裂解酶

2024年10月16日，专注于肿瘤和自免疾病通用型γδT细胞疗法的上市公司Adicet Bio（纳斯达克股票代码：ACET）宣布，FDA已同意对公司提交的IND申请进行修订，以评估公司旗下管线ADI-001在特发性炎症性肌病（IIM）和僵人综合征（SPS）的1期试验中的疗效。据悉，公司计划于2025年第一季度开始招募IIM和SPS患者。 近年来，细胞与基因治疗（Celular and GeneTherapy，下简称CGT）行业发展势头正盛，但由于CGT产品的复杂性与特异性，对其生产变更的管理带来了诸多挑战。CGT产品的生产和控制通常会受到许多独特因素的影响，包括对产品质量属性了解的有限性、生产经验的有限性、起始物料的有限性与多样性、有限的产品量、复杂的生产工艺、以及产品保质期的有限性。 对于新兴的biotech、尤其是注重商业化落地优势的通用型CAR-T疗法公司而言，要实现降本（最终商品价格）与增效（确保通用型CAR-T疗法临床效果与字体CAR-T疗法比肩），就需对产品进行生产变更，如改进产品质量、扩大产品供应或提高生产效率等原因，这无疑又增加了产品开发的难度。因此，2023年7月13日，FDA发布了《人类细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性》指南草案，为CGT产品生产变更的管理和报告以及用于评估生产变更对产品质量影响的可比性研究提供了一些建议。该指南指出，如果先前提交的生产信息不再准确反映当前的生产状态，申请方需在IND阶段须通过修订通知FDA生产变更。 其中涉及到的生产变更，正是一众通用型CAR-T疗法新秀们力图攻克的痛点之一。 01 TCRL抗体升级自有资产 前文提到的Adicet Bio，在2016年Fierce Biotech公布的最具投资价值的生物技术公司中赫然在列，距其成立刚刚两年时间。为什么一个创立公司能获得如此关注？ 这或许与其创立背景有关。Adicet Bio的创始人之一Aya Jakobovits正是美国Kite Pharma（凯德药业公司，2014年6月，只有19名员工的Kite Pharma公司在美国纳斯达克上市，市值曾一度达到17亿美元，下称Kite）的前任创始人兼CEO，也是奥博资本（OrbiMed）的现任合伙人。 在Kite成功IPO的2014年，Adicet Bio在收购以色列免疫疗法公司Applied Immune Technologies（下称AIT）后开业，后者是一家以抗体为基础的药物研发与目标选择公司，针对癌症、病毒及自我免疫疾病等提供治疗方案。Adicet Bio以开发新型通用型细胞免疫治疗方法治疗疾病为宗旨，公布了核心技术——T细胞受体样抗体技术（TCRL）和单克隆抗体技术。据悉，该类抗体可模仿人体T淋巴细胞在主要组织相容性复合体（MHC）中识别细胞内抗原。Adicet Bio也宣称，公司正在致力于开发第三代免疫疗法技术。 与此同时，Aya Jakobovits也为其进行了5100万美元的A轮募资。据她介绍，Adicet Bio与AIT有望进行良好的融合，后者专注于T细胞受体样抗体，而前者则是计划生产主要组织相容性复合体（MHC）的单克隆抗体，双方将联手从血液和实体瘤癌症患者炎症、自身免疫病患者的未满足临床需求出发。 AIT的核心资产成为了Adicet Bio扩展其他种类免疫治疗技术的关键。AIT专注研究的靶向细胞内派生多肽的T细胞受体样抗体（TCRL），可模仿人体T淋巴细胞在主要组织相容性复合体（MHC）中识别细胞内抗原。如此一来，人体内病变细胞被识别后可以被免疫系统快速消除，并阻止其恶化为癌症或自身免疫疾病。 此外，AIT专注 T细胞受体样抗体，也是对Adicet Bio的技术的一个补充。Aya Jakobovits认为，在T细胞的研究中最重要的，是保证免疫细胞能够特异性识别肿瘤细胞并清除它，避免伤及到正常组织，而AIT的技术恰好能保证Adicet Bio做到这一点。 Aya Jakobovits曾表示，为了获得肿瘤特异性靶点，必须要接触细胞内的靶点肽池——即被运输到细胞表面，并在细胞表面表达，与MHC分子结合的肽。AIT在生产能够特异性结合到细胞表面肽-MHC复合物的单克隆抗体的技术方面一直处于领先水平。此外，由于靶向肽-MHC复合物的技术不仅仅适用与癌症的治疗，这也能帮助Adicet Bio研发并优化针对自身免疫疾病的治疗技术。 TCRL平台对Adicet Bio后续的重要管线打下基础。该平台能够生成能够识别肿瘤细胞内肿瘤抗原的CARs，这些肿瘤抗原也称为细胞内蛋白质。这些细胞内蛋白被细胞处理并由主要组织相容性复合物（MHC）编码的抗原呈递分子所呈递。能够选择性地与特定来源于细胞内蛋白质的肿瘤抗原结合，是免疫细胞治疗的一个关键优势，因为在实体肿瘤上肿瘤特异性表面抗原的稀缺性。 Adicet Bio在2020年顺利上市。截至2024年10月30日，公司已募资近4亿美元。 02 核心杀手锏：γδT细胞平台 Adicet Bio在通用型细胞疗法上的真正杀手锏在2018年才正式亮相。彼时Adicet Bio经历了换帅，并首次在官方公告中明确，公司将专注于提供用嵌合抗原受体和嵌合衔接子设计的γδT细胞（gamma delta T cells，伽玛-德尔塔细胞），以增强选择性肿瘤靶向，促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应，并增强患者持久活性的持久性。 γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其TCR由γ和δ链组成。γδT细胞是一种既能杀伤癌细胞，肿瘤干细胞，又能识别癌抗原的免疫细胞。 构成T细胞受体的肽链有α、β、γ和δ四种，γδT细胞表面的TCR是由γ链和δ链组成的异二聚体（TCRγδ）。TCRγδ分子胞外区结构类似于免疫球蛋白，远离细胞膜的一端为可变区，而靠近细胞膜的一端为恒定区。TCRγδ分别由γ基因和δ基因编码。 大多数γδT细胞为CD4-CD8-，即其细胞表面不表达CD4和CD8分子，但有少数可表达CD4或CD8，能够参与免疫调节和免疫应答。在健康成年人体中，γδT细胞占外周血T细胞的1%-5%，它主要分布于肠道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，是构成表皮内淋巴细胞和黏膜组织上皮内淋巴细胞（IEL）的主要成分之一。 ■ 专有工艺+制造平台，从5%到量产 当前，Adicet Bio正在对γδT细胞进行工程化，以携带针对肿瘤特异性细胞表面或细胞内靶点的嵌合抗原受体（CARs）和T细胞受体（TCRs），以实现精确接触和杀死肿瘤细胞。Adicet Bio计划为各种血液和实体肿瘤癌症以及其他疾病生成多个临床产品候选项。 γδT同时也是全新一代的通用细胞疗法。γδT细胞的独特特性结合了适应性（由γδTCR介导）和先天性（类似NK细胞）的免疫力，可以特异性地识别并消除肿瘤细胞，同时保护正常健康的细胞。与αβT细胞不同，γδT细胞以MHC独立的方式执行其肿瘤杀伤功能，因此可以在同种异体设置中使用，而不会引起移植物抗宿主病（GvHD）。此外，γδT细胞通过自然定位到各种组织进行免疫监视，因此比αβT细胞更有潜力在组织中根除实体肿瘤。Adicet已经在体外和小鼠模型中证明了γδT细胞的细胞毒性和抗肿瘤活性。 不过，截至目前，γδT细胞的使用仍然受到限制，因为它们仅占外周血单核细胞的一小部分 （1-5%）。为此，Adicet Bio自主开发了一种制造工艺，以激活和扩增γδT细胞的不同亚群，使其数量足以在临床环境中使用。此外，公司还开发了一种专有的细胞平台流程，用于激活、工程化和扩增γδT细胞。 ■ ADI-001治疗NHL公开亮眼数据 Adicet Bio的主要候选产品ADI-001正是一种在研的同种异体γδ1CAR-T细胞疗法，通过抗 CD20 CAR靶向B细胞。ADI-001主要针对为B细胞介导的自身免疫性疾病和复发或难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 γδ1T细胞的一个重要优点是它们自然地归巢或运输到组织，并能够精准靶向疾病源头，并减少位于外周组织中的错误B细胞的繁衍，这对于身体器官受损的许多自免疾病患者来说，是一个理论上理想的结果。 安全性方面，ADI-001在临床研究中已被证明具有良好的耐受性，没有显着的CRS（细胞因子释放综合征）或 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）的发生率，并且与自体CAR T细胞疗法相比，T细胞恶性肿瘤的风险更低。 值得一提的是，Adicet Bio在2021年12月6日宣布，同种异体、“即用型”CD20靶向CAR γδ-T细胞疗法ADI-001的一项剂量递增1期临床试验获得积极中期数据。试验结果表明，ADI-001使B细胞非霍奇金淋巴瘤患者获得75%的客观缓解率（ORR），与50%的完全缓解（CR）。并且，该疗法表现出良好的耐受性特征。 安全性上，ADI-001表现出良好耐受性。未报告剂量限制性毒性、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或3级或以上细胞因子释放综合征（CRS），显示出ADI-001具有较宽的潜在治疗窗。 此外，在晚期癌症患者中，ADI-001作为单药疗法治疗从3000万个CAR-T细胞的最初剂量水平开始，观察到积极的早期完全缓解。 而在最近一次、即第65届美国血液学会（ASH）上，Adicet Bio进一步公布了ADI-001的1期临床亮眼数据。 ADI-001展现了强烈的暴露曲线，并且该暴露与药效动力学（PD）相关性和临床反应之间呈正相关关系，具体情况如下： 在剂量水平3（DL3）和剂量水平4（DL4），ADI-001的最大血药浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）达到或超过了已获批的自体CD19 CAR T疗法的处方信息标准。 随着剂量水平的增加，Cmax和药时曲线下面积（AUC）也相应升高，并且这些参数与患者的临床反应密切相关。 ADI-001的刺激和增殖与CAR+细胞的峰值水平以及多功能细胞因子的较高产生量相关，特别是在那些总体反应最佳（完全反应或部分反应）的患者中表现更为显著。 内源性细胞因子水平（包括干细胞因子和IL-15）的升高可能促进了ADI-001的扩增和临床反应的增强。 此外，ADI-001的暴露程度或临床反应与患者和ADI-001之间共享HLA等位基因的程度没有显示出相关性。 03 进入1期即可领跑 参考往期临床数据，通用型CAR-T和自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。且受限于免疫排斥反应，通用型CAR-T往往能做到低价，但难以做到高效，现实依然骨感。 因此，通用型CAR-T要在赛道逆风翻盘，甚至后续力压自体CAR-T疗法，就不能仅仅依靠低价来竞争，而应在疗效和持久性方面深耕。毕竟，随着工艺的成熟，自体CAR-T疗法的降价也将成为必然。这便解释了为何ADI-001此次最大血药浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）的公布意义非凡。 而Adicet Bio布局的γδT细胞疗法，国内也有传奇生物、博生吉等企业也均有管线推出。其中值得一提的是，传奇生物的生产工艺，可以产生差异化的CAR-NKγδT细胞。旗下管线LB2103为传奇生物开发的BCMA CAR-γδT细胞疗法，细胞因子释放明显少于CAR-T，但疗效超过CAR-T，有望成为更有效更安全的多发性骨髓瘤细胞疗法。 博生吉则根据Allogenic UCAR-61T平台，开发出五款γδT细胞药物，作用靶点有CD19、B7-H3和BCMA等。 总体而言，国内的γδT细胞疗法仍处在临床前阶段；全球已注册的γδT细胞疗法临床试验主要集中在I期阶段，Adicet Bio正处于这场竞赛中的第一梯队。不过，Adicet Bio能否成为真正的胜出者，自身还需面对随之而来的疗效、量产等多重挑战。横向来看，自体CAR-T的降价趋势会随着技术成熟凸显，而自体和异体CAR-T之间，似乎仍欠一场头对头试验。此外，已顺利进入临床的通用型CAR-T企业则会经历更为激烈的角逐。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

【导读】 免疫力在2型糖尿病（T2D）和冠状动脉疾病（CAD）等心脏代谢疾病的药物开发方面，显示出潜力。团队进行了一项全转录组孟德尔随机化（MR）研究，以估计CD4 T细胞活化期间11,021个基因表达谱，对T2D和CAD发展的推定因果影响。 2024年10月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆洁莉团队、英国布里斯托大学等合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Transcriptome-wide Mendelian randomization during CD4 T cell activation reveals immune-related drug targets for cardiometabolic diseases”的研究论文。在这项研究中，团队观察到162个改变T2D风险的基因和80个改变CAD风险的基因具有强大的MR和共定位证据，其中12%和16%分别证明了CD4 T细胞特异性。团队在69个基因-T2D对和34个基因-CAD对中，观察到了T细胞活化过程中的时间因果模式。团队确定了25个基因， 这些基因是临床研究中药物的靶标， 包括LIPA和GCK。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-53621-7 关于免疫调节药物 01 免疫力与1型糖尿病（T1D）治疗的革命有关。最近，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一种靶向嵌合抗原受体（CAR）调节性T细胞的免疫治疗药物Teplizumab，用于治疗T1D2。免疫调节药物也显示出其在心血管疾病（CVD）治疗中的价值，包括白细胞介素6受体（IL6R）抑制剂的再利用。最近的研究，强调了免疫系统参与T2D的发展和β细胞功能的进行性恶化，这表明免疫和代谢之间的串扰，可能有助于T2D的发病机制。目前的免疫调节疗法，如IL-1β受体拮抗剂（IL-1βRa）和肿瘤坏死因子（TNF）α阻滞剂，在治疗T2D方面，已显示出临床疗效。 孟德尔随机化（MR）是一种经济高效的方法，已证明其在优先考虑药物靶标方面的价值。最近的研究提供了证据表明，靶向经过验证的遗传靶点的药物，更有可能在临床试验中取得成功。 在这项研究中，团队旨在利用在CD4 T细胞活化期间的5个时间点（0小时、lowly active[LA]、16小时、40小时和5天）获得的动态单细胞eQTL数据，来系统估计11,021个基因表达谱的推定因果效应。这有可能增强科学界对将免疫与心脏代谢疾病联系起来的潜在遗传机制的理解，并促进优先考虑T2D和CAD的潜在免疫介导药物靶点。 CD4 T细胞基因表达，对T2D和CAD的细胞类型特异性因果效应 02 与其他细胞类型相比，CD4 T细胞中这些已鉴定的基因表达之间的相关性如下：单核细胞为76%，NK细胞为86%，B细胞为78%，CD8 T细胞为94%。162个T2D基因中的23个（14%）和80个CAD基因中的8个（10%）对T细胞具有特异性，在其他免疫细胞类型中没有高表达。与随机选择的基因相比，通过遗传工具鉴定的T2D基因在T细胞中富集的可能性更高。这一观察结果在各种基因类别中是一致的，包括T细胞中表达、特异性表达和差异表达的基因。相比之下，几乎没有证据表明，CA基因在T细胞内表现出类似的富集。 16%的CAD基因和12%的T2D基因，仅在CD4 T细胞中具有eQTL。这些分析提供了进一步的证据，表明团队鉴定的基因在CD4 T细胞中高度表达；超过10%的鉴定T2D和CAD基因，可能表现出T细胞特异性。 细胞类型特异性分析结果。 确定T2D和CAD免疫相关药物靶点的优先级 03 在排名靠前的MR发现中，有4对具有MR和共定位证据的基因-疾病对，与正在进行临床试验评估的心脏代谢药物的相同靶点-适应症对相匹配。在这4个基因中，KHK、GCK和ERN1蛋白产物是抗糖尿病药物的靶点，而靶向GCK的药物在临床试验中仍然活跃。另一个基因LIPA是Sebelipase alfa（BLA：125561）的靶标，该酶已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，溶酶体酸脂肪酶缺乏症可导致动脉粥样硬化。 此外，其中13个（52%）基因是目前正在临床开发中的药物的靶点，MR结果显示了推定的因果证据，支持将这些靶点重新用于T2D和CAD预防。例如，ERAP2是ERAP抑制剂（Grey Wolf Therapeutics）的靶基因，ERAP抑制剂是一种靶向抗原呈递中的ERAP蛋白酶的免疫疗法，目前正在进行癌症治疗（https://greywolftherapeutics.com）的临床前试验研究。它也被认为是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。MR结果显示强有力的遗传证据，支持抑制ERAP2表达水平在降低CAD风险中的因果作用（例如，0小时记忆CD4 T细胞中的ERAP2表达：OR=1.02，95% CI：1.01-1.03），这意味着ERAP抑制剂有机会重新定位，以预防CAD。 具有随机临床试验证据的基因详细信息 总结 04 1. 免疫介导基因表达与T2D/CAD的因果关系： 研究加强了对免疫介导基因表达与T2D/CAD之间潜在因果关系的理解，确定了一组与T2D风险相关的综合免疫介导基因。 2. CD4 T细胞与T2D的联系： 尽管CD4 T细胞与T2D有联系，但只有12%的基因对T2D表现出CD4 T细胞特异性作用，表明免疫细胞基因表达与T2D之间存在实质性相互作用。 3. 免疫失调在心脏代谢疾病中的作用： 免疫失调在心脏代谢疾病中的致病作用，免疫细胞如Tregs、Th17和B细胞在动脉粥样硬化进展过程中维持局部免疫力至关重要。 4. 免疫和代谢途径融合的研究潜力： 研究强调了免疫和代谢途径融合的潜力，为开发针对心脏代谢疾病的免疫调节药物铺平了道路。 参考资料： 1. Bluestone, J. A., Buckner, J. H. & Herold, K. C. Immunotherapy: building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 373, 510–516 (2021). 2. Hirsch, J. S. FDA approves teplizumab: a milestone in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 18 (2023). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

药械追踪 No.1 / 诺华阿思尼布一线Ph+ CML-CP新适应证获FDA加速批准 2024年10月30日，诺华（NYSE：NVS）宣布，Scemblix（阿思尼布）的新适应证上市申请获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者。 阿思尼布是一款专门针对ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的药物。与BCR-ABL1结合的位点与常见TKI不同，有望解决CML后线治疗中TKI耐药和不耐受问题；该药物也是全球唯一获批的STAMP抑制剂。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 企业动态 No.1 / 8.5亿美元，GSK获恩沐生物三抗CMG1A46全球权益 2024年10月29日，葛兰素史克（GSK）与恩沐生物（Chimagen Biosciences）宣布达成协议，收购后者处于临床阶段的三特异性抗体CMG1A46。 根据协议条款，GSK将支付3亿美元（约21.39亿人民币）的预付款，以获得CMG1A46的全部全球权利。 此外，恩沐生物将有资格获得总计5.5亿美元的CMG1A46开发和商业里程碑付款。本次合作总计金额8.5亿美元，约合人民币60亿元。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ zhangxinyue13@baidu.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻