STAT3 x JAK2

关注并星标CPHI制药在线 JAK-STAT通路与银屑病的发生、发展密切相关，作为银屑病治疗的补充疗法和替代药物， 当代中医药的应用研究证明了其治疗银屑病的有效性。研究发现，中药单体、中药有效成分、中药复方和针灸对银屑病治疗中 JAK-STAT 通路均有明显调节作用。 1、中药单体、有效成分通过 JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 多种中药单体或有效成分可通过调节JAK-STAT通路参与银屑病的发生发展，主要为苷类、生物碱类，它们通过调节JAK-STAT 通路而纠正银屑病免疫失调，减轻炎症反应，进而控制病情。 厚朴酚为木脂素类化合物，提取自厚朴，具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用。研究发现，厚朴酚能抑制咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清IL-17、IL-23水平，从而降低TNF-α、JAK/STAT ( JAK2/STAT3) 、NF-κB 等蛋白表达，进而对小鼠银屑病皮损具有良好的改善作用。 麻黄具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用，可应用于多种临床疾病的治疗。麻黄的主要成分为盐酸麻黄 碱、盐酸伪麻黄 碱、盐酸甲基麻黄 碱等生物碱。应用麻黄单味药物的水煎剂灌胃咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，发现麻黄可以改善银屑病皮损组织病理下的角化过度和炎性浸润，降低银屑病病理评分系统（Baker）和银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）的分值，其机制与降低血清中 IL-6 的含量，抑制皮损中 IL-6、IL-17A、IL-17C mRNA 的表达，降低皮损中 STAT3、p-STAT3蛋白含量相关。 雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、调节免疫等作用。研究报道，雷公藤多苷可降低银屑病小鼠血清 TNF-α、IL-17、IL-23 水平及银屑病皮损组织 JAK1、STAT3 蛋白表达，抑制 JAKs-STAT 信号通路的活化，进而改善皮损炎症。 人参皂苷是人参中提取的天然化合物，具有抗炎、调节免疫作用。研究发现，人参皂苷可降低咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清 p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表达，降低炎症因子IL-23、IL-17水平，抑制JAK1/2STAT3活化。 氧化苦参碱是提取自苦参、山豆根等的活性生物碱，具有抗病毒、抗炎、免疫调节等作用。研究表明，氧化苦参碱可通过降低炎症因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表达来抑制JAK1、STAT3 表达，阻碍JAK/STAT 信号通路激活，进而抑制KC 增殖，调节T淋巴细胞活化、平衡，从而达到治疗银屑病的目的。 丹皮酚是牡丹皮、徐长卿的主要有效成分，具有抗炎、抗肿瘤、代谢调节、镇痛等作用。丹皮酚可降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损 microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表达，从而干预 JAK/STAT 及其下游 IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等细胞因子来发挥免疫效应。 紫草素为萘醌类化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎等作用。紫草素能够通过STAT3 信号通路抑制IFN-γ 诱导的IL-17过度分泌，并阻断 JAK2/STAT3信号通路，抑制银屑病小鼠模型皮损部位VEGF 表达，也可抑制树突状细胞分泌细胞因子 IL-23，抑制Th17特异性免疫应答，从而发挥治疗银屑病的作用。 此外，研究发现商陆皂苷甲能有效降低银屑病模型小鼠外周血 IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。白芍总苷可降低银屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。土大黄提取物能调节咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型IL-23/IL-17轴。洋金花提取物可抑制银屑病小鼠 IL-17、TNF-α、NF-κB 等细胞因子水平，从而降低 IL-23、IL-8、IL-6 水平，还可升高 IL-10 水平。落新妇苷能抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的Th17细胞分化，减少IL-17 释放， 削弱Th17 细胞的JAK/STAT3 信号转导。 2、中药复方通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 清热利湿饮、加味凉血消风散、蜈蚣败毒饮等可通过 JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其功效主要包括清热、利湿、凉血、解毒、祛风、止痒等。 清热利湿饮为中医经方龙胆泻肝汤的变方，由龙胆草、黄芩、柴胡、牡丹皮、当归、金银花、土茯苓、泽泻、栀子、生地黄、车前子、甘草等组成，研究表明，该中药方剂可以从动物学和细胞学2个角度抑制IL-6的表达及其介导的JAK1/STAT3信号通路的激活，并可以影响下游IL-17A 的分泌水平，改善动物模型中银屑病样的炎症反应。此外，研究发现该方剂对于IL-22、JAK1、TYK2、p-STAT3、STAT3等参与该通路中诱导、调控、磷酸化、信号终端的多个因子均具有干预作用。 消银解毒颗粒由水牛角、生地黄、牡丹皮、赤芍、忍冬藤、大青叶、紫草、甘草等组成，作用于体外经植物血凝素（PHA）和 IL-6 共同诱导的人T淋巴细胞瘤细胞（Jurkat），结果发现，经IL-6刺激后Jurkat细胞的增殖能力显著提升，以10 μg·L-1质量浓度时的增殖作用最为明显，中药方剂及其拆方均能够显著影响 JAK1、STAT3、gp130共3个指标的基因及蛋白表达量，该实验较为精确的描绘出 IL-6/JAK1/STAT3 信号通路从诱导刺激、到受体结合、再到信号激活的整体过程，也体现出中医药凉血解毒法作用的核心机制。 凉血消银颗粒剂由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹参、槐花、生地、白茅根、水牛角、鸡血藤、丹皮、熟地黄组成，具有清热凉血、活血化瘀的功效。研究表明，凉血消银颗粒剂可以降低银屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23水平，升高SOCS1表达，从而缓解银屑病症状。 加味凉血消风散由水牛角、生地黄、牡丹皮、连翘、僵蚕、地骨皮、紫荆皮、冬桑叶、白花蛇舌草、玄参、女贞子、旱莲草、炙甘草等组成，研究证实，该方剂可以通过下调 JAK3/STAT3信号通路，下调抑凋亡基因，上调促凋亡基因，从而诱导细胞凋亡来达到缓解银屑病的目的。中药复方制剂加味凉血消风散在 JAK/STAT 信号通路的 3 个家族亚型中均发挥调节作用，包括IL-21介导的 JAK3/STAT3 环节、IL-22及IFN-γ 分别介导的 JAK/STAT 环节，该方剂的配伍体现中医学在血分症疾治疗中的“入血就恐耗血动血，直须凉血散血”的辨证理念和“治风先治血，血行风自灭”的治疗先机，以凉血为核心，用养阴之妙法，散血热，祛风盛，以其治疗急性进展期银屑病，将中医理论围绕 JAK/STAT 信号通路家族进行了系统融合，也为同类方剂的微观机制系列研究提供了较好的借鉴和思路。 楮芍凉血汤由楮桃叶、白芍、连翘、黄连、金银花、黄芩、生地黄、威灵仙、白花蛇舌草、细辛等组成，对血热证银屑病患者进行了机制研究，结果显示其可以通过调控 JAK3/STAT3 信号通路，改善银屑病的 PASI 分值及灼热、瘙痒、心烦等一系列血热症状。 养血解毒汤由土茯苓、生地黄、板蓝根、丹参、当归、麦冬、玄参、鸡血藤、草河车、车前子组成，对银屑病模型鼠皮损组织中 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3的表达及 Th17 相关因子 IL-17A、IL-17C、IL-22、维甲酸受体相关孤儿受体 γ（t RORγt）进行对照研究，发现以凉血养血活血、祛湿解毒的名家验方可以抑制 STAT3 的磷酸化，减少Th17 细胞相关因子的分泌，由此改善模型的银屑病样皮损。 丹参白疕消丸由丹参、乌梢蛇、全蝎、土鳖虫、大黄、蝉蜕、徐长卿、山楂、板蓝根、红花、防风、苦参、黄柏、蜈蚣、甘草等组成，其主要功效为养血活血。在干预银屑病鼠模型中发现其药物提取液能够分别降低外周血中IL-23、IL-17、IL-22、IL-6的浓度及皮损中上述因子的mRNA 表达水平，并下调皮损中STAT3的蛋白表达量，进一步提取鉴定发现，该方剂的有效成分为丹酚酸B、丹参酮Ⅱ A、盐酸小檗碱、升麻素苷、苦参碱、甘草酸铵等。 蜈蚣败毒饮由蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草等组成，对银屑病小鼠模型血清、皮损组织中SOCS1、JAK2、STAT3，及其上游微小核糖核酸-155（microRNA-155）和下游Treg 细胞主导通路 IL-2-叉头框蛋白 P3（FoxP3）-IL-10/转化生长因子-β（TGF-β）进行研究，发现该方剂可以调控以 microRNA-155 介导的 SOCS1-JAK2/STAT3 信号通路从而影响 Treg 细胞功能，改善银屑病模型的皮损指数评分。 3、中医外治法通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 体内外实验结果表明，针灸、艾灸、火针、热敏灸可通过JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其主要具有抗炎、调节免疫的作用。 艾灸能够刺激人体的免疫系统，其温热功效能影响免疫细胞、免疫因子， 改善免疫功能。研究发现，艾灸可以降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠血清 IL-17A水平，抑制皮损组织 TNF-α、IL-1β、IL-6 mＲNA 表达，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反应，调节免疫功能，进而促进银屑病皮损的改善。 火针具有激发经气、扶正祛瘀、通经活络的作用。研究发现，火针可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠皮损组织 IL-17、IL-22、TNF-α mRNA 表达，抑制 pSTAT3 表达，进而抑制 STAT3通路活化，减轻炎性细胞浸润，改善银屑病皮损。 此外，研究发现，热敏灸可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型大鼠外关穴筋膜 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表达。针灸可改善寻常型银屑病患者皮损 PASI 评分， 降低血清IL-6、TNF-α水平。 参考资料 [1]胡怡,武思仙,刘栋,等.中医药调控JAK-STAT通路治疗银屑病的研究进展[J].中成药,2024,46(02):531-536. [2]吴咚咚,曹珣,安月鹏.中医药调控JAK/STAT经典信号通路辨治银屑病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):258-269. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，和其瑞医药宣布，公司针对HMI-115在中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛女性患者中，开展的一项2 期研究中期分析结果积极。HMI-115是一款靶向泌乳素受体（PRLR）的单克隆抗体，具有全球首创的治疗机制；公司计划快速推进全球 3 期试验，以便患者能够尽快开始从 HMI-115 治疗中受益。 该2期研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，用于评估HMI-115 在12 周治疗期内对中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛女性的安全性和有效性。该研究在142 名包括美国、波兰和中国的女性患者中开展，中期研究显示： 与基线相比，240 mg q2w 组的平均痛经疼痛评分降低了 42%； 平均非月经期盆腔疼痛评分降低了 50%。 大多数患者报告月经正常。 没有报告典型的围绝经期症状。 骨矿物质密度和性激素水平（包括雌二醇、LH、FSH 和孕酮）没有显著变化。 HMI-115以非竞争性方式阻断 PRLR介导的信号传导，获得中国国家药品监督管理局 (NMPA) 的突破性疗法认定，用于治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。该最早由拜耳开发，和其瑞医药与其签署了一项全球独家许可协议，在全球范围内针对HMI-115（BAY 1158061）进行多个适应症的开发和产业化。 除子宫内膜异位症适应症外，公司已完成一项Ib 期研究，旨在评估HMI-115 治疗雄激素性脱发患者的安全性、耐受性和疗效，研究显示：2 名男性患者的平均非毫毛靶区毛发数 (TAHC) 与基线相比增加了 14 根/cm2，药物安全且耐受性良好。 PRLR是1型细胞因子/造血功能受体超家族的一员，在免疫系统中广泛表达，包括单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、粒细胞和胸腺上皮细胞。研究表明，PRL与自身免疫性疾病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和子宫内膜癌等疾病相关。 PRLR结合配体时，发生构象变化，并激活下游多条信号通路，包括Jak2/Stat5和Jak1/Stat3通路，以及通过Src家族激酶和粘着斑激酶（FAK）的激活，有助于在癌细胞系中诱导PI3K/Akt和Raf/MEK/ERK的激活。 据不完全统计，目前在研的PRLR药物不足十种。 内异症是生育年龄女性的多发病、常见病，具有性激素依赖的特点。内异症的临床表现多样，其中最为重要和影响巨大的是疼痛（常与经期相关）和不孕。内异症严重影响患者的生理、心理、性爱、交际、生育，并带来沉重的家庭、社会经济及国家发展负担。 据统计，全球约有 1.9 亿女性患有子宫内膜异位症，市场规模约为 2000 亿美元。 现有的内异症的治疗手段主要包括手术和药物，均不能从根本上为患者提供有效安全且可长期使用的治疗手段。手术治疗可切除肉眼可见的病变，但因疾病本身发病机制不明朗，术后复发率居高不下（术后复发率每年增10%，术后5年累积复发率为 50%），且手术容易引发肠道、泌尿道和血管并发症。当前各种治疗药物（常用药物：非甾体抗炎药类、复方口服避孕药、孕激素类、GnRH激动剂）存在各自缺陷，患者可能因疗效不佳或者不能耐受副作用等情况而停止治疗，使得病情失去监控，再次反复。 和其瑞医药是一家科学驱动的临床阶段创新生物制药公司，基于北京大学未来技术学院院长肖瑞平教授及其团队在转化医学研究领域的深入理解及数十年的研究成果。公司针对威胁人类健康的常见病和重大疾病，致力于研究、开发和商业化首创新药。 参考资料 1、公司官网 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月9日，Kymera Therapeutics宣布，公司KT-621的新药临床试验 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。KT-621是一种强效、选择性的口服 STAT6 降解剂。1 期试验将评估与安慰剂相比，单次和多次递增剂量 KT-621 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。 公司预计将于 2024 年 10 月在健康志愿者中开始 1 期临床试验，并在 2025 年上半年报告1 期研究的数据。 关于KT-621 KT-621是一种靶向STAT6的异双功能降解剂（Protac），正在开发用于特应性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症。研究表明，KT-621已表现出与度普利尤单抗（dupilumab）类似的活性，且在多种 TH2 疾病的临床前模型中耐受性良好。 公司在 EADV 分享的新数据强调了STAT6 信号通路在 TH2 炎症的分子机制中的潜在作用，进一步支持了 STAT6 通路与疾病临床表现的相关性。具体数据包括： KT-621 对 STAT6 的选择性优于其他 STAT 蛋白，并完全阻断了 IL-4/IL-13（过敏和特应性炎症中的关键细胞因子）的功能，在关键的人类TH2 细胞测定中，其皮摩尔效力与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 在每日低口服剂量下，疾病相关组织中的体内 STAT6 几乎完全降解，且耐受性良好。 在 MC903 诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 显示出体内 STAT6 的强降解和总血清 IgE 的显着降低，与 IL-4RA 饱和剂量的度普利尤单抗的活性相当。 在屋尘螨 (HDM) 诱发的哮喘模型中，KT-621 表现出类似的强降解作用，降低了肺和支气管肺泡灌洗液中的所有细胞因子、细胞浸润和疾病严重程度读数，与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 关于STAT6降解剂 STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。 据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。 关于Kymera Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。 公司2023年营业收入为78.59百万美元，同比增加67.82%；净利润为-1.47亿美元，同比增加5.16%。 部分重点药物包括： KT-474：是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 1期临床取得积极结果且发表于Nature Medicine，显示：(1) 在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。（4）在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。 KT-333：是一款潜在的first-in-class的STAT3降解剂，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。1期临床研究中期数据显示，KT-333对STAT3的最大降解率高达96%；肿瘤中STAT3和pSTAT3阳性细胞分别减少了69%和87%；5例CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，显示出单药活性；在实体肿瘤中，观察到4例头颈部肿瘤（H&N肿瘤）患者SD时间延长。预计将在2024 EHA披露更多的临床数据。 KT-253：是一款潜在的first-in-class的MDM2降解剂，拟用于治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。I期试验评估了KT-253的安全性、药代、药效和疗效，显示药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，其水平接近有效剂量；能有效上调p53依赖性生物标志物，并已显示出抗肿瘤活性的早期迹象，包括对Merkel细胞癌和AML的客观反应，且剂量耐受性良好。 参考资料 1、公司官网 2、药融圈、ACC之家 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下