YTHDC1

今天给大家讲一篇2024年2月在nature machine intelligence上发表的基于深度学习方法设计药物分子的文章的文章。作者提出了一个在给定蛋白质结合口袋条件下、纳入化学知识约束的分子生成框架PocketFlow，并通过消融实验表明了化学知识在生成分子的有效性和类药性方面起到的关键作用。通过设计与表观遗传调控相关的两个新的靶蛋白（HAT1和YTHDC1）抑制剂的实验表明活性化合物与靶蛋白的结合模式与分子对接预测的结果非常接近。因此，该方法的提出有助于提高药物设计的准确性，以发挥其特异性的治疗效果。分子生成模型的研究背景目前基于配体的分子生成模型（DGMs）首先利用神经网络从大量已知活性化合物中学习这些结构信息的概率分布，然后通过对学习到的分布进行采样来生成新的分子结构。此外，基于结构的方法则会将目标受体的结构信息作为特征引入模型中，这将有助于提高药物设计的准确性。特别是当某些蛋白质只有极少数或没有已知的配体分子，对于这些情况，基于结构的方法可以在蛋白质结合口袋内生成新的配体分子，这将能够克服基于配体的方法的缺点。不过现有基于结构的方法仍存在一定的问题，其一是现有的数据绝大多数由实验测定过的蛋白质-配体复合物组成，数量不足以训练生成模型。其二是目前基于结构的的方法仍然是一种数据驱动的方法，因此还存在着缺乏鲁棒性和可解释性等问题。此外，大多数分子生成模型在训练和生成过程中都没有考虑化学键信息，即输出为一组没有连通性的离散原子，然后将其组装起来形成分子，这种策略可能导致合成较困难，且类药性差。虽然所生成的分子已经在理论上得到了验证，但它们的生物活性和结合模式尚未经过湿实验的验证。设计流程2.1  PocketFlow设计流程PocketFlow是一种自回归生成流模型，可以逐步生成蛋白质口袋内的小分子。在给定的三维口袋的条件下，该方法建立了一个从正态分布到原子类型和共价键分布的可逆映射。在生成过程的每一步，模型从正态分布中采样以生成一个新的原子，同时生成相应的坐标和共价键。首先将结合位点和分子片段作为语境信息输入至模型（图1a），并利用上下文编码器模块对其进行编码以提取特征（图1b），然后利用一个焦点网络从当前环境选择一个焦点原子作为生成新原子的参考点（图1c）。在生成的每一步都将原子类型、坐标、共价键作为下一代步骤的输入，如果新生成的子结构不满足化学知识约束则重新采样（图1g)。如果满足以下任何一个条件，将停止采样。其一是没有原子可以预测为焦点原子，其二是生成的原子数量达到预定义的最大值，其三是采样步达到预定义的最大值。图1模型设计流程实验结果3.1化学结构合理性评估作者从键长、键角和环结构几个方面评估了生成分子的化学结构的合理性，并分析了九种常见的共价键。如图（2a-2i）所示，由PocketFlow生成的分子的键长分布更接近于CrossDocked2020、及三个基线生成的分子。尽管Pocket2Mol生成特定共价键类型的分子能力更好，但PocketFlow生成分子结构的合理性整体仍优于Pocket2Mol。同样，由PocketFlow生成的分子的键角分布比由三个基线生成的分子的键角分布更接近于CrossDocked2020数据集。此外，在环结构中，五元环、六元环及融合环在类药物分子中最常见，而环如三、四元、七元、更大的环则有合成可及性差、毒性高、代谢不稳定等特点，如图（2j-2o）所示，可以发现PocketFlow生成的分子生成不常见、稳定性差的环结构的分子比例较低。图2 评估生成分子的几何性质3.2 小分子构象合理性评估为了评估生成的分子的结合位点和结合亲和度/配体效率（LE），作者利用PocketFlow生成10000个分子，并随机选择了1000个分子来进行统计分析。如图3所示，其中目标蛋白及其活性口袋为白色，绿点表示分子中的重原子。可以发现由PocketFlow生成的分子主要位于蛋白质口袋内，而由GraphBP生成的分子则分散地分布在蛋白质口袋周围，大量分子位于口袋外部。由Pocket2Mol生成的分子也主要位于口袋内部，但Pocket2Mol的原子分布比其他三种模型更稀疏，特别是2ah9，这可能是由于Pocket2Mol生成的分子多样性较低，不同分子之间的原子坐标非常接近，导致空间中有许多原子重叠在一起。图3  不同生成模型生成分子的原子位置分布3.3 YTHDC1抑制剂设计YTHDC1是一种特异性识别n6-甲基腺苷（m6 A）RNA修饰的表观遗传调控蛋白。研究表明，YTHDC1的失调与许多病理状态相关，尤其是急性髓系白血病。因此，YTHDC1被视为治疗急性髓系白血病的潜在靶点，而针对YTHDC1的小分子抑制剂可能成为潜在的疾病干预药物。作者利用PocketFlow对YTH结构域蛋白1（YTHDC1）设计小分子抑制剂。首先选择PDB ID为4r3i作为晶体结构，并选择YTHDC1的底物结合位点作为活性口袋来生成1000个分子，筛选条件为分子量为250到400之间、类药性大于0.9、可合成性小于3，再对筛选后的235个分子进行分子对接，并根据预测的LE值进行排序，选择排名最高的五个化合物。图4e展示了Y3的IC50为32.6 μM，通过DSF和等温滴定量热法进一步测得Y3解离常数（KD）值为108μM，图4f显示了由PocketFlow生成的结合模式与由分子对接预测的结合模式相互叠加，表明其结合模式非常相似。图4 PocketFlow设计出的YTHDC1小分子抑制剂结论本文提出了一个基于结构的分子生成模型，PocketFlow。它利用等变图神经网络用于建模蛋白质-配体复合物的几何结构。为了捕捉蛋白质和配体之间的相互作用信息，还引入了三角自注意机制以增强模型学习合理化学结构的能力。此外，由PocketFlow生成的分子在可合成性、键长分布、键角分布和环结构等方面更接近真实的类药物分子（CrossDocked2020）。此外，与基准模型相比，PocketFlow能够生成具有更好的结合位点（在口袋内）和更高的配体效能的分子。未来可以通过引入强化学习来提升生成分子的结合亲和力，并将生成分子的药代动力学性质和毒性纳入优化指标。参考文献Moret, M. et al. Leveraging molecular structure and bioactivity with chemical language models for de novo drug design. Nat. Commun. 14, 114 (2023).版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

02月27日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：细菌移位，肠眼轴，高尿酸血症，鼻咽癌，心衰，肠癌，IBD，药物研发，临床试验，先生再明，Celltrion，博济医药，诺泰奥萨诺，富国基金，百菲乳业。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell——[64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。 【原文信息】 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 国内团队Cell子刊：肠菌缓解高尿酸血症的新机制 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。 【原文信息】 Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001 中山大学Nature子刊：口腔微生物移位或促进鼻咽癌？ Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心贾卫华团队发表研究，在鼻咽癌和对照组中收集配对的鼻咽-口腔样本，识别到13种微生物从口腔异常转移到鼻咽部，并在鼻咽癌患者中富集；② 其中，具核梭杆菌和中间普雷沃菌通过培养组学和克隆菌株鉴定得到验证；③ 鼻咽生物检验宏转录组证实这些微生物存在于肿瘤内，会影响局部微环境和细胞因子反应；④ 这些微生物还与鼻咽内的Epstein-Barr病毒负荷显著相关，呈现出增加的剂量-反应关系；⑤ 本研究确定了口腔微生物会迁移到鼻咽处，进而渗透到肿瘤中，影响微环境并与EB病毒感染相关。 【原文信息】 Microbes translocation from oral cavity to nasopharyngeal carcinoma in patients 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45518-2 心力衰竭引发肠道菌群失调促进小鼠结肠肿瘤形成 Cardiovascular Research——[10.8] ① 本研究揭示了心力衰竭（HF）引起的肠道菌群失调对小鼠结肠肿瘤形成的影响，为HF与癌症风险增加之间的联系提供了机制性解释；② 心肌梗死（MI）诱导的HF导致小鼠微生物生态失调，其特征是α-多样性降低和属水平上的微生物改变，其中一些与CRC有关；③ 将MI处理的小鼠粪菌移植给氧化偶氮甲烷／葡聚糖硫酸钠诱导的结肠癌小鼠，小鼠的内窥镜疾病评分更高，肿瘤数量增加；④ 移植MI小鼠粪便后，结肠癌小鼠的细胞因子相关机制增强，DNA代谢过程和凋亡机制降低；⑤ 综上，MI诱导的HF可能通过改变小鼠肠道微生物组成来促进结肠肿瘤的发展，可能解释了为什么心衰患者有更高的癌症发病率。 【原文信息】 Heart failure-induced microbial dysbiosis contributes to colonic tumour formation in mice 2024-02-24 , doi: 10.1093/cvr/cvae038 IBD的组织学炎症及临床活动期与女性生育力降低相关 Gastroenterology——[29.4] ① 在一项瑞典队列研究中发现，女性IBD患者的组织学炎症及临床活动期与生育力下降相关；② 在21,046名女性IBD患者中，有或无组织学炎症的时期，每100人-年的活产数分别为6.35和7.09，对应10年组织学炎症期间每14名女性IBD患者中少1名后代；③ 无论是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，组织学炎症均降低了女性的生育率；④ 在24,995名女性IBD患者中，临床活动期与生育力下降相关，对应10年临床活动期间每6名女性中少1名后代；⑤ 即便在临床缓解期的女性IBD患者中，组织学炎症也与生育力下降相关。 【原文信息】 Histological remission in inflammatory bowel disease and female fertility: A nationwide study 2024-02-06 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.018 国内团队：成功开发新型释放H2S的纳米制剂或可治疗IBD Advanced Science——[15.1] ① 温州医科大学蔡晓军、沈新坤团队联合安徽医科大学王咸文团队通过静电吸附二烯基三硫醚载荷的肽树状聚合物纳米凝胶（DPs）到蒙脱石（MMT）表面而制成一种新型的H2S释放蒙脱石纳米制剂（DPs@MMT）；② 该制剂通过特异性结合受损黏膜，促进其在IBD部位激活的免疫细胞中积累内化，进而释放H2S，发挥多重治疗效果；③ 该制剂通过消除ROS、抑制炎症、修复黏膜屏障和清除病原体，从而缓解结肠炎，；④ 该制剂通过激活Nrf2/HO-1、PI3K-AKT等通路，抑制p38/ERK MAPK、p65 NF-κB等通路，实现免疫调节和黏膜屏障修复；⑤ 该制剂通过消除病原体、增加益生菌，重塑肠道菌群；⑥ 该研究为IBD治疗提供了新思路。 【原文信息】 H2 S-Releasing Versatile Montmorillonite Nanoformulation Trilogically Renovates the Gut Microenvironment for Inflammatory Bowel Disease Modulation 2024-02-02 , doi: 10.1002/advs.202308092 国内团队：发现新型药物COL或可治疗IBD Autophagy——[13.3] ① 澳门大学路嘉宏团队联合香港中文大学叶德全团队发现了一种新化合物鸽胺（COL），通过激活LC3相关吞噬作用（LAP）并增强胞吞作用，从而减轻结肠炎；② COL通过直接结合并偏向性激活甲酰肽受体2（FPR2），促进胞吞作用并缓解结肠炎；③ COL诱导RAC1与PIK3C3/VPS34-RUBCN/RUBICON复合体的相互作用，刺激LC3相关的胞吞作用；④ 本研究为理解LAP在调节炎症性肠病（IBD）中的潜在作用提供了新的解释，揭示了G蛋白偶联受体（GPCRs）与LAP之间的关系，并突出了RAC1在调节PIK3C3/VPS34-RUBCN复合体中LAP的作用。 【原文信息】 Enhancement of LC3-associated efferocytosis for the alleviation of intestinal inflammation 2024-02-04 , doi: 10.1080/15548627.2024.2311548 靶向m6A甲基化lncRNA或可治疗肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 本研究发现与肠道炎症相关的lncRNA LOC339803调节肠炎反应中的作用；② 等位基因特异性m6 A甲基化影响YTHDC1介导的蛋白结合亲和力；③ LOC339803与YTHDC1的相互作用决定LOC339803的染色质定位，诱导NF-κB介导的促炎细胞因子的表达，从而促进肠炎发展；④ 人类肠道活检样本证实以上发现；⑤ 靶向LOC339803在体外和体内均可缓解肠炎；⑥ 本研究突出甲基化LOC339803 lncRNA介导肠炎的重要性，并将该lncRNA作为治疗炎症性肠道疾病的潜在新治疗靶点。 【原文信息】 m6 A Methylated Long Noncoding RNA LOC339803 Regulates Intestinal Inflammatory Response 2024-01-25 , doi: 10.1002/advs.202307928 Lancet子刊：低剂量环磷酰胺清髓的干细胞移植治疗克罗恩病的副作用太大 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 本研究探讨了采用减弱强度的免疫消除方案（低剂量环磷酰胺）进行自体造血干细胞移植（HSCT）对难治性克罗恩病（CD）患者的安全性和有效性，发现尽管该方法能减少内镜下疾病活动，但由于严重的不良事件，认为该方案不适合未来临床使用；② 23名CD患者随机分配：13名（57%）分配到干预组，10名（77%）参与者接受HSCT，9名（69%）达到了48周的随访，10名（43%）分配到对照组，9名（90%）达到了48周的随访；③ 干预组中6名（46%）患者报告9起疑似意外严重不良反应，包括3名参与者因已证实的血栓性微血管病而导致肾衰竭，以及1例因肺静脉闭塞性疾病而死亡，试验被中止；④ 48周时，干预组7名参与者中有3名（43%）报告没有进行手术或死亡的内镜溃疡消失，而对照组中6名参与者中无此报告；⑤ 干预组中的严重不良事件更为频繁，干预组中的第二名患者在48周后因呼吸和肾功能衰竭而死亡。 【原文信息】 Safety and efficacy of autologous haematopoietic stem-cell transplantation with low-dose cyclophosphamide mobilisation and reduced intensity conditioning versus standard of care in refractory Crohn's disease (ASTIClite): an open-label, multicentre, randomised controlled trial 2024-02-07 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00460-0 乌司奴单抗治疗IBD的长期安全性 Journal of Crohn's and Colitis——[8] ① 汇总5年的克罗恩病患者和4年的溃疡性结肠炎患者的数据，证实了乌司奴单抗在IBD治疗中的长期安全性；② 在4826患者-年的随访中，2575名患者接受了乌司奴单抗治疗；③ 关键安全事件（包括重大不良心血管事件、恶性肿瘤）的发生率在乌司奴单抗组与安慰剂组之间相似；④ 机会性感染（包括结核）和恶性肿瘤的报告较少，在未接受生物制剂治疗及生物制剂治疗失败的IBD患者中，乌司奴单抗组的关键安全事件发生率均不高于安慰剂组；⑤ 未报告任何淋巴瘤或可逆性后部脑病综合征（PRES）的病例；⑥ 这些数据进一步支持了乌司奴单抗在获批适应症中的良好安全性。 【原文信息】 Safety of Ustekinumab in Inflammatory Bowel Disease: Pooled Safety Analysis Through 5 Years in Crohn's Disease and 4 Years in Ulcerative Colitis 2024-02-04 , doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae013 抗肿瘤创新药公司「先声再明」获9.7亿元融资 ① 2月24日，先声药业集团旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布完成9.7亿元融资，投后估值达84.7亿元；② 本轮融资由国投招商（先进制造）领投，中深新创投资、杏泽资本以及中和资本跟投；③ 根据双方签订的增资协议，投资者将获得先声再明合共约11.45%的经扩大已发行股本；④ 先声再明研发策略聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，研发管线包括蛋白工程、T cell engager、NK cell engager、AI辅助分子设计等；⑤ 近五年，先声药业研发投入超过50亿元，创新药收入占比从2019年的33%提升至2023年上半年的71%。 【原文信息】 先声再明融资9.7亿元，投后估值84.7亿元 2024-02-26 , 医药笔记 Celltrion公布CT-P13治疗IBD两年期新数据 ① 2月23日，韩国Celltrion公司公布管线药物CT-P13治疗炎症性肠病（IBD）的两年期积极研究结果；② CT-P13是世界上首个皮下注射形式的英夫利昔单抗仿制药，研究证实了其治疗中重度活动性克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的疗效和安全性；③ 在LIBERTY-CD研究中，85.6%的患者完成了第102周的扩展治疗，临床缓解、内镜缓解等指标在第102周得以维持；④ 在LIBERTY-UC研究中，87%的患者在完成扩展治疗，临床缓解、内镜-组织学黏膜改善等疗效得到维持。 【原文信息】 Celltrion presents new two-year data for subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) in inflammatory bowel disease (IBD) at the 19th ECCO Congress 2024-02-23 , BioSpace 「博济医药」与「诺泰澳赛诺」达成临床研究服务合作 ① 2月19日，博济医药与江苏诺泰澳赛诺生物制药签订了总额达人民币1.08亿元的《技术服务（委托）合同》；② 合同约定，博济医药将为诺泰生物提供“司美格鲁肽注射液”临床研究服务，研究司美格鲁肽治疗2型糖尿病、肥胖患者的临床疗效和安全性；③ 司美格鲁肽是全球第七个获批的GLP-1受体激动剂，被认为是历史上最好的减肥、降糖药物之一；④ 通过此次合作，博济医药将进一步增强其在内分泌及代谢性疾病领域的研发能力。 【原文信息】 签订过亿合同！博济医药为司美格鲁肽提供临床研究服务 2024-02-26 , GLP减重宝典 富国基金530万欧元资助研究金葡菌感染 ① 近日，来自布里斯托大学和APC微生物组研究所等的科研人员获得富国基金530万欧元（约合人民币4141万元）的资助，用于研究金黄色葡萄球菌引起的血液感染；② 金黄色葡萄球菌是引起的严重血液感染的首要因素之一，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；③ 资助项目旨在探究金黄色葡萄球菌与宿主相互作用的详细机制，阐明金黄色葡萄球菌对人体组织和免疫系统如何造成损伤；④ 资助项目有助于开发区分患者风险等级的生物标志物和新的治疗方法。 【原文信息】 University Of Bristol Receives €5.3 Million Grant To Combat Fatal Bloodstream Infections 2024-02-24 , india education diary 百菲乳业冲刺新三板 ① 近日，广西百菲乳业股份有限公司申请在全国中小企业股份转让系统挂牌并公开转让；② 百菲乳业主营乳制品，以水牛奶和荷斯坦牛奶为主要原料，2021年至2023年前8月净利润分别为1.31亿元、1.15亿元和1.51亿元；③ 百菲乳业通过提升核心产品灭菌乳、调制乳的毛利率和降低生鲜乳采购价格，实现了净利润的稳定增长；④ 新三板挂牌前，百菲乳业业绩表现平平，后借助水牛奶的市场热度和电商平台推广，其实现业绩飞跃，产品销售区域从广西拓展到全国。 【原文信息】 “水牛奶第二股”要来了？净利润破亿，百菲乳业冲刺新三板 2024-02-26 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，RZN，aluba，章台柳，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？

引言1型糖尿病(T1D)的特征是胰腺β细胞的破坏。一些观察结果重新引起了人们对β细胞RNA传感器和编辑器的兴趣。2024年2月26日，芝加哥大学何川及哈佛医学院Rohit N. Kulkarni共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Redox regulation of m6A methyltransferase METTL3 in β-cells controls the innate immune response in type 1 diabetes”的研究论文，该研究发现N6 -甲基腺苷(m6 A)是一种适应性β-细胞保护机制，在T1D发病时控制抗病毒先天免疫反应的幅度和持续时间。m6 A“书写者”甲基转移酶3 (METTL3)水平在T1D发病时在β-细胞中急剧升高，但随着疾病进展迅速下降。m6 A测序结果显示，在T1D发病时，人胰岛和EndoC-βH1细胞中几种关键的先天免疫介质(包括OAS1、OAS2、OAS3和ADAR1)的m6 A高甲基化。METTL3沉默通过增加2 ' -5 ' -寡聚腺苷酸合成酶mRNA的稳定性来提高其水平。与此一致的是，在非肥胖糖尿病小鼠T1D模型中，延长β细胞中Mettl3过表达的体内基因治疗延迟了糖尿病的进展。从机制上讲，活性氧的积累阻止了METTL3响应细胞因子的上调，而生理水平的一氧化氮增强了METTL3的水平和活性。此外，还报道了METTL3蛋白锌指结构域C276和C326位置的半胱氨酸对S-亚硝基化敏感，并且对METTL3介导的人β细胞低聚腺苷酸合成酶mRNA稳定性的调节很重要。总之，该研究报告了m6 A在人类T1D发病期间在β细胞水平调节先天免疫反应。区分自我与非自我DNA或RNA的能力是先天免疫系统的一项基本功能。因此，一些自身免疫性疾病是由先天免疫系统的过度激活引发的。此外，大量证据表明，在1型糖尿病(T1D)发病前，介导先天免疫系统的多个基因被激活。这一点具有重要意义，因为参与先天免疫反应的核酸传感器在T1D发病时在胰岛素胰岛中上调。上调的基因包括2 ' -5 ' -寡腺苷酸合成酶(OAS)家族，这是一类核苷酸转移酶，一旦被激活，要么独立起作用，要么产生2 ' -5 '连接的寡腺苷酸来激活RNase L。值得注意的是，OAS基因簇的多态性与T1D的易感性有关。有趣的是，β-细胞在胰岛细胞中是独一无二的，它具有上调OAS表达的能力到干扰素(IFN)-α或聚(I:C)(双链RNA (dsRNA)模拟物)。在dsRNA诱导的T1D小鼠模型中，OAS在β-细胞中的过度表达导致增殖阻滞和凋亡，而RNase L缺失的小鼠可免受糖尿病的影响，这与OAS-RNase L通路的过度激活导致β-细胞死亡和T1D14的观点一致。m6 A是信使RNA中最丰富的修饰。腺苷甲基化水平由甲基转移酶3 (METTL3)和14 (METTL14)等“书写”蛋白调节。几种RNA结合蛋白，“阅读器”，包括YT521-B同源家族蛋白(例如，YTHDF)，识别甲基化腺苷并调节mRNA生物学的几个方面，包括mRNA衰变。METTL3是m6 A书写复合物中唯一具有催化活性的酶。最近的研究表明，METTL3的活性可以通过SUMOylation和磷酸化来调节。然而，半胱氨酸氧化修饰如S-亚硝基化(SNO)的作用尚未被探索。SNO在控制METTL3功能和OAS mRNA衰变中的作用（Credit: Nature Cell Biology）最近的发现表明，m6 A机制通过促进腺苷向肌苷(A-to-I) RNA编辑调节ADAR1或阻断内源性异常dsRNAs的合成的转变，加速成纤维细胞中I型IFN基因的周转，从而调节先天免疫反应。然而，m6 A在T1D中的生物学作用，更具体地说，它们对介导β细胞先天免疫反应的贡献尚不清楚。该研究发现METTL3水平在T1D发病时升高，然后迅速下降。此外，OAS基因的m6 A高甲基化，并证明了METTL3在人pseudoislets 和EndoC-βH1细胞中的下调会导致OAS蛋白的上调。还观察到，m6 A通过氧化还原敏感的METTL3锌指结构域的半胱氨酸残基(C276和C326)的SNO加速了OAS mRNA的衰变。β细胞中Mettl3的持续过表达能够限制Oas的上调，并保护非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型的T1D不发生糖尿病，这支持了这些发现的翻译意义。该研究确定了m6 A作为一种适应性β细胞保护机制，在T1D发病时控制先天抗病毒免疫反应。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41556-024-01368-0责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈