GSS

近日，艾德生物有一款HRD检测试剂盒挂上了公示——人类同源重组修复缺陷检测试剂盒（高通量测序法）拿到“创新医疗器械”认定；并将在未来作为创新医疗器械获批上市。 这是艾德生物自主研发的一款HRD检测试剂盒，根据公开信息，其作为药企阿斯利康/默沙东联合开发的PARP抑制剂——利普卓®（奥拉帕利）的伴随诊断，用于“HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗“。[1] 产品能够通过创新审查，重要突破应该是其自主开发的ADx-GSS®算法[1]。艾德生物公告宣称：“该算法基于机器学习的方法对HRD导致的基因组不稳定性状态进行系统评估，打破了美国Myriad公司的专利垄断。ADx-GSS®算法已于2021年获得国家发明专利授权，并通过了非侵权评估，解决了国外技术“卡脖子”问题，是真正的自主创新专利算法。”[6] 回看艾德生物这家公司近两年的公告，获批上市的产品线可谓硕果累累： 纵观国内的肿瘤诊断产品线，无论从复杂度、丰富度、市场应用广泛程度，艾德生物都是另一个维度的存在。而即便如此，看到这款“创新医疗器械”的认证，还是令人震惊的。按说一个创新器械也就还好，产品也还没上市，为啥单单为它开书？因为细品它的布局，感觉此中有真意，随后大呼过瘾—— ▌创新医疗器械，意义何在？ 虽说NGS技术的门槛看似早已被踏破，但是真正达到“国内首创，全球领先”的创新医疗器械法规要求，还需要足够的“硬菜”来支持：扎实的期刊发表、自主的发明专利、迫切的临床需求，以及优秀的药效绑定；能凑齐这几个条件的产品，在当下就会如旗舰一般，适合远洋航行。 第一个震撼，是其不破不立的算法创新。众所周知，当今全球广泛应用的HRD检测标准是Myriad myChoice® CDx，其算法核心逻辑已深入人心：通过体细胞拷贝数变异（ somatic CNV）程度，片段化分析患者肿瘤样本的杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）以及大片段迁移（LST）分值，从而反映患者的HRD状态[7]。这套算法在全球积累了足够多的临床数据与认知，也建立了足够高的知识产权壁垒。 要打破这种知识垄断，无他，唯有根部创新：既要有生物信息学底层的计算逻辑区别，又要获得可类比的临床意义；就好比用两个黑箱计算1+1，你的黑箱里可能是猫在算，我的黑箱可能是狗在算，计算方法必须不一样，但又必须等于2。抛开技术难度不谈，能通过全球临床的人群验证，没有一例例患者的积累，一项项研究的投入，纯属痴人说梦。 仅仅这个壁垒，就限制了我国多少患者的康愈之路：奥拉帕利已于2022年在我国获批与贝伐单抗联合治疗HRD阳性卵巢癌患者的一线维持疗法，但时至今日，国内尚无获批上市的HRD检测产品，患者仍暴露于用药风险之中！虽说当下唯一的BRCA1/2伴随诊断试剂（同样出自艾德生物，2019年上市）已经在解决临床问题[8]，但卵巢癌中，HRD阳性患者是BRCA阳性的两倍（50% vs 22%），这意味着有1/4的卵巢癌患者，无法接受合规的诊断与标准治疗！这个需求紧急且重要。 我国患者可以尝试高高在上的海外产品，而大多数人知道了价格，心也就死了。国家医保目录中，所有PARP抑制剂均可谓高手[8]，而优秀的药物与患者获益之间，就是隔了一堵伴随诊断滞后的墙，这个合规隐患不打通，在中长期的卫健系统优化中，必然掉队。 而“创新医疗器械”的意义之一，就是国家在解决“临床急需且无同品种上市”的问题。好在壁垒已被打破，手握核心知识产权，这款国产HRD检测试剂盒将全面上市，惠及患者的同时，也能了却PARP抑制剂药物融入国家市场的“身后事”：补上伴随诊断 – 合规用药叙事中最后一块拼图。积跬步以致千里！ ▌创新医疗器械，关卡何在？ 产品在首次上市注册申请之前，即可先行申请“创新医疗器械特别审查”。一旦审查通过，“创新”被认定，监管部门会尽快介入，并指派专人全程负责；在“标准不降低，程序不减少“的前提下，优先办理，并加强与申请人的沟通交流[2]。 可以说，创新器械的申报，虽然代表了产品上市冲关的决心，但绝对算不上坦途——一旦走“创新“路径申报上市，将被全程“特别关照”，这既是荣誉，亦是考验：此后经年的审批进程中，会被优先考虑，也会被抓取典型；特事特办有之，无限审视亦有之。想做创新器械，勇气要够，底气要足。 能够通过“特别审查”被认定为“创新医疗器械”的产品，长什么样子？根据国家局2018年12月生效的《创新医疗器械特别审批程序》，申报产品需具备几条“显著特征”： 1. 在中国拥有核心技术发明专利权 2. 研究过程真实受控，数据完整可溯源 3. 产品主要工作原理或作用机理为国内首创，产品性能或安全性相比同类产品有根本性改进，技术上处于国际领先水平，且具有显著临床应用价值 而对于“创新”的核心阐述，国家局要求至少应当包括： 核心刊物公开发表的能够充分说明产品临床应用价值的学术论文、专著、文献综述； 国内外已上市同类产品应用情况的分析及对比； 产品的创新内容及在临床应用的显著价值 看到没，不光问你哪里好，关键还要你自证哪里别人比不了。 实际提交的数据虽未公开，但艾德生物这款产品既往的研究已经广泛支持了其“创新”的属性： 1. 在阿斯利康、默沙东、慕尼黑工业大学联合发起，委托欧洲第三方CRO机构承办的横向技术测评中，对比Myriad myChoice® CDx和FoundationFocus CDx BRCA LOH两种方法：艾德生物HRD检测试剂盒与标准方法（Myriad myChoice® CDx）的一致率高，且显著高于FoundationOne CDx[3]。 2. 欧洲肿瘤研究所IEO、意大利国家科研型医疗研究机构IRCCS等单位发起的卵巢癌临床落地适配研究中，艾德生物HRD检测试剂盒与myChoice®的一致率为87.8%，而临床检测周期（TAT）缩短至1/3（5~9天 vs 17~25天）[4]。 3. 德国慕尼黑工业大学、日内瓦大学、法兰克福大学附属医院、海德堡大学附属医院等欧洲知名机构的性能评估结果表明，艾德生物HRD检测试剂盒与myChoice®的相关系数高达0.86，并且与WGS（全基因组测序）评估方法性能相当，相关数据已在《Oncology》期刊上发表[5]。 对比国际已上市产品，艾德生物HRD检测试剂盒具有自主创新专利技术，检测性能优越，直面并解决深层次临床问题，伴随诊断预期用途明确；这就合理了，艾德生物可谓是一五一十，娓娓道来，将“创新医疗器械”所倡导的全部要素安排了个明明白白。 ▌创新医疗器械，未来何在？ 药品、医疗器械申报上市，目的是在全国市场销售。在诊断指导用药的模式之下，伴随诊断产品无论是法规政策、市场氛围、医保覆盖、临床接受度，都和药物的销售、推广布局息息相关。作为创新器械，未来如何入院？NGS医保给不给报？国内生态的前景又如何？ 在此分享一些阅读笔记，拼凑一点政策沿革，不求见微知著，但求与君共读： 政策10年成长，创新开枝散叶：自从FDA于2011年发布创新医疗器械审批路径，到我国药监开启创新审批通道，仅用了3年时间；2014，我国创新通道开启的当年，国家局受理了首个创新医疗器械申报——一款国产基因测序仪；天字第一号创新申报，属于基因检测类器械[9]，到现在整整10年。 2023年，国家局共收到创新医疗器械特别审批申请466项，其中69项获准进入特别审查程序。这一年中，61款创新医疗器械获批上市，其中包含2款基因检测试剂盒，创新器械批准数量再创新高[10]。 落地政策正明朗，物价医保在路上：国家医保局在2022年重申：“要加快新增医疗服务价格项目受理审核进度，旗帜鲜明支持医疗技术创新发展。对优化重大疾病诊疗方案或填补诊疗空白的重大创新项目，开辟绿色通道。对以新设备新耗材成本为主、价格预期较高的价格项目，做好创新性、经济性评价”[11]。同时，正式着手将创新医用耗材纳入医保支付途径[12]。 新增价格项目，一直是政策创新重点所在。创新产品能上市只是开始，清晰落实各地区配套物价、尽快应用才是市场与临床的急需。国家政策发力，打通创新医疗器械入医保，这个趋势愈发明朗。 随即，各地医保快速发布了协同政策，进一步明确创新医疗器械的落地思路，并在试点工作中探索建立DRG付费的新模式，以支持创新医疗技术。国家迅速做出回应，对相关机制表示点名支持[13]。各个环节都在努力，让医生“敢用、能用”创新医疗器械。 2022年，北京首次提出了一项DRG除外支付办法并试行，明确创新药、创新医疗器械、创新医疗服务项目可以不按DRG方式支付，单独据实支付[14]；同年，上海、浙江等省份均对创新医疗器械（耗材）颁布落地政策，倡导取消医院不合理限制，加大对创新药械医保支付和挂网支持，在支付方式改革方面对创新药械予以倾斜[15]；甚至开通类似“绿色通道”的方式，将符合条件的创新医药技纳入医保支付激励范围并提高DRG激励总额，使得有创新性、但价格高的药品和医疗器械，消除医院引入和使用的障碍[16]。 截至2023年底，国家医保局在总结各地政策颁布与落地的进度后，进一步明确：“鼓励将新技术、新药品、新器械纳入保障范围，激发药品企业创新研发动力。在 DRG/DIP 等医保支付方式改革中，充分考虑新技术、新药品、新器械的应用”[17]。 至此，创新医疗器械在中国这个大市场，已经喷薄出巨大的应用潜力。 ▌基因检测——竞相创新，奈何创新 当然，任何事情都有正反面，现在就摆出高歌猛进的预期，未免太早。 对于基因检测的临床应用，市场探索的脚步从未放缓。人们也许下意识认为，既然国家应用已经涵盖PCR、IHC、FISH等技术实践的肿瘤标志物检测，那么“下一代”的NGS技术也理应纳入国家体系。 可喜的是，这个趋势是明确的；可惜的是，国家应用的进度，没赶上一些公司讲故事的速度。 目前已有北京、福建等省份，基于“安全有效、费用适宜且收费标准明确”原则，将EGFR、ALK、ROS1等特定的成熟基因检测项目纳入地方医保，诊断指导非小细胞肺癌、结直肠癌等治疗。这个趋势，还是会“螺旋上升”一段时间： 2024年8月，国家卫健委会商国家医保局，在《对十四届全国人大二次会议第9005号建议的答复》称：“我国基本医疗保险筹资水平较低…立足于“保基本”的功能定位…对于基因检测项目，由于临床应用时间较短以及检测价格较高、技术尚不成熟、基因检测行业有待进一步规范等原因，全面纳入基本医保支付范围的条件尚不成熟。”[18] 这就是NGS，技术好，费用高，但万金油式的应用使得场景难以聚焦，纳入大市场显然“条件尚不成熟”。奈何？我想任何技术路线，找准核心的临床定位才是关键；一味扎进“技术创新”只能越陷越深，最后开始怀疑市场、怀疑政策；用好“制度创新”而顺应市场趋势，恰恰是长久发展的基石。 ▌等闲若得东风顾，“创新器械”为先锋 以“艾德生物HRD检测试剂盒”为例，作为“创新医疗器械”上市的NGS产品，解决“重大且急需”的临床问题，并确保安全有效；将全球一致的检测性能归还给我国卵巢癌患者，保障患者获得受国家法规保护的治疗获益。 这样的产品叙事，是国家在过去10年对“创新医疗器械”的真正期许，也将是未来10年国家探索制度创新、平衡支付与需求的优先抓手。 日本恰好有先例可依——国家医保遵循类似DRG的“医药械服务评点”原则，基于生物学逻辑、临床场景的独特性，为“HRD伴随诊断”产品开通了单独的支付条目。这意味着，卵巢癌患者的HRD检测与用药，会跳出常规的“基因检测”计费逻辑，而拥有独立的医保定价，这个定价显著高于常规的基因检测[19]。这种细分政策的落实，疏通了医生的处方通道，也保障了商业平衡，无疑可以实现“医保支付——临床可及”的健康延续。 信息来自：[19] ▌写在最后 拿到创新医疗器械，其实算不上创举。能将HRD检测产品在中国监管体系之下实质性推进，对于奉行市场长期主义的艾德生物来说，也只是做了份内之事。我国广大的患者群体，无论在任何语境下探讨，都注定不轻松。扎根在中国肿瘤诊疗产业，从业者该创新的不光是对技术的执着追求，亦是对大国民生政策与其蹒跚成长的理解方式——保持谦卑。 既然生于斯，还要长于斯，相伴而行的难有锦囊妙计，无非成长的耐心和突破的决心。道阻且长，行则将至。 - 上下滑动查看参考资料 -  1.艾德生物官网，《首创HRD评分专利算法（ADx-GSS），艾德生物与阿斯利康再添HRD伴随诊断合作》，2023-07-24 2.国家药品监督管理局，《国家药监局关于发布创新医疗器械特别审查程序的公告（2018年第83号）》 3.Weichert W, Lukashchuk N, Yarunin A, et al. International Journal of Gynecologic Cancer 2021; 31:A366. 4.Fumagalli C, Betella I, Ranghiero A, et al. Pathologica 2022;114:288-294. 5.Weichert W, Bartels S, Braicu E, et al. Annals of Oncology;33:S808-S809. 6.艾德生物公众号，2023年10月27日 7.中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组，中华医学会病理学分会分子病理学组，《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）》，中国癌症防治杂志，2021年8月第13卷第4期 8.医药魔方，《PARP抑制剂——抗癌新锐风华正茂，隐秘的角落你看得到？》，2021年12月24日 9.国家药品监督管理局，《国家药监局已批准的创新医疗器械目录》，2024年4月2日 10.国家药品监督管理局，《2023年度医疗器械注册工作报告》，2024年2月5日 11.国家医保局，《关于进一步做好医疗服务价格管理工作的通知》，2022年7月19日 12.国家医保局，《对“十三届全国人大五次会议第8013号建议”的答复》，2022年8月24日 13.国家医保局，《对十三届全国人大五次会议第3298号建议的答复》, 2023年3月4日 14.北京市医保局，《关于印发CHS-DRG付费新药新技术除外支付管理办法的通知（试行）》，2022年7月 15.上海市医保局《上海市进一步完善多元支付机制支持创新药械发展的若干措施》, 2023年7月28日 16.浙江省医保局，《浙江省创新医药技术医保支付激励管理办法（试行）（征求意见稿）》2023年12月8日 17.国家医保局，《关于政协十四届全国委员会第一次会议第02870号（社会管理类217号）提案答复的函》，2023年12月15日 18.国家卫健委、国家医保局，《对十四届全国人大二次会议第9005号建议的答复》，2024年8月21日 19.令和6年 医科診療報酬点数表>医科>第２章 特掲診療料>第３部 検査>第１節 検体検査料>第１款 検体検査実施料>（血液学的検査）> D006-23 遺伝子相同組換え修復欠損検査 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

▎药明康德内容团队编辑编者按：近三年，FDA批准的新药里具有创新机制的药物占比均超过一半。创新药物的起点往往都是相关靶点的发现和验证。这也意味着医药行业的不断创新仰赖于不断发掘新靶点以及是不断探索新的生物学机理。正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样，很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法，如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病，而这个过程依赖于对于靶点及其生物学的深度认知，也需要前沿科技的更多进步。近日，药明康德内容团队盘点了2024年2月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们作为研发的参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、心血管、传染病、罕见病等多个方向，有的是新的白血病易感基因，有的有望在2型糖尿病中保护β细胞，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。▲扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年2月潜在可转化创新靶点》分析报告靶点：CTX9应用：髓系血液肿瘤的新易感基因期刊/ PMID：《细胞》 / 38218188发现：鉴别导致髓系血液肿瘤的体细胞突变已经取得了众多进展，但影响这类癌症的遗传风险在很大程度上仍然未知。在这篇论文里，研究人员通过在大型队列中进行罕见变异的相关性分析来确定髓系血液肿瘤的遗传易感基因。编码PAF1转录延伸复合物关键成分的CTR9基因，被确定是易感基因之一。CTR9功能缺失的等位基因会导致髓系恶性肿瘤的患病几率增加约10倍。而CTR9的部分功能丧失会通过增加超级延伸复合物介导的转录活性来提高人类造血干细胞（HSC）自我更新的关键调节因子的表达，导致HSC扩增。该研究发现了PAF1和超级延伸复合物之间的拮抗作用，也为预防髓系血液肿瘤提供针对性的方法。▲CTR9功能缺失变异增加髓系恶性肿瘤发生机会（图片来源：参考资料[1]）靶点：DRAK2应用：保护胰岛β细胞的潜在靶点期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 38324636发现：DRAK2是胰岛β细胞自噬过程中的关键调节因子，而自噬受阻可能导致细胞凋亡，损害β细胞功能。在这篇论文里，研究人员在患有2型糖尿病的人、猴以及小鼠的胰腺组织中均发现DRAK2显著上调。条件性敲除胰岛β细胞中的DRAK2可保护β细胞功能免受高脂饮食的影响，同时维持自噬和线粒体功能。通过磷酸蛋白组学分析小鼠原代胰岛细胞发现DRAK2直接磷酸化unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）的Ser56位点，而这能诱导ULK1泛素化并抑制自噬。ULK1-S56A突变或用药物抑制DRAK2在多个临床前模型里可以对抗脂毒性并保持线粒体功能和胰岛素分泌。这些研究结果表明DRAK2-ULK1通路在面对代谢挑战时对胰岛β细胞的生存不可或缺，也是2型糖尿病中保护β细胞功能的潜在靶点。靶点：CRL5和SPSB3应用：调节细胞核内cGAS的决定因素期刊/ PMID：《自然》/ 38418882发现：cGAS能在感染、癌症和炎症等疾病期间感知异常的DNA，合成cGAMP启动强效的先天免疫应答。cGAS对所有DNA无差别的活性意味着必须有严格的调控机制，维持正常情况下的细胞和组织稳态。位于细胞核内，与核小体的连接和与染色质结构蛋白的竞争共同阻止了DNA对cGAS的激活。然而，细胞核内cGAS的命运及其在细胞生理学中的作用尚不清楚。本研究发现泛素蛋白酶体系统（UPS）在细胞中降解核cGAS。研究进一步确定了SPSB3作为靶向cGAS的底物受体，与CRL5结合，将泛素连接到核cGAS上。干扰SPSB3调控的核cGAS降解导致细胞对I型干扰素信号的应答增强，从而增强对DNA病毒感染的保护。这项研究确定了蛋白降解是核内cGAS调节的决定因素，并且有药物开发潜力。▲SPSB3与cGAS结合的结构（图片来源：参考资料[3]）靶点：Q586B2应用：发现锥虫病的关键毒力因子期刊/ PMID：Nature Communications / 38413606发现：寄生虫布鲁氏锥虫可以引起人类非洲锥虫病或睡眠病，其特征是操纵宿主的免疫反应确保寄生虫的入侵和持续存在。这篇论文的作者发现布鲁氏锥虫的一种蛋白质Q586B2能在髓系细胞中诱导IL-10的产生，促进寄生虫感染的侵袭性。Q586B2在布鲁氏锥虫的整个生命周期中均有表达，并且保守存在于所有锥虫科动物中。在布鲁氏锥虫中敲除编码Q586B2的基因会降低寄生虫血症峰值，延长感染动物的生存时间。相应的，用抗体中和Q586B2可以减少髓样细胞源性的IL-10，并减少寄生虫血症。此外，免疫接种Q586B2可在包括克氏锥虫在内各种锥虫感染实验中延缓动物的死亡。总之，该研究发现了一种在锥虫的寄生虫感染建立中起重要调节作用的保守蛋白质，这个蛋白也是一个广谱抗寄生虫的潜在药物靶点。▲Q586B2靶向纳米抗体能够提升受锥虫感染小鼠的生存率（图片来源：参考资料[4]）靶点：LMPTP应用：促进前列腺癌生长和转移的关键因子期刊/ PMID：Science Advances / 38295166发现：蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）在癌症中发挥重要作用，也逐渐成为治疗靶点。这项研究发现编码低分子量酪氨酸磷酸酶（LMPTP）的基因ACP1在人类前列腺癌中上调，并且ACP1表达与患者总体生存率呈负相关。通过CRISPR-Cas9在C4-2B和MyC-CaP细胞系中敲除LMPTP，研究人员发现LMPTP是前列腺癌生长和骨转移的关键促进因子。在功能上，LMPTP通过对谷胱甘肽合成酶的抑制性Tyr270位点进行去磷酸化，促进前列腺癌细胞的谷胱甘肽合成。缺乏LMPTP的前列腺癌细胞表现为谷胱甘肽减少，真核起始因子2（eukaryotic initiation factor 2）介导的应激反应增强，暴露于紫杉醇药物后产生了更多活性氧（ROS）。而抑制LMPTP减缓了小鼠模型中原发性和骨转移性前列腺肿瘤的生长。这些发现揭示了LMPTP是促进前列腺癌生长和转移的关键因子，并验证了抑制LMPTP能促进癌细胞对氧化应激的敏感性，可以作为前列腺的治疗策略。▲敲除LMPTP抑制前列腺癌转移（图片来源：参考资料[5]）扫描下方二维码，您将可以获取《2024年2月潜在可转化创新靶点》分析报告。参考资料：[1] Zhao, Jiawei et al. “Inherited blood cancer predisposition through altered transcription elongation.” Cell vol. 187,3 (2024): 642-658.e19. doi:10.1016/j.cell.2023.12.016[2] Lu, Yuting et al. “DRAK2 suppresses autophagy by phosphorylating ULK1 at Ser56 to diminish pancreatic β cell function upon overnutrition.” Science translational medicine vol. 16,733 (2024): eade8647. doi:10.1126/scitranslmed.ade8647[3] Xu, Pengbiao et al. “The CRL5-SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation.” Nature, 10.1038/s41586-024-07112-w. 28 Feb. 2024, doi:10.1038/s41586-024-07112-w[4] Stijlemans, Benoit et al. “Q586B2 is a crucial virulence factor during the early stages of Trypanosoma brucei infection that is conserved amongst trypanosomatids.” Nature communications vol. 15,1 1779. 27 Feb. 2024, doi:10.1038/s41467-024-46067-4[5] Stanford, Stephanie M et al. “Targeting prostate tumor low-molecular weight tyrosine phosphatase for oxidation-sensitizing therapy.” Science advances vol. 10,5 (2024): eadg7887. doi:10.1126/sciadv.adg7887本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。