GPR119

前列腺素是通过环氧合酶（COX）途径合成的生物活性脂质，在炎症、免疫反应和多种细胞过程中发挥着重要作用。它们通过与特定的脂质G蛋白偶联受体相互作用，诱发多种生物功能，包括前列腺素D2受体DP1和DP2、前列环素受体IP、前列腺素E2受体EP1至EP4、前列腺素F2α受体FP以及血栓素受体TP。前列腺素D2（PGD2）主要在中枢神经系统和免疫系统中产生，并在睡眠调节和炎症反应中发挥重要作用。DP2，也被称为T辅助细胞2型表达的趋化因子受体同源分子（CRTH2），在过敏性疾病中尤为重要。尽管DP2与其他前列腺素受体的序列同源性较低，但它与趋化因子受体的关系密切，主要在T辅助细胞2型、嗜酸性粒细胞等免疫细胞中表达。DP2受体通过与Gi亚型G蛋白偶联，调节cAMP和Ca2+的水平，并能与β-arrestin蛋白相互作用。 研究团队发现，PGD2主要通过Gαi信号通路激活DP2，而吲哚美辛则倾向于通过β-arrestin蛋白信号通路进行激活 (图1A-C)。利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，团队成功解析了三种DP2-Gi复合物的结构，包括未结合配体的DP2-Gi复合物、结合内源性配体PGD2的复合物，以及结合吲哚美辛的复合物（图1D-F）。这些结构揭示了PGD2与吲哚美辛在DP2上的不同结合模式，为理解受体激活和信号转导提供了关键见解（图1G）。通过结构分析结合功能实验，研究深入探讨了这两种分子独特的受体激活机制，并揭示了吲哚美辛偏向性激活β-逮捕蛋白的分子机制（图1H-J）。 此外，研究还发现了一个新的磷脂结合位点，该位点位于DP2与G蛋白的交互界面。结合质谱分析、G蛋白招募实验、AlphaScreen结合力测定以及分子动力学模拟，研究表明该磷脂类在调节DP2信号转导中发挥了重要作用 (图1K-N)。这一发现不仅丰富了对DP2功能的理解，也为未来的药物开发提供了新的思路。 图1. (A) 吲哚美辛和PGD2的化学结构。(B) 吲哚美辛和PGD2对DP2激活的pEC50值。(C) 人DP2受体信号偏向的示意图。(D, E, F) PGD2-DP2-Gi复合物、吲哚美辛-DP2-Gi复合物和DP2-Gi复合物的冷冻电镜密度图。(G) PGD2、吲哚美辛和W2596.48之间的距离测量。(H) 吲哚美辛、fevipiprant及参与受体激活的关键残基的位置。(I) 吲哚美辛结合的DP2中吲哚美辛与非活性DP2中F2947.43之间的冲突。(J) 吲哚美辛结合的DP2与非活性DP2的叠加，二者在TM6和TM7的中点对齐；突出显示了吲哚美辛结合的DP2中的N296与非活性DP2中TM6骨架之间的冲突。(K) DP2-Gi与16:0-18:1 PI之间的相互作用界面；残基以棒状表示。(L) 质谱分析结果。(M) 野生型DP2与突变体之间Gi招募效率的比较。(N) AlphaScreen相互作用测定结果，显示在不同磷脂存在下，10 nM纯化的生物素-Gi与10 nM H8标记的DP2蛋白的招募。 该团队此前已报道前列腺素F2α（Nature Communications, 2023）和前列环素受体（Science Advances, 2024）的结构药理学机制，当前研究是在前列腺素受体结构药理学领域的又一重要突破。研究团队希望通过进一步探索，推动DP2相关药物的临床应用，为过敏性疾病患者带来新的治疗选择。随着对DP2机制的深入了解，科学家们期待能够设计出更具针对性和安全性的抗过敏性哮喘药物，从而改善患者的生活质量。 本研究中的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海科技大学的徐久银、上海药物研究所的徐有伟副研究员、南京中医药大学的博士生侯丽和上海药物研究所博士生何欣恒为该论文的共同第一作者；上海药物所的徐华强研究员和吴灿荣副研究员为共同通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单位。清华大学瑕瑜教授和临港实验室蒋轶研究员对此研究做出了重要贡献。该工作获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院先导专项以及上海市市级科技重大专项等项目的资助。 Nature Reviews Endocrinology 综述丨徐华强/段佳团队概述冷冻电镜在GPCR药物发现中的突破性研究 Nature |上海药物所徐华强课题组与合作者共同揭示“冰毒”与其受体TAAR1的分子识别机制 Cell Research | 徐华强团队合作揭示多巴胺受体系统介导药物分子多重药理学活性的结构基础 Nat Chem Bio | 上海药物研究所庄友文/徐华强揭示过敏毒素识别补体受体系统的分子模式和选择性机理 NSMB | 徐华强/谢欣/蒋轶发现孤儿受体GPR119内源性配体的分子机制 首发 | 中科院徐华强/尹万超团队联合攻关新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白及其与受体和抗病毒抗体的复合物结构 点击这里，查看更多精彩！

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征之一。近年来，越来越多的研究显示，肠道菌群失调与Aβ沉积有关。因此，能否通过改变肠道菌群的组成来改善AD病理，成为了很多科学家们研究的重点。近期，首都医科大学基础医学院张晨/王伟/刘希成团队发表了一篇重要研究成果。他们发现，以梭菌属（Clostridium）丰度增加和拟杆菌属（Bacteroides）丰度减少为特征的肠道菌群失调与Aβ沉积密切相关。而通过补充卵形拟杆菌或其相关代谢物溶血磷脂酰胆碱（LPC），则可以显著减少AD小鼠大脑Aβ斑块的形成，并改善认知障碍。机制上，研究人员发现，LPC主要通过激活孤儿受体GPR119，下调了铁死亡关键基因ACSL4的表达，从而有效抑制了铁死亡，并改善了AD病理。研究发表在《细胞·代谢》上[1]。论文首页截图通过使用广谱抗生素清除AD小鼠的肠道菌群，研究人员观察到，抗生素引起的肠道菌群改变会导致AD小鼠大脑Aβ沉积减少。而将野生小鼠粪便菌群移植到AD小鼠体内，也可减少AD小鼠大脑Aβ沉积。这提示，肠道菌群的变化与Aβ沉积之间存在密切关系。进一步，利用粪便纳米孔元基因组测序分析，研究人员观察了AD小鼠和野生小鼠肠道菌群的差异。结果发现，与野生小鼠相比，AD小鼠的肠道菌群出现了明显的改变，主要表现为梭菌属（如巴氏梭菌、拜氏梭菌、无害梭菌）丰度的增加和拟杆菌属（如卵形拟杆菌、多氏拟杆菌、普通拟杆菌）的丰度减少。AD小鼠肠道菌群失调特征以上结果表明，以梭菌属丰度增加和拟杆菌属丰度减少为特征的肠道菌群失调与Aβ沉积密切相关。接下来，研究人员分别给经抗生素处理的AD小鼠接种了卵形拟杆菌和/或拜氏梭菌，结果发现接种拜氏梭菌会影响卵形拟杆菌的定植，这也意味着这两种菌属之间存在竞争关系。而通过单独补充不同种类的梭菌和拟杆菌，研究人员发现，大部分梭菌都会促进AD小鼠大脑中的Aβ沉积，而大部分拟杆菌则可以显著减少AD小鼠大脑中的Aβ沉积，其中卵形拟杆菌在减少Aβ斑块方面的效果最为显著。卵形拟杆菌减少Aβ斑块沉积鉴于肠道菌群相关代谢产物也可能会通过肠－脑轴来影响大脑功能，研究人员通过进一步实验发现，补充卵形拟杆菌或其相关代谢产物LPC（在多个代谢产物中，只有LPC与拟杆菌属丰度呈正相关，与梭菌属丰度呈负相关），不仅可以减少Aβ斑块沉积，挽救突触功能，还能减少胶质增生和减轻髓鞘变性，改善认知障碍。LPC改善AD病理随后，研究人员还探究了LPC影响AD病理的相关机制。结果发现，LPC主要通过激活孤儿受体GPR119，下调了铁死亡关键基因ACSL4的表达，从而有效抑制了铁死亡，并改善了AD病理。LPC抑制铁死亡最后，通过对AD患者粪便和血清样本的分析，研究人员发现，与AD小鼠一样，AD患者粪便中也存在拟杆菌属丰度和血清LPC水平降低的现象，这也提示，该研究结果存在一定的临床转化价值。综上，该研究不仅揭示了肠道菌群与AD病理之间的联系，还发现了一种由肠道菌群激发的调节AD病理的新路径（即LPC-GPR119-铁死亡信号路径）。这一发现也为开发新的AD治疗策略提供了重要的科学依据。参考链接：[1]Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis.CellMetabolism (2024). DOI:  10.1016/j.cmet.2024.10.006本文作者｜张金旭

【导读】 阿尔茨海默病（AD）是一种普遍存在的神经退行性疾病，迫切需要新的预防和治疗方法。在这项研究中，团队阐明了肠道-微生物组-大脑轴，为实现这一目标提供了可行的视角。 2024年11月6日，首都医科大学张晨团队在期刊《Cell Metabolism》上发表了题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究论文。 这项研究确定了调节AD病理的B.ovatus触发的途径， 并表明使用单一肠道微生物群、代谢物或小分子化合物，可能补充当前AD的预防和治疗方法。 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00402-9 关于阿尔茨海默病 01 阿尔茨海默病（AD）是一种无法治愈的神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要形式，其特征是进行性认知障碍和认知功能下降，逐渐阻止患者进行日常活动。关于AD病理学最广泛接受的假设，是淀粉样蛋白级联假说。它假设大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和清除之间的不平衡，是最终导致神经元退化和痴呆发展的初始触发因素。因此，从大脑中去除聚集的Aβ，是一种主要的治疗策略，并且Aβ靶向疗法（例如，主动和被动免疫，以及分泌酶抑制剂）对散发性AD的影响，已得到广泛测试。 在这篇文章中，团队研究了肠道菌群与AD进展之间的相关性，并建立了肠道-微生物组-脑轴调节AD症状。采用AD小鼠模型，团队观察到肠道微生物群组成的变化与AD病理发展之间，存在显著相关性。梭状芽胞杆菌的扩增和拟杆菌的丢失，是该模型中与Aβ负荷相关的关键特征。与健康对照相比，AD个体粪便中拟杆菌属的丰度降低，血清中LPC的表达降低。这些发现表明， 卵形芽孢杆菌和LPC干预，有望成为AD的潜在治疗途径。 图形摘要 微生物诱导的LPC水平恢复，改善了AD病理 02 与未治疗的AD模型小鼠相比，LPC处理的5xFAD小鼠海马区域的Aβ噬菌斑载量显著降低。此外，与未处理的 AD 模型小鼠相比，LPC 处理的25日龄断奶、4.5个月和12.5个月大的5xFAD小鼠表现出Aβ聚集显著减少，类似于在卵形芽孢杆菌处理的不同年龄的5xFAD小鼠中观察到的情况。这些发现表明， LPC在AD模型小鼠中具有保护作用。 与未治疗的AD小鼠相比，LPC处理的5xFAD小鼠的性能显著改善，表明LPC显著挽救了5xFAD小鼠的认知功能。与未处理的5xFAD小鼠相比，LPC处理的6个月大5xFAD小鼠中LTP的降低，显示出显著改善；并且，LPC 处理阻止了5xFAD小鼠中RRP大小和PSD厚度的减小。此外，LPC处理的小鼠，表现出LAMP1阳性、营养不良和神经突的数量减少，表明神经元变性缺陷减轻。 LPC治疗导致Iba1和GFAP水平较低，表明LPC治疗减少了5xFAD小鼠的神经胶质增生。此外，髓鞘厚度增加，表明LPC治疗抑制了髓鞘变性。这些结果表明， 微生物群产生的代谢物（如LPC）对于减少淀粉样蛋白沉积至关重要， 从而改善突触功能障碍和神经胶质增生，同时促进AD小鼠模型中的髓鞘形成和修复。 血清中的LPC与肠道微生物的丰度相关，并减轻AD病理 肠道菌群与临床AD 03 为了阐明人类肠道微生物群和LPC水平的变化，团队收集了AD个体和年龄匹配的对照供体的粪便和血清样本。在门和属水平上，团队发现AD个体粪便样本中拟杆菌门的丰度降低，而厚壁菌门和梭菌门的丰度在AD中略有升高。在健康对照供体中，卵形芽孢杆菌在粪便样本中的丰度最高。随后，团队对AD个体和年龄匹配的对照供体的血清样本，进行了脂质组学分析。在代谢物方面，AD个体血清中的LPC浓度显著降低。 AD患者的卵形芽孢杆菌和LPC水平降低 总结 04 1. 微生物群与AD进展： AD模型小鼠肠道中，拟杆菌属的定植和活性丧失，以及梭菌丰度的增加，共同导致AD的进展。 2. LPC与AD的关系： LPC是PC（磷脂酰胆碱）的代谢物，通过肠道菌群降解成LPC后能被运送到大脑，对AD患者缺乏PC和LPC的情况有改善作用。 3. 短链脂肪酸（SCFA）与AD： SCFA可能参与调节tau介导的神经退行性变，与SCFA产生相关的细菌，在AD模型小鼠的肠道微生物群的相对丰度增加。 4. AD调节机制： 研究确定了一种依赖于拟杆菌门-LPC-GPR119-铁死亡信号轴的AD调节机制。 5. LPC对AD病理学的影响： LPC的给药不仅可以改善Aβ积累，还可以减轻突触功能障碍、胶质增生和髓鞘变性，这些效果是通过调节铁死亡信号通路实现的。 6. 铁死亡与AD： LPC可能主要通过调节铁死亡在AD小鼠模型中发挥作用，但铁死亡是否为Aβ沉积的主要原因尚不明确。 7. GPR119激动剂的应用： GPR119激动剂在治疗2型糖尿病（T2DM）中被广泛研究，并被发现可以有效缓解AD症状，显示出治疗AD的变革潜力。 参考资料： 1.Blennow, K. ∙ de Leon, M.J. ∙ Zetterberg, H. Alzheimer’s disease Lancet. 2006; 368:387-403 2.Panza, F. ∙ Lozupone, M. ∙ Logroscino, G. ... A critical appraisal of amyloid-beta-targeting therapies for Alzheimer disease Nat. Rev. Neurol. 2019; 15:73-88 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情