c-Myc x CCND1

亚盛医药（纳斯达克代码：AAPG；香港联交所代码：6855）今日宣布，公司于4月25日至30日在美国芝加哥举行的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，以壁报形式公布了五项临床前研究成果。本次壁报涉及公司五个品种，包括：原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克®；研发代号：HQP1351）、Bcl-2抑制剂APG-2575、FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG-2449、胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918以及IAP拮抗剂AS03157。翟一帆博士亚盛医药首席医学官多项在研品种所展现的临床前积极数据，充分体现了我们研发管线的创新实力。特别值得关注的是，公司两个重磅品种奥雷巴替尼与APG-2575联合用药在AML及T-ALL模型中的协同效应，有望为相关治疗领域带来新的治疗方案。这些临床前成果与我们正在进行的临床试验将形成有力协同，我们将积极推进相关临床探索，为患者提供更多治疗选择。亚盛医药在本次AACR年会上展示的具体数据如下：Olverembatinib (HQP1351) in combination with lisaftoclax (APG-2575) overcomes venetoclax resistance in preclinical models of acute myeloid leukemia (AML)奥雷巴替尼（HQP1351）联合APG-2575在急性髓系白血病（AML）临床前模型中克服了维奈克拉耐药 摘要编号 5652分会场新型抗肿瘤药物3背景介绍Bcl-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物是目前治疗老年或不适合强化疗的AML患者的标准治疗方案。然而，维奈克拉耐药已成为一大临床挑战，亟需开发其他的治疗选择。奥雷巴替尼是一款多激酶抑制剂，可靶向作用于AML发病及维奈克拉耐药相关的多种激酶，包括FLT3、cKIT、PDGFR、Src家族激酶、PI3K及FGFR。APG-2575是一款在研的新型选择性Bcl-2抑制剂，目前正针对包括复发/难治性AML在内的多种血液恶性肿瘤开展临床试验。本研究旨在评估奥雷巴替尼联合APG-2575在维奈克拉耐药AML模型中的治疗效果。总结在维奈克拉耐药AML细胞系中，奥雷巴替尼联合APG-2575协同抑制了细胞增殖并诱导了细胞凋亡。该联合方案在MOLM-13维奈克拉耐药AML异种移植模型中协同抑制了肿瘤生长。在机制层面，Western Blot分析显示奥雷巴替尼联合APG-2575可协同下调多种促白血病信号通路（包括FLT3、AKT、MCL-1等与维奈克拉耐药相关通路），同时激活细胞凋亡。本研究结果显示，奥雷巴替尼联合APG-2575在临床前AML模型中克服了维奈克拉耐药，为维奈克拉耐药AML提供新的潜在治疗方案，值得进一步开展临床研究。Effects of olverembatinib (HQP1351) in combination with BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T‑ALL)奥雷巴替尼（HQP1351）联合Bcl-2抑制剂APG-2575在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中的效果 摘要编号 5648分会场新型抗肿瘤药物3背景介绍T-ALL是一种高危的血液恶性肿瘤，由T祖细胞的恶性转化形成，约占新诊断儿童ALL病例的15%和成人ALL病例的25%。复发或难治患者生存率极低，且治疗选择有限。部分T-ALL亚型的生长和存活依赖pre-TCR/Src信号通路及抗凋亡Bcl-2家族蛋白。新型多激酶抑制剂奥雷巴替尼可靶向作用于T细胞分化、存活和活化过程中至关重要的致癌性Src家族激酶（Lck、Fyn和YES1）。新型Bcl-2抑制剂APG-2575目前正在针对多种血液恶性肿瘤的开展多项后期临床试验。本研究评估了奥雷巴替尼联合APG-2575在人源T-ALL细胞系及异种移植模型中的抗肿瘤效应，并探索了其潜在作用机制。总结奥雷巴替尼联合APG-2575在体外实验中协同抑制了T-ALL细胞增殖并促进了细胞凋亡。该联合方案在MOLT4异种移植模型中同样表现出显著的协同抑瘤效应。在机制层面，奥雷巴替尼可抑制Lck蛋白的磷酸化过程。与APG-2575联用时，能协同下调T-ALL中通常高表达的下游因子NF-κB p65和BCL-xL。该联合方案还可降低AKT和GSK3β激酶的磷酸化水平，进而诱导T-ALL关键促癌蛋白MCL-1和c-MYC降解。本研究结果为该新型联合疗法在T-ALL患者中的进一步临床评估提供了科学依据。Embryonic ectoderm development protein (EED) inhibitor APG-5918 exhibits potent antitumor activity and synergizes with androgen receptor (AR) inhibitor enzalutamide in preclinical prostate cancer (PCa) models胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918在前列腺癌 （PCa）临床前模型中的抗肿瘤活性及其与雄激素受体（AR）抑制剂恩扎卢胺的协同作用研究摘要编号446分会场实验性与分子疗法背景介绍去势抵抗性前列腺癌（CRPC）由于对包括恩扎卢胺在内的新一代雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）耐药，目前仍无法治愈。多梳抑制复合体2（PRC2）功能失调在PCa中较为常见，且与肿瘤不良预后和转移密切相关。PRC2的催化亚基EZH2（zeste同源物2增强子）可通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）来沉默抑癌基因表达，并可直接激活AR基因表达。PRC2另一核心组分EED对维持该复合体的组蛋白甲基转移酶活性至关重要。靶向EED已成为一种有前景的PRC2抑制策略。本研究旨在评估强效选择性EED抑制剂APG-5918单药或联合恩扎卢胺在PCa临床前模型中的抗肿瘤活性及作用机制。总结APG-5918在体外PCa细胞增殖表现出显著的抑制作用。APG-5918与恩扎卢胺联合用药表现出协同抑制细胞增殖的效应。APG-5918在LNCaP和C4-2B细胞中诱导了剂量依赖的细胞周期阻滞，与恩扎卢胺联用进一步增强了G0/G1期阻滞效应。APG-5918在人源LNCaP异种移植瘤模型以及去势裸鼠中的恩扎卢胺耐药的22Rv1异种移植瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性。在机制层面，APG-5918显著下调了关键靶点的药效学标志物（包括H3K27me3、EED、EZH2、SUZ12）及AR通路相关蛋白。此外，APG-5918还能抑制致癌驱动因子ERG、DNA甲基化调控因子（UHRF1、DNMT1）和抗凋亡蛋白MCL-1，并降低细胞周期关键调控蛋白pRb、CDK4、Cyclin B1和Cyclin D1的表达水平。与恩扎卢胺联合用药时，上述PRC2组分、AR通路蛋白、细胞周期调控因子、致癌驱动因子及DNA甲基化相关蛋白的下调作用进一步增强。本研究结果表明，EED抑制剂单药或联合恩扎卢胺均为PCa患者的治疗提供了一种极具前景的潜在治疗策略，目前该方案正在一项进行中的I期临床试验中接受进一步评估。APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, enhances the antitumor activity of chemotherapy in preclinical models of small-cell lung cancer (SCLC) with activated FAK新型黏着斑激酶（FAK）抑制剂APG-2449可增强化疗在FAK活化的小细胞肺癌（SCLC）临床前模型中的抗肿瘤活性摘要编号1679分会场癌症治疗的联合用药策略背景介绍SCLC是一种基因异质性肿瘤，目前尚无标准的靶向治疗方案。尽管免疫检查点抑制剂取得了一定进展，但患者总生存期的改善仍然有限，含铂化疗联合拓扑异构酶抑制剂仍是SCLC的标准治疗方案。FAK作为一种非受体酪氨酸激酶，已被证实可调控细胞增殖、迁移、侵袭及DNA损伤修复。既往研究表明，约69%的SCLC肿瘤存在FAK基因扩增和过表达。虽然携带FAK6,7（FAK剪接变体，可增强FAK磷酸化[pFAK]）的非小细胞肺癌细胞对FAK抑制的敏感性高于野生型FAK（FAKWT），但FAK6,7在SCLC中的表达及临床意义尚不明确。基于FAK在肿瘤进展中的关键作用，我们推测抑制FAK可增强化疗药物对SCLC的抗肿瘤效应。本研究旨在评估在研新型FAK抑制剂APG-2449单药及联合化疗在SCLC中的抗肿瘤活性。总结新型FAK抑制剂APG-2449联合一线及二线化疗方案在SCLC中展现了协同抗肿瘤效应，可增强SCLC细胞的DNA损伤并促进细胞凋亡。本研究的积极结果支持APG-2449治疗SCLC患者的后续临床开发。Discovery of AS03157 as a highly potent and orally active antagonist of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs)一种高效口服抗凋亡蛋白拮抗剂AS03157的发现摘要编号5651分会场新型抗肿瘤药物3背景介绍抗凋亡蛋白的过表达（如细胞凋亡抑制蛋白1/2[cIAP1/2]和X连锁凋亡抑制蛋白[XIAP]）常见于多种血液系统肿瘤和实体瘤，与耐药和不良预后密切相关。IAP抑制剂通过结合IAP蛋白、解除对胱门蛋白酶的抑制从而激活胱门蛋白酶、诱导cIAP1/2和XIAP降解，进而抑制促生存信号通路并促进肿瘤细胞凋亡。目前已有多个靶向IAP的小分子药物正在血液肿瘤和实体瘤中开展单药或联合治疗的临床研究中接受评估。AS03157是一种在研的、结构独特的新型IAP拮抗剂，已被确认对cIAP1和XIAP具有更强的选择性。本研究评估了AS03157在体外和体内模型中的药理学特性。总结AS03157能以高亲和力与cIAP1和XIAP结合，并有效靶向降解cIAP1，从而在测试的癌细胞系中产生强效抗增殖活性（IC50值低于30 nM）。AS03157展现出良好的成药性特征。在临床前癌症模型中，AS03157表现出显著的体内活性，且具有可接受的安全性特征。本研究结果表明，AS03157是一个具有良好临床开发前景的候选药物。关于亚盛医药亚盛医药是一家综合性的全球生物医药企业，致力于研发创新药，以解决肿瘤等领域全球患者尚未满足的临床需求。2019年10月28日，公司在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK；2025年1月24日，公司在美国纳斯达克证券交易所挂牌上市，股票代码：AAPG。亚盛医药已建立丰富的创新药产品管线，包括抑制Bcl-2和 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。公司核心品种耐立克®已在中国获批上市，且获批适应症均被成功纳入国家医保药品目录。公司另一重磅品种，新型Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）的新药上市申请（NDA）已获CDE受理，并被纳入优先审评。截至目前，公司4个在研新药共获16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与武田、默沙东、阿斯利康、辉瑞、信达等领先的生物制药公司，以及梅奥医学中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美国国家癌症研究所（NCI）和密西根大学等学术机构达成全球合作关系。亚盛医药已在原创新药研发与临床开发领域建立经验丰富的国际化人才团队，以及成熟的商业化生产与市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。前瞻性声明本新闻稿包含根据美国《1995年私人证券诉讼改革法案》，以及经修订的《1933年证券法》第27A条和《1934年证券交易法》第21E条所界定的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本新闻稿中的所有内容均可能构成前瞻性陈述，包括亚盛医药对未来事件、经营成果或财务状况所发表的意见、预期、信念、计划、目标、假设或预测。这些前瞻性陈述受到诸多风险和不确定性的影响，具体内容已在亚盛医药向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中详细说明，包括2025年1月21日提交的经修订的F-1表格注册说明书和2025年4月16日提交的20-F表格中的"风险因素"和"关于前瞻性陈述及行业数据的特别说明"章节、2019年10月16日提交的首次发行上市招股书中的“前瞻性声明”、“风险因素”章节，以及我们不时向SEC或HKEX提交的其他文件。这些因素可能导致实际业绩、运营水平、经营成果或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的信息存在重大差异。本前瞻性声明中的陈述不构成公司管理层的利润预测。因此，该等前瞻性陈述不应被视为对未来事件的预测。本新闻稿中的前瞻性陈述仅基于亚盛医药当前对未来发展及其潜在影响的预期和判断，且仅代表截至陈述发表之日的观点。无论出现新信息、未来事件或其他情况，亚盛医药均无义务更新或修订任何前瞻性陈述。

【导读】 核糖体生物合成（RiboSis）和核糖体应激在肿瘤进展中至关重要，这使得 RiboSis 成为癌症治疗和克服耐药性的一个有前景的治疗靶点。 2月15日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Nucleolar NOL9 regulated by DNA methylation promotes hepatocellular carcinoma growth through activation of Wnt/β-catenin signaling pathway”，本研究中，研究人员探讨了核糖体合成抑制剂（RiboSis）在从乙型肝炎病毒（HBV）感染到 HBV 相关肝细胞癌（HCC）进展过程中的作用，特别关注核仁蛋白 9（NOL9）及其对 HCC 发病机制和治疗反应的影响。研究结果表明，NOL9 在 HCC 组织中显著上调，与肿瘤体积增大和病理分级更高级别相关。功能实验表明，NOL9 调节 HCC 细胞的增殖和凋亡；具体而言，NOL9 敲低抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，而过表达则增强这些过程。体内研究证实，NOL9 耗竭可减少肿瘤生长。从机制上讲，NOL9 的表达受 DNA 甲基化和转录因子 ZNF384 的调控。DNA 甲基化分析显示，NOL9 表达与特定 CpG 位点的甲基化呈负相关，表明 DNMT1 参与其表观遗传调控。此外，NOL9 介导的细胞增殖依赖于 Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活。 本研究强调了 NOL9 在肝细胞癌发病机制中的多方面作用，突显了其作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07393-7#Sec40 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，占全球病例的 75% 至 85%。尽管医疗护理有所进步，但其致死率仍然很高，全球五年生存率低于 20%。生存率因诊断阶段和医疗保健的可及性而有很大差异，早期患者的情况远好于晚期患者。这些令人担忧的结果凸显了探索 HCC 进展的分子机制以改进诊断和治疗策略的紧迫性。 癌细胞以其无限的复制潜能和升高的代谢需求而著称，其快速增殖严重依赖于整体蛋白质合成的增加。核糖体生物合成（RiboSis）是蛋白质合成中至关重要的多步骤过程，在这一增殖过程中发挥着核心作用。最新证据表明，RiboSis 不仅对肿瘤生长至关重要，而且为肝细胞癌（HCC）提供了关键的预后和诊断信息。包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在内的多种风险因素已知会增强 RiboSis 并促进肿瘤发生。这些因素通过诸如 p53 信号传导或 RNA 聚合酶 I 激活等机制刺激核糖体 RNA（rRNA）转录，从而增加核糖体生成和癌细胞增殖。RiboSis 的失调提供了潜在的治疗靶点，使其抑制成为对抗 HCC，尤其是晚期 HCC 的有前景策略。 本研究聚焦于核仁蛋白 9（NOL9）。NOL9 是与 PELP1、TEX10 和 LAS1 组成核仁复合物的一部分，在前体 rRNA 的切割和 28S rRNA 成熟过程中发挥关键作用，促进高效的核糖体合成。最近的一项泛癌基因分析将 NOL9 确定为最有可能发生扩增或缺失的 10 个核糖体合成基因之一。然而，尽管对其在核糖体合成和肿瘤发生中的作用有了这些了解，但其对肝细胞癌（HCC）发病机制的影响仍不清楚。 NOL9 调节肝细胞癌细胞的增殖和凋亡 01 为了阐明 NOL9 在肝细胞癌（HCC）中的功能意义，研究人员将两种不同的 shRNA 引入到 NOL9 高表达的细胞系 Huh7 中。研究人员通过蛋白质印迹法和实时定量 PCR 确认了这种敲低的效果。在 NOL9 低表达的细胞系 HepG2 中，过表达了 NOL9，这通过蛋白质印迹法和实时定量 PCR 得到了验证。NOL9 抑制导致细胞增殖和克隆形成存活率显著降低，同时细胞凋亡增加。相反，NOL9 过表达促进了细胞增殖和克隆形成存活率，同时显著降低了细胞凋亡。为了研究 NOL9 对 HCC 在体内增殖的影响，研究人员将 NOL9 被敲低的 Huh7 细胞或转染了 sh-ctrl 的细胞注射到裸鼠体内。与显示出肿瘤进展的对照异种移植瘤相比，含有 NOL9 被敲低的 HCC 细胞的异种移植瘤显示出肿瘤生长显著减少。研究人员通过蛋白质印迹法确认了这些异种移植瘤中 NOL9 的蛋白表达 。这些发现共同表明了 NOL9 的双重作用：抑制它会限制细胞生长，而过度表达它则会促进细胞生长。 NOL9 调节肝细胞癌细胞的增殖和凋亡 NOL9 介导的细胞增殖依赖于β-连环蛋白 02 为了进一步探究 NOL9 调控肝细胞癌（HCC）细胞增殖的分子机制，研究人员对 NOL9 基因敲除的 HCC 细胞进行了 RNA 测序。KEGG 富集分析表明，NOL9 介导的细胞增殖依赖于 Wnt/β-连环蛋白信号通路。这一发现促使研究人员评估 NOL9 对 Wnt/β-连环蛋白信号通路的影响。蛋白质印迹法显示，作为 Wnt/β-连环蛋白信号通路关键调节因子的糖原合酶激酶 3β（GSK-3β）受到 NOL9 的调控。具体而言，NOL9 敲低导致 GSK-3β 蛋白水平显著升高。Wnt/β-连环蛋白信号通路的关键下游靶点 C-MYC 和细胞周期蛋白 D1 在细胞周期进程和增殖中发挥着关键作用。实时定量 PCR 分析表明，NOL9 敲低显著降低了 MYC 和 CCND1 的 mRNA 水平。这些发现进一步强调了 NOL9 在调节 Wnt/β-连环蛋白信号通路及其下游靶点中的作用。尤其是，在 NOL9 表达下调的稳定细胞株中过表达 CTNNB1 促进了细胞增殖。 综上所述，这些结果表明 NOL9 在肝细胞癌细胞中激活 Wnt/β-连环蛋白通路，从而促进细胞增殖。 【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-025-07393-7#Sec40 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

关注并星标CPHI制药在线 12月4日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，卫材（Eisai）申报的1类新药E7386获得临床试验默示许可，适应症为联合甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗子宫内膜癌。E7386是一种新型口服抗癌药物，通过抑制β-连环蛋白（b-catenin）与其转录共激活因子CBP的结合来调节Wnt/β-连环蛋白信号传导，由卫材和PRISM合作研究发现。通过CDE官网查询可知，本次是该药首次在中国获批临床。 β-连环蛋白与 CBP都是E7386的靶标，并且一起位于 Wnt 信号传导的下游，调节 Wnt 信号传导依赖的转录活性。E7386 也有望通过 Wnt 信号激活释放对肿瘤浸润性 T 细胞的抑制，并增强免疫检查点抑制剂的作用。单独的 E7386 以及 E7386+抗 PD-1 抗体的组合的抗肿瘤作用已在携带癌症的小鼠模型中得到证实。预计它会抑制依赖于 Wnt 信号的肿瘤生长。  在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究人员公布了E7386与仑伐替尼联合疗法的最新临床研究结果。为了确定E7386联合仑伐替尼在开放标签1b期研究中的推荐剂量，卫材对铂类化疗和抗PD-(L)1免疫治疗后进展的晚期子宫内膜癌患者进行了扩展队列研究。研究表明，截止到2024年3月7日，16例患者中，31%（5例）的患者表现出确诊的部分缓解（肿瘤大小减小30%），31%（5例）的患者表现出病情稳定（肿瘤大小-30% ~ +20%）。研究人员认为，这些结果证实了E7386+仑伐替尼具有良好的初步抗肿瘤活性，并且具有可控的安全性。 根据卫材官网，E7386在国际范围内处于1/2期临床研究阶段，拟开发用于单药治疗实体瘤、联合帕博利珠单抗治疗实体瘤、联合仑伐替尼治疗实体瘤。本次该药在中国获批临床，意味着其即将在中国进入临床研究阶段。 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路、Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。其中，最著名的 Wnt 信号通路是 Wnt / β-连环蛋白通路。β-连环蛋白作为 Wnt 信号传导的介质诱导基因表达，从而调节细胞增殖和分化。β-连环蛋白与RAS、P53和MYC 一起被称为“癌症四大”，被认为是难以开发成药物发现的不可成药靶点之一。该通路的异常激活与多种癌症的发生和发展有关，如结肠直肠癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤和乳腺癌等。 当Wnt配体不存在时，β-catenin发生磷酸化后被降解。当Wnt配体存在时，β-catenin不会被降解，细胞内β-catenin的分布将发生改变，β-catenin进入细胞核并在核内蓄积，由于β-catenin缺乏与DNA结合的结构域，转录因子TCF/LEF家族引导β-catenin到特定的DNA位点，发挥转录因子的作用，最终激活Wnt通路下游靶基因的转录，比如c-myc，cyclin D1和Bcl-w等，其中许多基因在肿瘤发生发展中起着关键作用。 当然，Wnt/β-catenin 信号通路也是许多非癌症疾病的治疗靶点，通常通过抑制 Wnt 信号和 β-catenin 活性来实现。比如，Adavivint 被证明可有效缓解严重症状性膝骨关节炎 (OA) 疼痛。 β-Catenin抑制剂研究进展 目前，针对β-catenin的抑制剂大都致力于寻找能够拮抗β-catenin与其他蛋白质互作的药物，目前已报道了多种抑制剂。 靶向β-catenin/TCF转录复合体的抑制剂：主要针对Wnt/β-catenin信号通路下游，如转录复合体和共激活因子，KYA1797K/KY1220通过使β-catenin和 Ras不稳定而发挥作用。如天然化合物PKF115-584，已被鉴定为破坏β-连环蛋白/TCF 复合物的相互作用，从而抑制结肠癌细胞的增殖。在黑色素瘤小鼠模型中，PKF115-584恢复了被β-连环蛋白激活抑制的免疫能力。 CBP/β-Catenin抑制剂：CBP(Cyclic AMP response element-binding protein)是一种细胞内转录因子，在转录过程中起着关键的调节作用，它作为一种辅酶与β-catenin结合，它们的结合部位与TCF/β-catenin不同。PRI-724是一种新型的 CBP/β-catenin抑制剂，它可抑制β-catenin和CBP之间的相互作用。PRI-724被磷酸化后，可在体内迅速水解为其活性形式C-82。既往临床研究发现，PRI-724能够诱导 CSCs分化，增加CSCs对靶向药物的敏感性；其与吉西他滨联用治疗胰腺癌具有一定的效果。 β-Catenin/BCL9抑制剂: BCL9是一种复合物，在那些存在异常Wnt/β-catenin信号的癌症中驱动癌基因表达。ST316是一种针对β-catenin与其共激活因子BCL9相互作用的肽拮抗剂。ST316可以阻止癌细胞中由BCL9驱动的β-catenin的核定位，并抑制Wnt增强体（enhanceosome）复合物的形成，破坏这些相互作用可以选择性地抑制那些负责调节肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移潜能的致癌Wnt通路相关靶基因的转录，以及负责调节肿瘤微环境免疫抑制的基因转录活动。 结 语 近30年来，Wnt/β-catenin信号通路作为药物研发的潜力股，尽管相关靶向药物也在临床前与临床实验中初步呈现出良好的疗效，但目前还没有获批的靶向Wnt/β-catenin通路的药物。此外，Wnt/β-catenin信号通路尚存未知的机制和调控因子，靶向疗法亦面临着潜在风险。相信随着对Wnt/β-catenin通路机制的深入探索，及其在正常生理和病理生理中作用的研究，Wnt/β-catenin通路的安全靶向治疗最终将得以实现。 参考来源 1.CDE官网 2.Chao G , Wang Y ,  Broaddus R , et al. Exon3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: A Review[J]. Oncotarget, 2017,9(4):5492. 3.Liu C ,  Takada K , Zhu D . Targeting Wnt/β-Catenin Pathway for Drug Therapy[J]. Medicine inDrug Discovery, 2020:100066. 4.Ikeda, Masafumi, et al. A phase 1b study of E7386, a CREB-binding protein (CBP)/β-catenin interaction inhibitor, in combination with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. 2023 ASCO Abtrast 4075. END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~