不同的癌症代谢途径。 3. 代谢竞争机制：脂肪细胞通过与癌细胞竞争营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）来抑制肿瘤进展，这一机制在高糖和高脂饮食条件下均得到验证。 3. 代谢竞争机制： 脂肪细胞通过与癌细胞竞争营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）来抑制肿瘤进展，这一机制在高糖和高脂饮食条件下均得到验证。 4. 全身代谢调节：经CRISPRa调控的脂肪器官组织可调节全身代谢，降低血浆胰岛素水平，从而减少癌症进展。 4. 全身代谢调节： 经CRISPRa调控的脂肪器官组织可调节全身代谢，降低血浆胰岛素水平，从而减少癌症进展。 5. AMT的潜在优势：AMT可以与现有癌症治疗方法（如手术、化疗、放疗等）结合使用，提高治疗效果。此外，脂肪细胞的免疫反应较低，使其成为“现成的”细胞疗法的理想选择。 5. AMT的潜在优势： AMT可以与现有癌症治疗方法（如手术、化疗、放疗等）结合使用，提高治疗效果。此外，脂肪细胞的免疫反应较低，使其成为“现成的”细胞疗法的理想选择。 6. 个性化治疗的潜力：AMT可以针对特定癌症和患者进行个性化治疗，类似于CAR-T细胞疗法。脂肪细胞易于获取和培养，且具有成熟的临床移植程序，使其成为癌症治疗的有益细胞类型。 6. 个性化治疗的潜力： AMT可以针对特定癌症和患者进行个性化治疗，类似于CAR-T细胞疗法。脂肪细胞易于获取和培养，且具有成熟的临床移植程序，使其成为癌症治疗的有益细胞类型。 参考资料： 参考资料： 1.Lin, X., Xiao, Z., Chen, T., Liang, S. H. & Guo, H. Glucose metabolism on tumor plasticity, diagnosis, and treatment. Front. Oncol. 10, 317 (2020). 1.Lin, X., Xiao, Z., Chen, T., Liang, S. H. & Guo, H. Glucose metabolism on tumor plasticity, diagnosis, and treatment. Front. Oncol. 10, 317 (2020). 2.Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: Can it be exploited for cancer therapy? Nat. Rev. Cancer 16, 635–649 (2016). 2.Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: Can it be exploited for cancer therapy? Nat. Rev. Cancer 16, 635–649 (2016).